Orientador: Adriano Dias / Coorientador: Francisco Diogo Rios Mendes / Banca: Elson Roberto Ribeiro Faria / Banca: Adriana Pederneiras Rebelo da Silva / Resumo: A tuberculose (TB) permanece como a enfermidade infecciosa que mais dano tem causado à espécie humana ao longo de toda a sua história. O objetivo deste estudo transversal foi conhecer o perfil epidemiológico da tuberculose urogenital no Distrito Federal, Brasil, no período de nove anos. Foi realizado estudo descritivo de todos os pacientes diagnosticados com tuberculose urogenital no período de 2001 a 2009, notificados pelo Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) e residentes no Distrito Federal. Dos 44 casos estudados, a faixa etária de maior acometimento foi entre 41 a 60 anos (59,1%), sexo feminino (68,2%). Quanto à escolaridade, observou-se grau superior em 40,9% dos casos e médio em 18,2%. A renda familiar foi superior a cinco salários mínimos em 47,7% dos casos. Em 65,9% dos casos havia história de contato com tuberculose e 88,6% dos pacientes apresentavam teste tuberculínico reator. O estudo concluiu que o perfil epidemiológico da tuberculose urogenital no Distrito Federal, Brasil, não está diretamente relacionado às condições socioeconômicas e culturais precárias, conforme a literatura indica / Abstract: Tuberculosis (TB) remains the infectious disease that has caused more damage to the human race throughout its history. The objective of this survey was to know the epidemiological profile of urogenital tract tuberculosis in Distrito Federal, Brazil, in the period of nine years. Descriptive study was conducted of all patients diagnosed with urogenital tuberculosis in the period 2001 to 2009, reported by the Information System for Notifiable Diseases (SINAN) and resident in Distrito Federal. Of 44 cases studied, the major age range was between 41 to 60 years (59.1%) and female (68.2%). As for education, higher degree was observed in 40.9% of the cases and high school, in 18.2%. Family income was more than five minimum wages in 47.7% of the cases. In 65.9% of the cases there was a history of contact with tuberculosis patients and 88.6% of the patients had tuberculin skin test reactor. The study concluded that the epidemiological profile of urogenital tuberculosis in Distrito Federal, Brazil, is not directly related to the precarious socioeconomic and cultural conditions, according to the literature indicates / Mestre

Resumo: De acordo com a Organização Mundial de Saúde em 2009, 9,27 milhões de novos casos de tuberculose ocorreram em 2007. Destes novos casos, 4,9% eram multidroga resistentes. Muitas pesquisas são realizadas na procura de novas drogas com atividade contra o bacilo da tuberculose, havendo então a necessidade de se entender os mecanismos de ação destes novos compostos. Este projeto objetivou propiciar ferramentas para compreender um pouco mais sobre os mecanismos de ação de novas drogas. Isolados clínicos de M. tuberculosis foram caracterizados quanto ao seu perfil de susceptibilidade aos fármacos do esquema terapêutico e foram determinadas as mutações responsáveis por estas resistências. Com os isolados caracterizados, foi construído um painel de M. tuberculosis. Pelo REMA, os isolados foram analisados quanto ao seu perfil de susceptibilidade aos fármacos (INH, RMP, STR e ETB) e avaliados quanto à presença de mutações nos genes de resistência (inhA, katG, ahpC, rpoβ, rpsL, rrs e embB) empregando a PCR-SSCP. Pelo REMA foram avaliados 80 isolados clínicos, sendo observada a resistência a INH em 74,7%, a RMP em 51,2%, a STR em 53,7% e ao ETB em 58,7%. Nos isolados resistentes, a porcentagem de mutações encontradas nos genes foi de 20,6% para inhA, 50% para katG, 6,3% para ahpC, 60% para rpoβ, 20% para rpsL e 0% para rrs e embB. Um painel com 12 isolados foi testado frente a três novos compostos, dois derivados de INH (Cu-INH1 e Cu-INH2) e um de RMP (Cu-RMP). Verificou-se que os isolados resistentes a INH foram também resistentes a Cu-INH1 e Cu-INH2. A mesma situação foi verificada em relação à RMP, com o composto Cu-RMP. Provavelmente, estes novos compostos têm os mesmos mecanismos de ação da INH e da RMP, que são os fármacos que lhes deram origem / Abstract: According to World Health Organization in 2009, 9.27 million new TB cases occurred in 2007. Among these new cases, 4.9% were multidrug resistant. Many surveys are conducted in the search for new drugs with activity against the tuberculosis bacillus, therefore there is a need to understand the action mechanism of these new compounds. This project aimed to provide tools to understand about the action mechanisms of new drugs. M. tuberculosis clinical isolates were analyzed for their susceptibility profile to drugs, mutations responsible for resistance and a panel of these characterized isolates. The isolates were analyzed for susceptibility profile to drugs (INH, RIF, STR and ETB) and evaluated for presence of mutations in the resistance genes (inhA, katG, ahpC, rpoβ, rpsL, rrs and embB) applying the PCR-SSCP. REMA evaluated 85 clinical isolates and the resistance was observed in 74.7% to INH, 51.5% to RIF, 53.7% to STR and 58.7% to ETB. In the resistant isolates, percentage of mutations found in the genes was 20.6% for inhA, 50% for katG, 6.3% for ahpC, 60% for rpoβ, 20% for rpsL and 0% for rrs and embB. A panel of 12 isolates was tested against three new compounds, two INH-derivatives (Cu-INH1 and Cu-INH2) and one RMP-derivative (Cu-RMP). The isolates resistant to INH were also resistant to Cu-INH1 and Cu-INH2 compounds. The same situation was verified in relation to the RMP with the Cu-RMP compound, indicating that probably these three new compounds have the same action mechanism of INH and RMP drugs / Orientador: Clarice Queico Fujimura Leite / Coorientador: Cleslei Fernando Zanelli / Banca: Elsa Mases Mamizuka / Banca: Daisy Nakamura Sato / Banca: Eliana Aparecida Varanda / Banca: Mario Hiroyuki Hirata / Doutor

Orientador: Jussara Marcondes Machado / Banca: Sueli Aparecida Calvi / Banca: Maria Foschiani Dias Baptista / Resumo: A tuberculose é uma doença ainda em expansão, que foi declarada pela Organização Mundial da Saúde, em 1995, emergência sanitária mundial. Dificultam seu controle a longa duração do tratamento e ausência de marcadores para medir o sucesso ou a falha deste tratamento. Na patogenia da tuberculose, citocinas como IFN-γ e TNF-α tem papel fundamental, pois são responsáveis pela interação do linfócito T com o macrófago infectado, fator central da imunidade protetora contra o M. tuberculosis, sendo também produzidas durante essa interação. Como as citocinas pró-inflamatórias... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Tuberculosis is still increasing and was declared a worldwide sanitary emergency by the WHO in 1995. Its control is difficult due to long treatment duration and lack of markers of treatment success or failure. Cytokines such as IFN-y and TNF-a., a central factor in immune response against M. tuberculosis, are responsible for the interaction between T Iymphocytes and the infected macrophage, and are also produced during this interaction. As proinflammatory cytokines have a close relationship with micobacteria clearance, in fact even preceding it, they could be used as markers for inflammatory activity and response to treatment. Proinflammatory cytokines act in the liver and stimulate a strong local and systemic acute phase response (APR) as a result of homeostatic and physiological responses also induced by them. Acute phase proteins produced by cytokine activity are useful diagnostic markers that could also be used to monitor treatment response as they can be serially quantified. The objective of this study was to evaluate IFN-y, TNF-a, IL-10, and TGF-13 production in supernatant of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and monocytes (MO) cultures, and the serum acute phase response through total protein, albumin, globulins, C-reactive protein (CRP), a-1-acid glycoprotein (AGP), and erythrocyte sedimentation rate (ESR) as regression markers of inflammatory response during pulmonary tuberculosis treatment. Twenty blood donors (G1) from the Blood Bank at Botucatu School of Medicine's University Hospital (HC-FMB) were evaluated once and 28 (G2) pulmonary tuberculosis patients: 13 from HC-FMB and 15 from the Bauru State Health Secretary. Patients were evaluated at three moments of treatment: before (M1), at three months (M2), and at the end (M3). Cytokines were determined in 20mL of peripheral blood (ELlSA), with or without activation: LPS for MO culture and PHA for PBMC culture... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Clarice Queico Fujimura Leite / Banca: Daisy Nakamura Sato / Banca: Rosemeire Cristina Linhari Rodrigues Pietro / Resumo: A Tuberculose (TB) continua sendo um grave problema de saúde pública, considerada a principal causa de morte em países subdesenvolvidos de grande população e baixo padrão sanitário. Atualmente o aumento do número de casos em paises subdesenvolvidos e desenvolvidos está associado à queda da qualidade de vida, aglomerações, infecções pelo “Human Immunodeficiency Vírus” (HIV) e “Acquired Immunodeficiency Syndrome” (AIDS). Apesar da eficácia dos esquemas terapêuticos utilizados atualmente, nos últimos anos tem-se observado, um aumento na incidência de tuberculose causada pelo M. tuberculosis resistente aos esquemas preconizados para o tratamento da doença, o que reflete falha no emprego dos referidos programas préestabelecidos como eficazes. A busca constante por produtos biologicamente ativos e capazes de combater o M. tuberculosis tem promovido a descoberta de novos compostos capazes de eliminar micobactérias, que sejam menos tóxicos, efetivos e que possam ser menos indutores de resistência, podendo associar dose e redução do número de abandono ao tratamento. Este trabalho tem como principal objetivo determinar o efeito antimicobacteriano de extratos vegetais da biota brasileira, frente a cepas padrão de Mycobacterium tuberculosis H37Rv – ATCC 27294, Mycobacterium avium ATCC 25291, Mycobacterium fortuitum ATCC 6841. A metodologia de Microplate Alamar Blue Assay (MABA), foi empregado com o intuito de pesquisar atividade antimicobacteriana, sendo determinado Concentração Mínima Inibitória correspondente a inibir 90% das células viáveis. Os resultados apresentados são promissores, frente à Cepa padrão de M.tuberculosis e M. avium, M.fortuitum destaca-se a grande atividade do extrato de Quassia amara (agente extrator: diclorometano) e Syngonanthus macrolepsis (agente extrator: clorofórmio) com CIM inferior a 200æg/ml para as três espécies testadas. / Abstract: Tuberculosis (TB) is still a serious problem of public health, considered the main cause of death in undeveloped Countries of great population and low hygiene standard. In the present moment the increase in the number of cases at undeveloped and developed Countries is associated to the drop of life quality, agglomerations, infections from “Human immunodeficiency Virus” (HIV) and “Acquired immunodeficiency Syndrome” (AIDS). In spite of the present efficiency of the used therapeutics schemes, in the last years has been observed, an increase in the tuberculosis incidence caused by the M. tuberculosis resistant to the recommended schemes of treatment for the disease, which reflects in failures on the use of the referred programs preestablished as effectives. The constant search for products biologically actives and capable of fighting the M. tuberculosis has promoted the discovery of new compounds capable of eliminating mycobacteries, that are less toxic, effectives and that can be less inducer of resistance, letting associate dose and reduction in the number of treatment abandonment. This survey has the main purpose to determine the antimycobactericide effect of vegetal extracts from the Brazilian biota, in front of the strain standard of Mycobacterium tuberculosis H37Rv – ATCC 27294, Mycobacterium avium ATCC 25291, Mycobacterium fortuitum ATCC 6841. The methodology of Microplate Alamar Blue Assay (MABA) was used in the intention to search for antimycobactericide activity, having established a Minimal Inhibitory Concentration correspondent to inhibit 99% of the viable cells. The presented results are promising, in front of the strain standard of M. tuberculosis and M. avium, M. fortuitum stands out the great activity of the Quassia amara extract (extractor agent: dichloromethane) and Syngonanthus macrolepsis (extractor agent: Chloroform) with MIC below 200æg/ml in the three tested species. / Mestre

Resumo: A tuberculose, doença infecto-contagiosa, acomete o homem há milênios. Em 1993, a tuberculose foi considerada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como emergência global. Este estudo visou caracterizar a tendência da tuberculose em internos do Hospital Nestor Goulart Reis, de Américo Brasiliense / SP, segundo alguns caracteres epidemiológicos da doença, conforme os registros do Hospital, no período de 1994 a 2004 e determinar também a prevalência da tuberculose infecção nos profissionais de saúde do referido hospital, durante o ano de 2005, através da realização do teste de Mantoux. Analisando o perfil predominante dos pacientes internos no Hospital durante o período observou-se que a tuberculose acometeu principalmente os pacientes do gênero masculino, na faixa etária dos 30 aos 50 anos e que viviam sós, a profissão relatada mais freqüentemente foi a de lavrador, o grau de escolaridade mais freqüente foi o de 1º grau incompleto, o alcoolismo esteve associado e a forma clínica da doença predominante foi a pulmonar. Quanto aos resultados do teste de PPD nos funcionários, as altas taxas de positividade sugerem que medidas mais eficazes de proteção ao trabalhador devam ser implementadas na Instituição, bem como o acompanhamento sistemático destes profissionais incluindo o teste de Mantoux nos exames de rotina do Hospital. / Abstract: The tuberculosis is an infect-contagious illness that has been affecting the people for thousand years. In 1993, the World Health Organization (WHO) considered the tuberculosis a global emergency. This study was aimed to characterize the trend of the tuberculosis in patients of the Nestor Goulart Reis's Hospital from Américo Brasiliense's City on São Paulo's State, Brazil. The study analyzed the epidemiological characters of the illness, according to the registers of the Hospital, in the period of 1994 to 2004. We also determined the prevalence of the tuberculosis infection in the health's staff of the Hospital, during the year of 2005, through the accomplishment of the Mantoux's test. We observed that the tuberculosis affected mainly patients of the masculine sex; within the 30 to the 50 years old and that lived alone. The profession more frequently related was the farmer, the more frequent school's degree was the incomplete's elementary degree, and alcoholism was associated with the tuberculosis. The predominant clinical form was the pulmonary one. The Mantoux's test showed high positives taxes in the Hospital's staff. These results suggested the necessity of more efficient measures to protect the staff on the Hospital. These data also suggested the increase of systematic accompaniment of these professionals including the Mantoux's test in the routine's examinations on the Hospital. / Orientador: Clarice Queico Fujimura Leite / Coorientador: Maria Jacira Silva Simões / Banca: Adalberto Farache Filho / Banca: Péricles Alves Nogueira / Mestre

Orientador: Jussara Marcondes Machado / Resumo: A Tomografia Computadorizada (TC) tem um importante valor na avaliação de pacientes com suspeita de patologias na glândula adrenal. A avaliação com exames por imagem da adrenal é importante em pacientes com e sem evidência clínica e bioquímica de distúrbios da função deste órgão. Neste estudo foram avaliadas, pela Tomografia Computadorizada, as adrenais em indivíduos sem tuberculose (G1) e com tuberculose (G2). A dimensão ântero-posterior, a espessura, e o comprimento das adrenais foram comparados em G1 e G2. Foi também avaliada a duração da doença com a ocorrência de alteração morfológica em G2, a distribuição segundo o sexo e idade em G1 e G2 e cor da pele em G1 e G2. Neste estudo, houve diferença nas dimensões ântero-posterior e espessura da adrenal direita entre G1 e G2, sendo G1 > G2. Observou-se uma maior ocorrência do sexo masculino e de indivíduos de pele branca em G2, e uma diferença de idade entre G1 e G2, sendo esta maior em G1 e um predomínio de brancos em G1 e G2. Não houve associação entre a duração da doença e a ocorrência de alteração morfológica em G2. Uma maior ocorrência de aumento das adrenais foi observada em G2. Os principais achados pela Tomografia Computadorizada nos pacientes com tuberculose foram o aumento da adrenal sem calcificação, o aumento da adrenal com calcificação puntiforme, e calcificação de aspecto residual da adrenal. A informação morfológica fornecida pela Tomografia Computadorizada, ainda que não nos permita um diagnóstico definitivo, pode ajudar de forma importante no diagnóstico da etiologia da insuficiência primária da adrenal. / Abstract: The Computerized Tomography is an important method for evaluating patients with suspicion of involvement of adrenal gland. The morphologic delineation through image of the adrenal is important for patients with and without clinical and biochemical evidence of function disturbances in this organ. In this study Computerized Tomography was used for evaluation of individuals without tuberculosis (G1) and with tuberculosis (G2). The antero-posterior dimension, the thickness, and length of adrenals were compared in G1 and G2. The duration of the disease with morphologic alteration in G2, the distribution according to the sex and age in G1 and G2 and skin color in G1 and G2 were also evaluated. The antero-posterior dimensions and thickness of right adrenal were higher in G1 patients. The frequency of male individuals was higher in G2. For G1, age limits were higher than for G2. The frequency of male individuals was higher in G2. In G1, the age limits were higher than in G2. In both groups, the white skinned was equally found. No association was observed between the duration of the disease and the occurrence of morphologic alteration in G2. A higher occurrence of enlargement of the adrenals was observed in G2. The main Computerized Tomography findings in patients with tuberculosis were enlargement of the adrenal without calcification, enlargement of the adrenal with punctiform calcification, and residual calcification gland. Although the morphologic information supplied by the Computerized Tomography doesn't permit a definitive diagnosis it may be of help in suggesting way in the etiology of the primary insufficiency of the adrenal. / Mestre

Orientador: Luana Carandina / Resumo: A tuberculose continua sendo um grave problema de saúde pública no Brasil e no Mundo. Em lugares de confinamento, como os presídios, o bacilo de Koch encontra condições ideais para disseminação local e na comunidade. Objetivo: Comparar a tuberculose pulmonar nos presídios e na população geral da região de saúde de Presidente Prudente - SP. Método: Estudo retrospectivo utilizando dados do banco EpiTB , referentes à tuberculose pulmonar em presidiários e não presidiários, homens, de 19 a 59 anos. Foram estudadas as as variáveis: idade, escolaridade, método diagnóstico, tempo de demora para descoberta e início do tratamento e doenças associadas. Resultados: Entre os detentos os doentes eram mais jovens, tinham escolaridade tão baixa quanto os não detentos, tiveram menor tempo de demora para tratamento, uso de RX menor. A baciloscopia foi o método diagnóstico mais freqüente, realizado em mais de 80% dos casos nos dois grupos. A cultura de escarro foi solicitada em 57% dos detentos e em menos de 40% dos não detentos. O tratamento supervisionado foi realizado em apenas 25% dos detentos e 31% dos não detentos. Entre as doenças associadas, a Aids foi mais freqüente nos detentos e o alcoolismo nos não detentos. A percentagem de cura foi inferior a 70% e de abandono inferior a 10% nos dois grupos. Houve 26% de transferências nos detentos. A incidência média foi de 1065,6 por 100 mil entre os detentos e de 48,2 por 100 mil entre os não detentos. Conclusão: O elevado coeficiente de tuberculose encontrado nos presidiários denuncia as precárias condições de vida e superlotação nos presídios. Tornam-se urgentes medidas para diagnóstico precoce e aumento da taxa de cura nos dois grupos, ampliação do tratamento supervisionado e implementação nos presídios de: condições de saneamento... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Tuberculosis is still a severe health public problem in Brazil and around the world. In confinement places like prisons, Koch bacillus has ideal :onditions to disseminate locally and in the community. Objective: To compare pulmonary tuberculosis in prisons and In the general population from Presidente Prudente - SP health region. Method: A retrospective study using data from EpiTB bank which refers to pulmonary tuberculosis in prisoners and non-prisoners, men from 19 to 59 years old. Variables iike: age, education, diagnostic method, length of time to discover the disease and beginning of treatment and associated diseases. Results: In prisons diseased people were younger and showed as low education as the non-prisoners, they had a lower delay for the treatment, and lower use of X ray. Baciloscopy was the most frequent diagnostic method performed in more than 80% of cases in both groups. Sputum culture was asked in 57% of prisoners and in less than 40% of nonprisoners. Supervised treatment was performed in only 25% of prisoners and 31% of non-prisoners. Among associated diseases, Aids was more frequent among prisoners and alcoholism among non-prisoners. Healing percentage was lower than 70% and treatment withdrawal lower than 10% in both groups. There were 26% of prisoner transferences. Average incidence was 1065,6 per 100 thousand among prisoners and 48,2 per 100 thousand among non-prisoners. Conclusion: The high tuberculosis coefficient found among prisoners denounces the hazardous life condition and overcrowding inside prisons. Urgent measures are necessary to an early diagnostic and the increase of healing rate in groups, supervised treatment amplification, and implementation In pnsons of: environmental sanity conditions, qualified and enough health professionals to improve tuberculosis control and its association to Aids. / Mestre

Orientador: Alexandrina Sartori / Banca: Jussara Marcondes Machado / Banca: Vânia Luiza Deperon Bonato / Resumo: A eficacia da vacina BCG (Mycobacterium bovis atenuado) contra tuberculose pulmonar apresenta grande variabilidade em diferentes populacoes. Dentre as hipoteses sugeridas, prevalece a que atribui esta variacao as interacoes entre a vacina e micobacterias presentes no meio ambiente. Estudos tem demonstrado que antigenos expressos pelo BCG estao conservados no M. avium, corroborando com a hipotese de que a exposicao as micobacterias ambientais gera resposta imune cruzada que interfere com a eficacia do BCG. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da exposicao previa de camundongos ao M. avium inativado na resposta imune e eficacia protetora induzidas pela vacina DNAhsp65 (pVAXhsp65) na tuberculose experimental murina. Na primeira etapa, grupos de camundongos BALB/c femeas foram injetados com diferentes doses (0,08x106, 4x106 e 200x106) de M. avium inativado termicamente, pela via subcutanea. Apos tres semanas, os animais foram imunizados com DNAhsp65 por via intramuscular. Os animais receberam tres doses de DNA (100ug/intervalos de 15 dias). Grupos controle receberam somente M. avium, vacina (pVAXhs65), vetor (pVAX) ou solucao salina esteril. A producao de citocinas e os niveis de anticorpos foram determinados por ELISA. Na segunda etapa, os animais foram inicialmente sensibilizados por via subcutanea com 200x106 Unidades Formadoras de Colonias (UFC) de M. avium inativado e depois imunizados com tres doses de pVAXhsp65 (100ug/intervalos de 15 dias) por via intramuscular. Os grupos controle foram injetados com salina, pVAX (4 doses), pVAXhsp65 (4 doses), M. avium, M. avium mais pVAX (3 doses) ou M. avium mais pVAXhsp65 (3 doses). Quinze dias apos a ultima dose de DNA os animais foram infectados com 1x104 UFC de M. tuberculosis, H37Rv, pela via intratraqueal. Trinta dias apos o desafio os animais foram sacrificados e a carga bacteriana determinada pelo numero de UFC nos pulmoes. Cortes histopatologicos dos pulmoes tambem foram analisados. / Abstract: The efficacy of BCG vaccine (attenuated Mycobacterium bovis) against pulmonary tuberculosis varies enormously in different populations. The prevailing hypothesis attributes this variation to interactions between the vaccine and mycobacteria common in the environment. Studies have revealed that most protective antigens expressed by the antituberculous vaccine are conserved in M. avium, supporting the hypothesis that exposure to environmental mycobacteria generates a crossreactive immune response that interferes with BCG efficacy.The objective of this investigation was to evaluate the effect of a prior exposure to heat killed M. avium on both, the immune response and the protective efficacy induced by a DNAhsp65 vaccine (pVAXhsp65) in experimental murine tuberculosis. To evaluate the effect on the immune response, BALB/c female mice were, initially, injected with distinct doses (0,08x104, 4x106 and 200x106) of heat killed M. avium by subcutaneous route. Three weeks later the animals were immunized with 3 doses of DNAhsp65 by intramuscular route (100æg / 15 days apart). Control groups received only M. avium, vaccine (pVaxhsp65), vector (pVax) or saline solution. Cytokine production and antibody levels were determined by ELISA. To evaluate the effect on the protective efficacy, animals were initially, sensitized with 2x108 heat killed CFU of M. avium by subcutaneous route and then immunized with 3 doses of pVAXhsp65 (100æg/15 days apart) by intramuscular route. Control groups were injected with saline, pVAX (4 doses), pVAXhsp65 (4 doses), M. avium, M. avium plus pVAX (3 doses) or M. avium plus pVAXhsp65 (3 doses). Fifteen days after last DNA dose the animals were infected with 1x104 viable CFU of H37Rv M. tuberculosis by intratracheal route. Thirty days after challenge the animals were sacrificed and the bacterial burden was determined by the number of CFU in the lungs. Lung histological sections were also analysed. / Mestre

Orientador: Clarice Queico Fujimura Leite / Banca: Sylvia Luisa Pincherle Cardoso Leão / Banca: Sergio Akira Uyemura / Banca: Victor Marcelo Deflon / Banca: Alzir Azevedo Batista / Resumo: Tuberculose (TB) é uma doença infecciosa e curável transmitida pelo ar. A taxa de mortalidade reduziu globalmente em 2007, entretanto, TB-MDR, XDR e a coinfecção TB/HIV têm sufocado as tentativas de controle da TB, causando sofrimento e morte em todo o mundo. Adicionalmente, um terço da população mundial está infectada com o Mycobacterium tuberculosis (MTB) em estado de latência, o qual serve como reservatório para TB ativa. A rifampicina (RMP), descoberta há mais de 40 anos, representa a última classe de antibióticos introduzida como fármaco de primeira-linha no tratamento da TB. No esforço de sanar esta falha, é crescente a importância da Química Medicinal Inorgânica como um aliado na pesquisa de novos fármacos contra TB. É bem conhecido que alguns elementos metálicos desempenham papel fundamental nos seres vivos. Tem sido relatado desde 1970 que compostos de rutênio (Ru) exibem atividade anti-tumoral. Inclusive, alguns destes compostos se encontram na fase clínica de avaliação. Compostos de Ru foram avaliados também em nosso laboratório demonstrando atividade contra MTB. Os complexos com Ru(II) demonstraram ser mais ativos contra o MTB em relação a forma do ligante livre, em até 150 vezes, com baixa citotoxicidade e alta seletividade. Os resultados promissores inspiraram a procura de uma melhor abordagem para explorar o perfil pré-clínico in vitro e in vivo desses compostos. Assim, o objetivo deste trabalho foi desenvolver uma linha de pesquisa (pipeline) com ensaios fenotípicos rápidos, sensíveis, específicos e de baixo custo na pesquisa de um novo fármaco contra TB. Paralelamente, avaliou-se os melhores complexos heterolépticos de Ru(II) com fosfinas, diiminas e picolinato como ligantes, pré-selecionados, frente a esse pipeline. Os resultados obtidos com os complexos... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo / Abstract: Tuberculosis (TB) is a preventable and curable infectious disease transmitted through the air. The mortality rates decreased globally in 2007, however, MDR and XDR TB, and co-infection TB/HIV have stifled attempts to control TB causing suffering and death worldwide. Additionally, a third of the world population is infected with Mycobacterium tuberculosis (MTB) in state of latency, which serves as a reservoir for active TB. Rifampicin (RMP), discovered more than 40 years ago, represents the last class of antibiotics introduced as first-line drug to treat TB. In an effort to correct this failure is an increasingly importance of Inorganic Medicinal Chemistry as an ally in the search for new drugs against TB. It is well known that some metallic elements play a fundamental role in living organisms. It has been reported since 1970 that compounds of ruthenium (Ru) exhibit anti-tumor activity. Even some of these compounds are in clinical phase of evaluation. Ru compounds were evaluated in our laboratory showing activity against MTB. Complexes with Ru(II) showed activity against MTB in relation to the free ligand up to 150 higher, with low cytotoxicity and high selectivity. The promising results inspired the search for a better approach to explore the pre-clinical in vitro and in vivo profile of these compounds. So, the objective of this study was to develop a research line (pipeline) fast, sensitive, specific and low-cost phenotypic testing in the search for a new drug against TB. At the same time the best complexes of heteroleptic Ru(II) phosphine/diimines/picolinate, pre-selected, against several biological in vitro and in vivo assays. Those evaluated assays were inserted into the pipeline developed at our laboratory. The in vitro results obtained with the Ru(II) (compounds SCAR) complexes are comparable and/or better than the first choice... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Paulo Inácio da Costa / Banca: Marcos da Fonseca / Banca: Fernanda de Freitas Anibal / Resumo: A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ocorre com aumento dos níveis de anticorpos séricos e com grande quantidade de imunocomplexos circulantes. A associação entre as disfunções da fagocitose mediadas por receptores do tipo FcR, na infecção pelo HIV e, principalmente, na co-infecção com o Mycobacterium tuberculosis, têm sido amplamente descrita na literatura científica. A tuberculose (TB) é a infecção oportunista mais comum entre pacientes infectados pelo HIV e a causa de morte mais frequente entre os pacientes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Sabe-se que a infecção pelo HIV torna o paciente susceptível às infecções oportunistas, como a tuberculose, e, essas co-infecções aumentam o potencial de replicação viral. A ineficiência do mecanismo de clearance de imunocomplexo (IC) e de fagocitose pode contribuir para o aumento da suscetibilidade às infecções oportunistas em indivíduos infectados pelo HIV. Sendo assim, a determinação dos genótipos para as variantes polimórficas funcionais dos receptores para a porção Fc da imunoglobulina de classe G (FcR), bem como das combinações dos diferentes genótipos, pode constituir um marcador importante para a patogênese da infecção pelo HIV, na co-infecção pelo M. tuberculosis e em infecções pelo M. tuberculosis isoladamente, ou seja, independente da infecção pelo vírus da AIDS. Desta forma, o objetivo deste estudo foi determinar os genótipos para os polimorfismos dos receptores FcRIIa (CD32; H/R131) e FcRIIIb (CD16; NA1/NA2) em portadores da infecção pelo HIV-1, co-infectados pelo M. tuberculosis e infectados apenas pelo M. tuberculosis, assim como a avaliação da função fagocítica através do burst oxidativo (formação de espécies reativas de oxigênio - EROs) induzido por polissacarídeos... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Infection with human immunodeficiency virus (HIV) occurs along with increased levels of serum antibodies and a large amount of circulating immune complexes. The association between FcR-dependent phagocytosis dysfunction in HIV infection and, especially, when in co-infection with Mycobacterium tuberculosis, has been widely described in scientific literature. Tuberculosis (TB) is the most common opportunistic infection among HIV-infected patients and the most frequent cause of death among patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). It is known that HIV infection makes the patient susceptible to opportunistic infections such as tuberculosis, and these co-infections increase the potential for viral replication. The inefficiency of the immune complex (IC) clearance mechanism and phagocytosis may contribute to increased susceptibility to opportunistic infections in HIV-infected individuals. Thus, determination of the functional polymorphic variants‟ genotypes for class G immunoglobulin Fc receptors (FcR) as well as combinations of different genotypes may be an important marker for the pathogenesis of HIV infection, for co- infection with M. tuberculosis and for M. tuberculosis infection alone, i.e. independent of infection with AIDS virus. Thus, the aim of this study was to determine the genotypes for FcRIIa (CD32; H/R131) and FcRIIIb (CD16; NA1/NA2) polymorphisms in patients carrying HIV-1 infection, co-infected with M. tuberculosis and infected with M. tuberculosis alone, as well as evaluating the phagocytic function via oxidative burst (formation of reactive oxygen species - ROS) induced by cell wall polysaccharides from Saccharomyces cerevisiae, known as zymosan, in peripheral blood neutrophils from these patients. Our results demonstrated reduced capacity... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre