Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) sont le 5ème cancer le plus commun dans le monde et représentent 780'000 cas nouveaux par an. Malgré des recherches de nouveaux protocoles thérapeutiques la survie à 5 ans des patients n'a pas été significativement améliorée lors des trois dernières décennies. L'utilisation de marqueurs pronostiques individuels est insuffisante à ce jour et les grade histopronostique de la tumeur (TNM, index de différenciation) est à ce jour le seul indicateur pronostique avancé. De manière à générer une collection aussi exhaustive que possible de gènes différentiellement exprimés dans les tumeurs VADS, nous avons analysé le transcriptome de tumeurs hypopharyngées de stade précoce et de stade plus avancé, présentant ou non une propension à la métastase. Nous avons comparé l'expression des gènes pour les tissus tumoraux ainsi que les tissus normaux issus du même patient. La technique du Differential Display (DD), entreprise à grande échelle (56 amorces arbitraires) nous a permis d'isoler une collection de 1'200 gènes potentiellement différentiellement exprimés dans les tumeurs. Un sous-groupe de 70 gènes a été mise en évidence comme différentiellement exprimé avec une sonde complexe (Lemaire et al., 2003). L'étude de la valeur pronostique de l'ensemble de notre collection DD est en cours sur une cinquantaine de patients. La technique du DD a été utilisée de manière à isoler des gènes indépendamment de leur niveau absolu d'expression, afin d'isoler des gènes inconnus ou des gènes-clés, régulateurs exprimés à faible niveau. La technique des puces à ADN Affymetrix (Cromer et al., 2003) a été utilisée de manière à effectuer un criblage supplémentaire essentiellement orienté sur le criblage des gènes connus, pouvant posséder une valeur pronostique. ExonHit Therapeutics SA a mis en oeuvre la technique brevetée DATAS de façon à isoler les transcrits de l'épissage alternatif exprimés dans les tumeurs de différents types tumoraux. La caractérisation de l'expression de 4 gènes favoris (1 sous exprimé et 3 surexprimés dans les tumeurs) a été entreprise par diverses techniques (Virtual Northern blot, Northern blot, PCR, immunocytochimie, hybridation in situ et immunohistochimie). Les séquences codantes de ces gènes ont été clonées dans des vecteurs d'expression pour une caractérisation fonctionnelle par transfection en orientation sens et antisens avec les techniques de FACS, des tests de clonogénicité, et de Western blot. L'étude de ces gènes est poursuivie dans le but d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

L'objectif de cette thèse était de développer des techniques de mesure de l'oxygénation cérébrale par IRM dans le contexte de l'angiogénèse tumorale. Nous avons mis en place une méthode de mesure de l'oxygénation tissulaire a partir de l'IRM du fluor-19. La réalisation d'une antenne RMN et une étude sur fantôme ont permis de calibrer la relation pO2/R1 pour la molécule d'héxafluorobenzène. Après injection intracérébrale du produit, des analyses de la pO2 dans des cerveaux de rats sains ont montré que les mesures étaient précises et variaient avec l'inspiration de différents gaz. Nous avons également développé une nouvelle méthode de mesure de l'oxygénation sanguine basée sur la quantification de l'effet BOLD. Un modèle mathématique et la combinaison de techniques de mesure du volume sanguin, du T2, T2* et de B0 ont permis d'obtenir des mesures quantitatives de la SO2. Ce protocole a été corrélé, sur cerveaux de rat sains, à des analyses de gaz du sang sous différentes conditions respiratoires. Des études sur des tumeurs cérébrales et pendant des traitements anti-cancéreux ont permis de comparer nos estimations de la SO2 a d'autres paramètres vasculaires comme le volume sanguin, l'index de taille des vaisseaux ou la perméabilité. Nous avons également confronté notre approche a l'histologie du pimonidazole, un marqueur de l'hypoxie. Enfin, nous avons développé des simulations informatiques pour estimer la précision des mesures IRM basées sur des modèles mathématiques. La combinaison de deux approches numériques récentes a permis d'intégrer a nos simulations des données réalistes de microvascularisation acquises par microscopie intravitale. Les résultats suggèrent que la modélisation des vaisseaux sanguins par des cylindres droits est justifiée, mais que la densité ou l'orientation des vaisseaux sanguins pourraient être sources d'une surestimation du volume sanguin par RMN.

Le sujet principal de cette thèse est la segmentation 3D de tumeurs du cerveau et de leurs différentes composantes (oedème et nécrose), ainsi que de structures internes du cerveau en IRM. Pour la segmentation de tumeurs nous proposons un cadre général qui est une combinaison des paradigmes fondés sur les régions et les contours. Dans ce cadre, nous segmentons d'abord le cerveau en utilisant une méthode adaptée aux cas pathologiques et extrayons des informations globales sur la tumeur par analyse de symétrie. La deuxième étape segmente la tumeur et ses composantes. Pour cela, nous proposons une méthode nouvelle et originale qui combine l'information de régions et de contours en deux phases. Pour la première, l'initialisation, nous présentons deux nouvelles méthodes. La première est une nouvelle méthode de classification floue qui exploite à la fois l'information des voxels et leurs voisinages (inspirés des champs Markov (MRF)), l'appartenance et la typicalité. La seconde se fonde sur l'analyse de la symétrie. La segmentation initiale de la tumeur est raffinée dans la deuxième phase par un modèle déformable contraint par des relations spatiales. Les relations spatiales sont obtenues en utilisant la segmentation initiale et les tissus environnant la tumeur. La méthode proposée peut être employée pour une grande classe de tumeurs dans n'importe quelle modalité en IRM. Pour segmenter une tumeur et ses composantes automatiquement, le cadre proposé a besoin seulement d'une image CE-T1w (con- trast enhanced T1-weighted) et d'une image FLAIR. Dans le cas d'une image CE-T1w seulement, l'interaction de l'utilisateur peut être nécessaire. Nous avons évalué cette méthode sur une base de données de 20 images CE-T1w et 10 images FLAIR avec différents types de tumeurs. Un autre but de cette thèse est la segmentation de structures internes du cerveau en présence d'une tumeur. Pour cela, une connaissance a priori sur l'anatomie et l'organisation spatiale des structures est fournie par une ontologie. Pour segmenter chaque structure, nous exploitons ses relations spatiales par rapport à d'autres structures, selon la connaissance a priori. Nous choisissons alors les relations spatiales qui sont valables en fonction de la tumeur segmentée. Ces relations spatiales sont alors modélisées dans un cadre flou proposé par notre groupe. Comme pour la tumeur, la procédure de segmentation de chaque structure comporte deux étapes. Dans la première étape nous recherchons la segmentation initiale de la structure dans le cerveau globalement segmenté. Le processus de recherche est fait dans la région d'intérêt fournie par la fusion des relations spatiales. Pour segmenter globalement les structures du cerveau nous employons deux méthodes. La première est la classification floue propos ée et la seconde repose sur les ensembles de niveaux multi-phases. Pour raffiner la segmentation initiale, nous employons un modèle déformable qui est contraint par les relations spatiales de la structure. Cette méthode a été également évaluée sur 10 images CE-T1w pour segmenter les ventricules, les noyaux caudés et les thalami.

L'échographie constitue aujourd'hui un des piliers de l'imagerie médicale. Appliquée en clinique depuis plus de quarante ans, elle repose sur les ultrasons, ondes mécaniques de compression à hautes fréquences, pour réaliser des images principalement morphologiques des organes. Développée plus récemment, l'élastographie permet de sonder directement les propriétés viscoélastiques des tissus et pourrait ainsi renseigner sur l'état pathologique des tissus comme le fait la palpation du médecin. L'élastographie transitoire, basée sur l'étude de la propagation des ondes de cisaillement naturelles ou artifi- cielles, permet une mesure quantitative de ces propriétés viscoélastiques. Combinant la pression de radiation ultrasonore, véritable palpation à distance, et l'échographie ultrarapide, le Supersonic Shear Imaging peut gé- nérer et suivre des ondes de cisaillement in vivo en quelques millisecondes. On peut alors, par inversion de l'équation d'onde, former des cartes d'élasticité du milieu. Nous proposons ici une nouvelle méthode de reconstruction des cartes d'élasticité, plus robuste, qui est ensuite appliquée, in vivo et en clinique, à l'imagerie des lésions du sein, à l'étude de la fibrose du foie ainsi qu'à celle des maladies neuromusculaires. Une méthode de mesure de la dispersion de l'onde de cisaillement générée est aussi proposée et testée in vivo. Elle permet de retrouver, en une seule acquisition, les propriétés viscoélastiques complètes des tissus et a été appliquée au foie et au muscle de plusieurs volontaires sains. Finalement, nous nous intéressons à l'échographie ultrarapide de la contraction du muscle, déclenchée par électrostimulation. Cette méthode, locale et transitoire, permet de retrouver les paramètres clés de la réponse musculaire et offre ainsi, couplée avec l'électromyographie, des perspectives cliniques très intéressantes pour l'étude de la physiologie du muscle ou les maladies neuromusculaires.

Thèse de doctorat : Médecine. Biochimie : Reims : 2001. / 2001REIMM201. Bibliogr. :153-176 f.

Reproduction de : Thèse doctorat : Médecine : Reims : 2005. / Bibliogr. p.158-175. Index.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine du travail : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 129 f. : ill. Bibliogr. f. 99-112.

Thèse d'exercice : Médecine. Imagerie médicale-Radiodiagnostic : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 60 f. : ill. Bibliogr. f. 58-60.

Thèse de doctorat : Psychologie : Rennes 2 : 2007. / Bibliogr. f. 292-319. Index des auteurs.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Ingenierie de la santé. Biophysique : Reims : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliographie f.238-255.