Dans le monde, 58 millions de personnes sont chroniquement infectées par le virus de l'hépatite C (VHC). Depuis 2011, l'introduction des antiviraux à action directe a permis la guérison des infections chroniques chez la majorité des sujets traités (~95 %). Toutefois, les traitements sont coûteux et ne protègent pas contre les réinfections, d'où la nécessité de développer un vaccin prophylactique pour freiner efficacement l'épidémie du VHC. Environ 30% des primo-infections sont éliminées spontanément, représentant une occasion unique d'étudier les corrélats de l’immunité protectrice nécessaires pour le développement d’un vaccin efficace. Dans cette thèse, nous avons procédé à la définition des corrélats de l'immunité protectrice au cours des infections par le VHC primaires et subséquentes aux niveaux transcriptomique, clonotypique et fonctionnel à partir d’une cohorte d’utilisateurs de drogues par injection. Le premier objectif était de caractériser le répertoire de récepteurs des cellules T CD8 spécifique de l'épitope immunodominant et cross-réactif NS3 1073-1081 (CINGVCWTV) restreint par HLA-A2 au cours d’une primo-infection aiguë progressant vers une résolution spontanée ou une infection chronique. Nous avons identifié un ensemble de treize clonotypes publics, indépendamment de l'issue de l'infection. Plusieurs clonotypes publics avaient une longue durée de vie après résolution de l’infection et ont proliféré après réinfection par le VHC. En explorant les bases de données publiques, nous avons identifié plusieurs clonotypes partagés avec d'autres épitopes viraux restreints par HLA-A2, mais ils étaient de faible fréquence et de réactivité croisée limitée, suggérant un rôle limité des lymphocytes T CD8 cross-réactifs au cours de l'infection primaire par le VHC. Le deuxième objectif était de caractériser les signatures transcriptomiques longitudinales des cellules mononucléaires du sang périphérique totaux chez huit sujets ayant spontanément résolu deux infections consécutives par le VHC. Nous avons également comparé ces signatures avec un schéma vaccinal composé d'un vecteur à adénovirus de chimpanzé suivi d'un rappel utilisant la vaccine modifiée Ankara, exprimant tout deux les protéines non-structurales du VHC. Nous avons identifié une signature transcriptomique des plasmocytes au cours d'une réinfection aiguë, absente lors de l'infection primaire et après le rappel du vaccin. La résolution spontanée est associée à une expansion rapide des cellules B mémoires spécifiques de la glycoprotéine E2 chez 3 sujets et à une augmentation transitoire des anticorps neutralisants anti- E2 chez 6 sujets. Parallèlement, il y avait une augmentation de l'étendue et de l'ampleur des lymphocytes T spécifiques du VHC chez 7 sujets. En conclusion, nous avons identifié treize clonotypes publics uniques au VHC qui ont proliféré au cours des infections primaire et secondaire. La faible fréquence des clonotypes cross-réactifs suggère qu'ils ne sont pas des déterminants majeurs de l’issue de l’infection. De plus, nous avons observé une augmentation simultanée des réponses des lymphocytes B et T spécifiques du VHC au stade aiguë précoce, suggérant un rôle des deux bras de l’immunité adaptative dans la clairance de la réinfection du VHC. Nos résultats soutiennent l'idée de combiner deux stratégies vaccinales induisant à la fois une immunité à médiation cellulaire et une immunité humorale visant à prévenir les infections chroniques par le VHC. / Worldwide, 58 million individuals are chronically infected with hepatitis C virus (HCV). Since 2011, the introduction of direct acting antivirals enabled the cure of chronic HCV in the majority of treated subjects (~95%). However, direct-acting antivirals treatments are expensive and do not protect against reinfection, urging the need to develop a prophylactic vaccine to efficiently curb the HCV epidemic. Around 30% of acutely infected individuals will spontaneously clear the infection, representing a unique opportunity to study the correlates of immune protection needed to develop a potent vaccine. In this thesis, we proceeded to define the correlates of protective immunity during primary and sub-sequent HCV infections at the transcriptomic, clonotypic and functional levels using longitudinal peripheral blood mononuclear cells samples collected from a cohort of people who inject drugs (PWID). The first aim was to characterize the CD8 T cell receptor repertoire specific to the immunodominant and cross-reactive HLA-A2 restricted NS3 1073-1081 (CINGVCWTV) epitope during acute HCV in PWID progressing to either spontaneous resolution or chronic infection. We identified a set of thirteen public clonotypes in HCV-infected subjects irrespective of infection outcome. Several public clonotypes were long-lived in resolvers and expanded upon reinfection. By mining publicly available data, we identified several TCR clonotypes shared with other HLA-A2 restricted epitopes, but they were of low frequency and limited cross-reactivity, suggesting that they are not major determinants of infectious outcome. The second aim was to characterize longitudinal transcriptomic signatures using total peripheral blood mononuclear cells, as well as T and B cell recall responses in eight subjects who spontaneously resolved two successive episodes of HCV infection. Furthermore, we compared the transcriptomic signatures of primary and secondary resolving HCV infections, with an HCV nonstructural protein vaccine regimen of recombinant chimpanzee adenovirus 3 vector prime followed by modified vaccinia Ankara boost. We identified a plasma cell transcriptomic signature during early acute HCV reinfection that was absent in primary infection and following HCV vaccine boost. Spontaneous resolution of HCV reinfection was associated with rapid expansion of glycoprotein E2-specifc memory B cells in 3 subjects and transient increase in E2-specific neutralizing antibodies in 6 subjects. Concurrently, there was an increase in the breadth and magnitude of HCV-specific T cells in 7 subjects. In conclusion, we identified thirteen new public CD8+ TCR clonotypes unique to HCV that expanded during acute infection and reinfection. The low frequency of crossreactive TCRs suggests that they are not major determinants of infectious outcome. Moreover, we observed a concurrent increase of HCV-specific B and T cell responses early during acute HCV reinfection at the transcriptomic and functional levels, suggesting a role for both arms of the adaptive immune response in HCV reinfection clearance. Our results support the combined T and B cell-based vaccine strategy aimed at preventing chronic HCV infections.

Glioblastoma is the most aggressive type of primary tumor in the central nervous system (CNS tumors). It is hard to treat and has a poor prognosis for survival. Primary CSN tumors occur in approximately 1400 adults in Sweden every year and is the third most common cause of cancer-related deaths in individuals between 15-24 years of age.   There is no prophylaxis for primary CNS tumors. The causes of most CNS-tumors are unknown, but there are several risk factors that have been identified. Both heredity and environmental factors are likely to come into play, but clinical data does not suggest any convincing evidence of CNS tumor formation. Some cases of CNS tumors are related to known genetic conditions that cause rare syndromes and have an increased risk of getting a brain tumor.   The treatments for glioblastoma are surgery, radiotherapy, chemotherapy, TTField treatment and immunotherapy. Immunotherapy is a type of cancer treatment that uses the patient’s immune system to fight CNS tumors. New cancer immunotherapies, such as dendritic cell (DC)-based vaccines are under development to enhance anti-tumor presentation and to prime anti-tumor T-cell responses.   The objective of this study was to investigate the efficacy of DC vaccines for the treatment of glioblastoma.    Seven clinical studies from PubMed were found after searching in the Pubmed database, and filtering through the inclusion and exclusion criteria. All seven studies explored the efficacy of DC vaccines on overall survival and progression-free survival for patients with glioblastoma. In addition to investigating the safety and adverse events, the clinical trials evaluated the immune response to the DC vaccines against glioblastoma.   Combining standard of care (SOC) with DC vaccines prolonged the overall survival by several months compared to SOC alone. Severe adverse reactions (grade 3) were reported in two studies, while the rest of the studies showed that patients tolerated the DC vaccines and had only mild grade 1-2 adverse events. Half of the studies correlated prolonged median survival or progressions- free survival with immune response.   Further research is required to compare the efficacy of DC vaccines and other immunotherapies in order to conclude whether DC vaccines are a feasible effective treatment of glioblastoma in the future.

Alors que le contentieux des produits de santé n'a jamais été aussi fourni, l'application du régime spécial de responsabilité du fait des produits défectueux issu de la directive européenne du 25 juillet 1985, entraîne l'émergence d'un certain nombre d'incertitudes qui affectent directement le sort des demandes en réparation. Les incertitudes matérielles ont, pour la plupart reçu un traitement efficace par l'action conjuguée de la jurisprudence et du législateur. Si les outils juridiques traditionnels, tels que les présomptions ou la causalité alternative, ont permis de résoudre une partie non négligeable de ces incertitudes, les juges se sont également attachés à développer des outils nouveaux comme la balance bénéfice/risque ou encore la répartition de l'obligation à la dette selon les parts de marché. Cependant, si le développement de ces outils juridiques, plus adaptés aux spécificités des produits de santé, a permis d'apporter une solution efficace aux incertitudes matérielles, le traitement de l'incertitude scientifique, fondé sur les présomptions du fait de l'homme, n'apporte, toujours pas, de solutions satisfaisantes. L'étude du traitement des incertitudes dans le contentieux des produits de santé défectueux permet d'apprécier les acquis mais également les limites atteintes par l'utilisation de certains outils mis à la disposition des juges et qui se révèlent parfois inadaptés. L'intervention du législateur et la prise en compte des spécificités des produits de santé, permettraient de développer un système d'indemnisation adapté qui interviendrait de façon subsidiaire en cas d'échec de la voie contentieuse. / At a time when healthcare-product litigation is attaining record heights, the implementation into French law of the special liability regime for defective products, which derives from the European Council Directive of 25 July 1985, has led to the emergence of several grey areas of uncertainty which have a direct impact on the outcome of claims for compensation. Areas of material uncertainty have, for the most part, been effectively dealt with through the combined application of case law and the intervention of the legislator. While classic legal tools such as presumption and alternative causality provide a means to resolve a non-negligible part of these uncertainties, judges have also endeavoured to develop new tools, such as risk/utility test and market-share liability. Still, although the development of these legal tools - better suited as they are to the specific features of healthcare products - provide an effective solution to resolving areas of material uncertainty, the treatment of scientific uncertainty, which is based on presumptions of fact, does not always provide satisfactory solutions. The study of the legal treatment of uncertainty in healthcare-product litigation provides a means to assess the benefits but also the limitations of certain tools that are now available to judges but which at times prove inadequate. Intervention on the part of the legislator, while at the same time taking into account the specific features of healthcare products, could lead to the development of a suitable compensation system that could afford relief when litigation fails.