La ayahuasca es una bebida psicotrópica obtenida de las plantas Banisteriopsis caapi y Psychotria viridis, que ha sido utilizada desde hace siglos en las cuencas de los ríos Amazonas y Orinoco con finalidades mágico-religiosas y en la medicina tradicional de estas áreas geográficas. La bebida contiene alcaloides que muestran actividad inhibidora del enzima monoamino oxidasa o MAO (harmina, harmalina y tetrahidroharmina) y un compuesto alucinógeno (la N,N-dimetiltriptamina o DMT) que es inactivo por vía oral en ausencia de los anteriores. El consumo de ayahuasca se ha ido popularizando lentamente en Europa desde principios de la década de los 90. Dada la escasa información existente sobre los efectos de la ayahuasca en humanos, se llevaron a cabo dos estudio clínicos con voluntarios sanos a los que se administraron distintas dosis de ayahuasca liofilizada y encapsulada. En un primer estudio piloto se administraron en orden creciente un placebo y tres dosis de ayahuasca correspondientes a 0.50, 0.75 y 1.0 mg DMT/kg peso a 6 voluntarios sanos en condiciones de simple ciego. En el estudio final se administraron de forma aleatorizada y balanceada un placebo y dos dosis de ayahuasca correspondientes a 0.6 y 0.85 mg DMT/kg peso a 18 voluntarios sanos en condiciones de doble ciego. Las variables estudiadas incluyeron medidas de efectos subjetivos, medidas cardiovasculares, farmacocinética, niveles de metabolitos de neurotransmisores en orina, registros de electroencefalografía (EEG), potenciales evocados (supresión del potencial auditivo P50) y electromiografía (supresión del reflejo de sobresalto). La ayahuasca produjo efectos subjetivos de activación, bienestar y euforia, cambios en la percepción somática y visual y cambios en el contenido y velocidad del pensamiento. Los efectos subjetivos máximos se observaron a los 60-120 minutos y desaparecieron a las 4-6 horas postadministración. Los efectos cardiovasculares fueron moderados con incrementos estadísticamente significativos únicamente en la presión arterial diastólica (9 mm Hg a los 75 minutos tras la dosis de 0.85 mg DMT/kg). El estudio farmacocinético determinó la presencia en plasma de DMT, harmalina y THH, pero no de harmina. Se midieron así mismo niveles de dos compuestos O-demetilados, harmol y harmalol, metabolitos de la harmina y la harmalina, respectivamente. Las concentraciones máximas de DMT fueron de 12.14 ng/ml y 17.44 ng/ml tras las dosis de 0.6 y 0.85 mg DMT/kg, respectivamente. Estas concentraciones se obtuvieron a los 90 minutos postadministración tras ambas dosis. La semivida de eliminación de la DMT fue de 1 hora tras ambas dosis. Se estimó la biodisponibilidad de la DMT tras la administración de ayahuasca en un 10-15%. La administración de ayahuasca produjo un aumento en la excreción de normetanefrina, metabolito de la noradrenalina COMT-dependiente, sin que se evidenciaran disminuciones en la excreción de metabolitos MAO-dependientes. A nivel del EEG, se observaron disminuciones en el valor de potencia absoluta para las bandas delta, teta, alfa-2 y beta-1. Estas disminuciones fueron máximas a la 1-2 horas postadministración. La aplicación de una técnica de localización de los cambios observados en el EEG mostró disminuciones de densidad de potencia a nivel intracerebral en el córtex temporo-parieto-occipital, frontomedial y temporomedial. Finalmente, la administración de ayahuasca produjo disminuciones en la tasa de supresión del potencial auditivo P50 (paradigma utilizado para determinar el grado de supresión sensorial), pero no en la tasa de supresión del reflejo de sobresalto por un preestímulo (paradigma utilizado para determinar el grado de supresión sensoromotora). Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que la ayahuasca muestra un patrón de efectos alucinógenos y psicoestímulantes análogos a los reportados por otros autores para la DMT administrada por vía parenteral, pero de menor intensidad y duración más prolongada. / Ayahuasca is a psychotropic plant tea, obtained from Banisteriopsis caapi and Psychotria viridis, which has been used for centuries in the Amazon and Orinoco River Basins for magico-religious purposes and folk medicine. This tea contains alkaloids with monoamine-oxidase (MAO)-inhibiting properties (harmine, harmaline and tetrahydroharmine), together with a psychedelic compound (N,N-dimethyltryptamine or DMT), which is inactive per os in the absence of the first three. The use of ayahuasca has gradually spread to Europe since the early 1990s, and given the scarce information available on the effects of ayahuasca in humans, two clinical trials were conducted in healthy volunteers, who were administered various doses of encapsulated freeze-dried ayahuasca. In an initial pilot study, a placebo and three doses of ayahuasca equivalent to 0.50, 0.75 and 1.0 mg DMT/kg body weight were administered in increasing order to 6 healthy volunteers in single-blind conditions. In a subsequent study, a placebo and two doses of ayahuasca equivalent to 0.6 and 0.85 mg DMT/kg were administered to 18 healthy volunteers according to a double-blind randomized balanced design. The studied variables included measures of subjective and cardiovascular effects, pharmacokinetic parameters, urine neurotransmitter metabolites, electroencephalography recordings (EEG), evoked potentials (suppression of the auditive P50 potential) and electromyography (suppression of the startle reflex). Ayahuasca induced subjective feelings of increased activation, euphoria and well-being, modifications in somatic and visual perception, and also in thought content and speed. Peak subjective effects were observed between 60-120 minutes and were resolved by 4-6 hours. Cardiovascular effects were moderate, with statistically significant increases obtained only for diastolic blood pressure (9 mm Hg at 75 minutes after the 0.85 mg DMT/kg dose). The pharmacokinetic assessment revealed measurable plasma levels for DMT, harmaline and THH, but not for harmine. Levels of two O-demethylated compounds, i.e., harmol and harmalol, putative metabolites of harmine and harmaline, respectively, were detected in all volunteers. Cmax values for DMT after the low and the high ayahuasca doses were 12.14 ng/ml and 17.44 ng/ml, respectively. Tmax was observed at 90 minutes after both doses. Elimination half-life for DMT was 1 hour after both doses. DMT bioavailability in ayahuasca was estimated in 10-15%. Ayahuasca administration increased normetanephrine excretion, a COMT-dependent norepinephrine metabolite, and produced no change in the excretion of MAO-dependent metabolites. Regarding the EEG, decreases in absolute power were obtained for the delta, theta, alpha-2 and beta-1 bands. These decreases were maximal at 1-2 hours. The application of a source location technique to the topographical changes obtained, yielded intracerebral power density decreases in the temporo-parieto-occipital, frontomedial and temporomedial cortices. Finally, ayahuasca decreased suppression of the P50 potential (measuring sensory gating), but did not change prepulse inhibition of the startle reflex (measuring sensorimotor gating). The results obtained indicate for ayahuasca a pattern of psychedelic and stimulatory effects analogous to those reported by other authors for parentheral DMT, but with a lower intensity and a longer duration.

A enzima indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) é responsável pela degradação de triptofano (TRP) pela via das quinureninas. O aumento da expressão de IDO é a grande responsável pela resposta de tolerância imunológica e pode ser induzida por IFN-γ e lipopolissacarídeos (LPS). É conhecido que a IDO participa do mecanismo de imuno escape de células tumorais, sendo relatada como marcadora de progressão tumoral. Desta forma, a inibição da atividade da IDO para a restauração da imunidade anti-tumoral do hospedeiro tem sido considerada uma estratégia para a terapêutica antineoplásica. N,N-dimetiltriptamina (DMT) e triptamina (TRY) são compostos indólicos de origem endógena, provenientes de uma rota paralela de metabolismo do triptofano - a rota das triptaminas, que ocorre principalmente no sistema nervoso central. O presente estudo teve como objetivo avaliar se DMT e TRY modulariam a atividade de IDO. Os resultados obtidos demonstraram ações inibitórias para ambos os compostos e as cinéticas enzimáticas revelaram Ki de 506µM para o DMT e de 156µM para a TRY, com perfis inibitórios característicos de inibidores não-competitivos clássicos. A atividade inibitória foi também observada sobre a enzima IDO expressa constitutivamente, ou induzida por IFN-γ, em células da linhagem de glioblastoma humano A172. Nesta mesma linhagem, em estudo paralelo do grupo, foi avaliada a influência de DMT e TRY sobre a expressão gênica da enzima IDO. Concluímos que nas células a ação inibitória dos compostos avaliados é exercida diretamente sobre sua atividade enzimática, sem redução de sua transcrição. Os resultados deste estudo também serviram como base para estudos da atividade inibitória da DMT e TRY em sistema de co-cultura das células A172 com células mononucleares humanas, onde foi observada redução significativa da atividade enzimática e da proliferação das células tumorais. Em conclusão mostramos a possibilidade de que a via das triptaminas, através de seus metabólitos, possa contribuir com a regulação endógena da via das quinureninas e que o DMT e a TRY deveriam ser avaliados como candidatos a inibidores farmacológicos da enzima IDO e/ou como protótipos para a síntese de novos inibidores. / Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is a tryptophan-degrading enzyme via the kynurenine pathway. Increased IDO expression is largely responsible for the immune tolerance response and can be induced by IFN-γ and lipopolysaccharide (LPS). It is known that IDO participates in the mechanism of tumor immune tolerance and have been reported as a tumor progression marker. Thus, to restore the anti-tumor immunity of the host, IDO inhibition has been considered as a strategy for anticancer therapy. N, N-dimethyltryptamine (DMT) and tryptamine (TRY) are endogenous indolic compounds originated from a parallel route of tryptophan metabolism - the tryptamines route, which occurs mainly in the central nervous system. This study aimed to assess whether DMT and TRY modulate the IDO activity. The results showed inhibitory actions for both compounds and enzyme kinetics revealed Ki = 506µM to DMT and Ki = 156µM to TRY, with inhibitory profiles characteristic of classical non-competitive inhibitors. The inhibitory activity was also observed on the IDO constitutively expressed or induced by IFN-γ in A172 human glioblastom cell line. Using the same line, in parallel group study, we evaluated the influence of DMT and TRY on the IDO gene expression. We conclude that in cells the evaluated compounds inhibitory action is exerted directly on its enzymatic activity without reduction of its transcription. The results of this study also served as the basis for studies of DMT and TRY inhibitory activity in A172 cells with human mononuclear cells co-culture system, in which was observed significant reduction in enzyme activity and tumor cells proliferation. In conclusion we show the possibility that the tryptamines route, through its metabolites, may contribute to quinurenines pathway endogenous regulation and that DMT and TRY should be evaluated as IDO pharmacological inhibitors candidates and / or as prototypes to new inhibitors synthesis.

A enzima indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) é responsável pela degradação de triptofano (TRP) pela via das quinureninas. O aumento da expressão de IDO é a grande responsável pela resposta de tolerância imunológica e pode ser induzida por IFN-γ e lipopolissacarídeos (LPS). É conhecido que a IDO participa do mecanismo de imuno escape de células tumorais, sendo relatada como marcadora de progressão tumoral. Desta forma, a inibição da atividade da IDO para a restauração da imunidade anti-tumoral do hospedeiro tem sido considerada uma estratégia para a terapêutica antineoplásica. N,N-dimetiltriptamina (DMT) e triptamina (TRY) são compostos indólicos de origem endógena, provenientes de uma rota paralela de metabolismo do triptofano - a rota das triptaminas, que ocorre principalmente no sistema nervoso central. O presente estudo teve como objetivo avaliar se DMT e TRY modulariam a atividade de IDO. Os resultados obtidos demonstraram ações inibitórias para ambos os compostos e as cinéticas enzimáticas revelaram Ki de 506µM para o DMT e de 156µM para a TRY, com perfis inibitórios característicos de inibidores não-competitivos clássicos. A atividade inibitória foi também observada sobre a enzima IDO expressa constitutivamente, ou induzida por IFN-γ, em células da linhagem de glioblastoma humano A172. Nesta mesma linhagem, em estudo paralelo do grupo, foi avaliada a influência de DMT e TRY sobre a expressão gênica da enzima IDO. Concluímos que nas células a ação inibitória dos compostos avaliados é exercida diretamente sobre sua atividade enzimática, sem redução de sua transcrição. Os resultados deste estudo também serviram como base para estudos da atividade inibitória da DMT e TRY em sistema de co-cultura das células A172 com células mononucleares humanas, onde foi observada redução significativa da atividade enzimática e da proliferação das células tumorais. Em conclusão mostramos a possibilidade de que a via das triptaminas, através de seus metabólitos, possa contribuir com a regulação endógena da via das quinureninas e que o DMT e a TRY deveriam ser avaliados como candidatos a inibidores farmacológicos da enzima IDO e/ou como protótipos para a síntese de novos inibidores. / Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is a tryptophan-degrading enzyme via the kynurenine pathway. Increased IDO expression is largely responsible for the immune tolerance response and can be induced by IFN-γ and lipopolysaccharide (LPS). It is known that IDO participates in the mechanism of tumor immune tolerance and have been reported as a tumor progression marker. Thus, to restore the anti-tumor immunity of the host, IDO inhibition has been considered as a strategy for anticancer therapy. N, N-dimethyltryptamine (DMT) and tryptamine (TRY) are endogenous indolic compounds originated from a parallel route of tryptophan metabolism - the tryptamines route, which occurs mainly in the central nervous system. This study aimed to assess whether DMT and TRY modulate the IDO activity. The results showed inhibitory actions for both compounds and enzyme kinetics revealed Ki = 506µM to DMT and Ki = 156µM to TRY, with inhibitory profiles characteristic of classical non-competitive inhibitors. The inhibitory activity was also observed on the IDO constitutively expressed or induced by IFN-γ in A172 human glioblastom cell line. Using the same line, in parallel group study, we evaluated the influence of DMT and TRY on the IDO gene expression. We conclude that in cells the evaluated compounds inhibitory action is exerted directly on its enzymatic activity without reduction of its transcription. The results of this study also served as the basis for studies of DMT and TRY inhibitory activity in A172 cells with human mononuclear cells co-culture system, in which was observed significant reduction in enzyme activity and tumor cells proliferation. In conclusion we show the possibility that the tryptamines route, through its metabolites, may contribute to quinurenines pathway endogenous regulation and that DMT and TRY should be evaluated as IDO pharmacological inhibitors candidates and / or as prototypes to new inhibitors synthesis.