Introduction : Les conséquences fonctionnelles d’un traumatisme mineur avec atteinte à la tête (TM-AT) chez les personnes âgées sont encore méconnues. Objectifs : L’objectif principal est de comparer le déclin fonctionnel chez les patients de 65 ans et plus ayant subi un TM-AT à ceux ayant subi un traumatisme mineur sans atteinte crânienne. Méthode : Il s’agit d’une analyse post-hoc d’une cohorte prospective de patients provenant de huit départements d’urgence (DU) canadiens. Les critères d’inclusion sont : patients âgés de 65 ans et plus, autonomes, ayant consulté au DU pour un traumatisme mineur, et libéré à l’intérieur de 48 heures. L’issue principale est le déclin fonctionnel à six mois mesuré à l’aide du test validé OARS (Older American Adult Ressources and Services). Le statut cognitif a été comparé dans les deux groupes à l’aide du MOCA (Montreal Cognitive Assessment) et/ou du TICS (Telephone Interview of the Cognitive Status). L’impact de la présence d’une blessure concomitante sur le statut fonctionnel a aussi été évalué à six mois. Résultats : Au total, 926 patients ont été inclus dans l’étude : 344 patients dans le groupe TM-AT et 582 dans le groupe traumatismes mineurs sans atteinte crânienne. Six mois après le traumatisme, le déclin fonctionnel était similaire dans les deux groupes, 10.8% et 11.9% respectivement (RR=0.91 [IC 95% 0.62-1.32]). La proportion de patients ayant subi un déclin cognitif à six mois n’est pas statistiquement différente entre les deux groupes (RR=0.95 [0.73-1.24]). Enfin, la présence d’une blessure concomitante dans le groupe TM-AT ne semble pas affecter le déclin fonctionnel (RR=1.16 [0.60-2.25]). Conclusion : Dans cette population gériatrique autonome, le fait de subir un TM-AT ne semble pas être associé à un pronostic fonctionnel et cognitif plus défavorable. De plus, la présence d’une blessure concomitante associée à un TM-AT ne semble pas non plus affecter le déclin fonctionnel. / Introduction: The consequences of minor trauma involving a head injury (MT-HI) in independent older adults are largely unknown. Objective: The main objective of this study was to compare the functional decline of older adults who have sustained a MT-HI to those who have sustained a minor trauma without head injury. Method: It is a post-Hoc analysis of a prospective cohort study from eight Canadian emergency department. Patients included were: aged 65 years or older, previously independent, presenting to the emergency department (ED) for a minor trauma, and discharged within 48 hours. The primary outcome was the functional decline measured with a validated test: the Older Americans’ Resources and Services scale. The cognitive function was also compared between the two groups. Finally, we explored the influence of a concomitant injury on the functional decline in the MT-HI group. Results. All 926 eligible patients were included in the analyses: 344 MT-HI patients and 582 minor trauma without head injury. After six months, the functional decline was similar in both groups, 10.8% and 11.9% respectively (RR=0.79 [95% CI: 0.55-1.14]). The proportion of participants with mild cognitive disabilities was also similar, 21.7% and 22.8% respectively (RR=0.91 [95% CI: 0.71-1.18]). Furthermore, for the group of patients with a MT-HI, the functional outcome was not statistically different with or without the presence of a co-injury (RR= 1.35 [95% CI: 0.71-2.59]). Conclusion. This study did not seem to demonstrate that the occurrence of a MT-HI is associated with a worse functional or cognitive prognosis than other minor injuries without a head injury in an elderly autonomous population six months after injury. The presence of a co-injury did not seem to influence the functional decline in the MT-HI group.

L'objectif de cette thèse est d'étudier différents aspects du vieillissement tant normal que pathologique afin de mieux comprendre les différents facteurs de ce qu'il est devenu habituel d'appeler le "vieillissement réussi". Ce concept de vieillissement réussi s'articule autout de trois grandes notions, la première étant le maintien d'un haut niveau fonctionnel tant sur le plan cognitif que physique, nos résultats soulignant l'importance de rester actif le plus longtemps possible afin de maintenir un bon niveau de fonctionnement cognitif. Le deuxième axe suppose la conservation d'un niveau de bien-être subjectif optimal. Nous nous sommes intéressée à la problématique de l'accompagnement au quotidien d'une personne atteinte de démence et les répercussions que cela entraîne au niveau de la qualité de vie et du sentiment de fardeau ressenti. Le troisième axe nécessaire à un vieillissement réussi nécessite une faible probabilité de maladies, et nous avons investigué la problématique de la douleur chronique chez la personne âgée. Nos résultats ont montré que ce problème était fréquent chez la personne âgée et qu'il avait un impact négatif important sur leur qualité de vie et leur fonctionnement cognitif. Le fonctionnement cognitif, la qualité de vie et la santé des personnes âgées sont des concepts hautement interconnectés qui nécessite une investigation minutieuse et conjointe.

Ce mémoire décrit plusieurs modèles qui cherchent à prédire le vieillissement du cerveau chez des individus âgés ayant une cognition intacte. Nous effectuons d’abord des tests statistiques afin de comparer différents modèles. À partir de ceux-ci, nous présentons des estimés du moment critique à partir duquel certaines structures cérébrales ont décru morphométriquement de façon notable en guise d’indice de fragilité. Nous mesurons également l’asymétrie hémisphérique de la décroissance de chaque région. Nous proposons différentes façons d’ordonnancer les régions du cerveau selon différentes quantités mesurant le taux vieillissement. Finalement, nous établissons un outil qui permet d’évaluer l’âge virtuel correspondant aux mesures cérébrales pour le cerveau d’un individu, selon les estimés de normalité. / In this memoir, we propose different models in order to predict the effect of aging on brain atrophy, computed from neuroimagery data. We begin with different statistical tests in order to chose between models and assert if different regions have significant asymmetry in their development. We then compute critical moments after which we predict that the measures of a region have significantly decreased. We use these critical moments to order the regions, as we suppose it’s a good indicator of fragility in aging. We finish by proposing a method of predicting the neurological age of an individual from it’s neuroimagery data.

Cette présente thèse a permis d'acquérir un corpus de données importantes qui valident un nouveau modèle animal d'étude du déclin cognitif lié à l'âge, le marmouset commun (Callithrix jacchus). Un ensemble de tâches comportementales ont été effectuées par nos animaux sur écran tactile dans un contexte semi-naturel. Les résultats permettent de comprendre et caractériser les divers déficits présents chez les sujets âgés et de découvrir, via une méthode d'analyse algorithmique, les périodes d'âge clés où ceux-ci apparaissent. La présence de déficits précoces souligne l'intérêt du modèle dans l'optique des pathologies dégénératives du cerveau. De plus, les analyses des données morphométriques obtenues par IRM structurale ont révélé certaines anomalies anatomiques pouvant apparaitre chez les individus âgés. Également, l'analyse des enregistrements audio que nous avons obtenus pendant les sessions comportementales a montré l'existence d'une influence de l'environnement sonore et particulièrement de certaines vocalisations sur les performances cognitives. Ce résultat souligne l'importance de mener les expérimentations dans un contexte semi-naturel tel que le nôtre. Il met également l'accent sur l'importance de mener ce genre d'approche et de l'adapter pour une meilleure compréhension du rôle du vieillissement dans la cognition sociale. L'ensemble de notre travail permet ainsi paver le chemin à de nouvelles voies de recherche fondamentale et clinique intéressantes et prometteuses. / This thesis allowed the acquisition of a corpus of important data validating a new animal model for the study of cognitive decline related to age, the common marmoset (Callithrix jacchus). A set of behavioral tasks were performed by our animals on touchscreen in a semi-natural context. The results enabled us to understand and characterize the various deficits present in elderly subjects and to discover, through an algorithmic analysis method, the key periods in which they appear. The presence of early deficits underlines the interest of the model considering degenerative brain pathologies. In addition, the analysis of the morphometric data obtained by structural MRI revealed some anatomical abnormalities that may appear in the elderly. Likewise, the analysis of the audio recordings that we obtained during the behavioral sessions showed an influence of the sound environment and particularly of some vocalizations on cognitive performances. This result highlights the importance of conducting experiments in a semi-natural context as ours. It also emphasizes the importance of conducting this kind of approach and adapting it for a better understanding of the role of aging in social cognition. Thus, all of our work paves the way for a new interesting and promising issues for fundamental and clinical research.

Contexte : La proportion de personnes âgées de 65 ans et plus est en constante augmentation, entrainant un accroissement des problèmes de santé fréquents dans cette tranche d'âge tels que les troubles neurocognitifs (TNC) mineurs et majeurs (démence). Face à cette problématique, l'identification de facteurs modifiables, permettant d'accroitre la réserve cognitive et ainsi, de retarder l'apparition des TNC, est une priorité pour la santé publique. Certains facteurs psychosociaux au travail, tels que la complexité intellectuelle, ont été suggérés comme facteurs ayant le potentiel de maintenir une bonne réserve cognitive à long terme. Ces facteurs, aussi appelés contraintes psychosociales au travail, sont reconnus pour leurs effets néfastes sur la santé, ayant été associés avec l'augmentation du risque de maladies cardiovasculaires et de problèmes de santé mentale. L'exposition chronique à des contraintes psychosociales peut entrainer une augmentation de l'inflammation et du stress oxydatif, deux mécanismes biologiques associés avec le risque de TNC. Objectif : L'objectif de cette thèse était d'évaluer l'effet de l'exposition à des contraintes psychosociales au travail sur 1) la fonction cognitive globale, 2) des biomarqueurs d'inflammation, soit la protéine-C réactive et l'interleukine-6, et un biomarqueur d'inflammation, d'oxydation et de vieillissement cellulaire, soit la longueur des télomères, ainsi que 3) l'effet intermédiaire potentiel de ces trois biomarqueurs dans la relation entre les contraintes psychosociales au travail et la fonction cognitive globale. Méthode : Cette thèse a été réalisée à partir des données de l'Étude prospective québécoise sur le travail et la santé (PROQ), une étude de cohorte occupationnelle prospective comprenant 9188 travailleurs cols-blancs de la région de Québec suivis depuis 24 ans. Un échantillon aléatoire de 3411 participants de l'Étude PROQ a été sélectionné pour faire partie de l'Étude sur les biomarqueurs comprenant un échantillon sanguin pour la mesure des biomarqueurs. Les contraintes psychosociales au travail ont été mesurées par questionnaire auto-rapporté validé. La fonction cognitive a été évaluée à l'aide du « Montreal Cognitive Assessment » (MoCA), un test de fonction cognitive globale validé. La protéine C-réactive, l'interleukine-6 et la longueur des télomères ont été mesurées selon des protocoles standardisés. Des mesures d'association ont été calculées à l'aide d'équations d'estimation généralisées ajustées pour plusieurs facteurs potentiellement confondants, dont des facteurs socio-démographiques, des habitudes de vie et des comorbidités. Une imputation multiple a été réalisée pour les données manquantes et une pondération par probabilité inverse de censure a été réalisée pour corriger pour le potentiel biais de sélection lié aux pertes au suivi. Résultats : Les résultats suggèrent que l'exposition répétée à un travail passif comportant une faible latitude décisionnelle et une faible demande psychologique, pourrait être associée à une moins bonne performance cognitive à long terme; que l'exposition à une combinaison de plusieurs contraintes psychosociales au travail, telles qu'une demande psychologique élevée, une latitude décisionnelle faible et un soutien social au travail faible, pourrait être associée avec des concentrations élevées de biomarqueurs d'inflammation; et que l'exposition à certaines contraintes psychosociales au travail, telles qu'un travail passif ou une faible latitude décisionnelle, pourrait être associée à des télomères plus courts. Par contre, l'effet intermédiaire de ces trois biomarqueurs dans la relation entre les contraintes psychosociales au travail et la fonction cognitive globale n'a pas été observé. Finalement, plusieurs différences ont été observées dans ces associations selon le sexe. Conclusion : Ces résultats apportent un appui supplémentaire à l'importance de considérer les expositions psychosociales au travail lors de l'introduction d'interventions permettant d'accroitre la santé cognitive et de maintenir la réserve cognitive. Ces résultats apportent également un appui à l'importance de ces expositions délétères en montrant l'impact qu'elles peuvent avoir sur des mécanismes biologiques d'inflammation, d'oxydation et de vieillissement cellulaire prématuré, associés au risque de plusieurs maladies chroniques. Les contraintes psychosociales au travail sont à considérer afin d'avoir une vision globale de l'ensemble des facteurs modifiables permettant de prévenir ces maladies et de contribuer au vieillissement en santé. / Background: Due to the aging of the population, the burden of mild and major (dementia) neurocognitive disorders (NCD) has considerably increased in the past decades. The identification of modifiable factors that could maintain cognitive function is thus emerging as a public health priority. Some work-related psychosocial factors such as intellectual complexity, have been suggested to have the potential to support a good cognitive reserve in the long run. However, work-related psychosocial stressors are also recognized for their harmful effects on health, having been associated with an increased risk of cardiovascular disease and mental health problems. Chronic exposure to psychosocial stressors can lead to increased inflammation and oxidative stress, two biological mechanisms associated with the risk of NCD. Objective: The objective of this thesis was to evaluate the effect of work-related psychosocial factors exposure on 1) global cognitive function, 2) inflammatory biomarkers, namely C-reactive protein and interleukin 6, and telomere length, as well as 3) the potential mediating effect of these three biomarkers in the relationship between work-related psychosocial factors and global cognitive function. Method: This thesis was carried out using data from the Prospective Quebec (PROQ) study on work and health, an occupational cohort study including 9188 white-collar workers from Quebec City followed over 24 years. A random sample of 3411 participants from the PROQ Study was selected to be part of the Biomarker study, which included a blood sample for the measurement of biomarkers. Work-related psychosocial factors were evaluated using validated questionnaires. Global cognitive function was evaluated with the Montreal Cognitive Assessment, a validated test. C-reactive protein, interleukin-6 and telomere length were measured according to standardized protocols Associations were measured using generalized estimating equation adjusted for several potential confounders, including socio-demographic factors, lifestyle habits and comorbidities. Multiple imputation was performed for missing data and inverse probability of censoring weighting was performed to correct for potential selection bias related to losses to follow-up. Results: Analyses suggest that repeated exposure to passive work characterized by low decision latitude and low psychological demand may be associated with poorer long-term cognitive performance; that exposure to a combination of several psychosocial constraints at work, such as high psychological demand, low decision latitude and low social support at work, are associated with high concentrations of inflammatory biomarkers; and that exposure to certain psychosocial constraints at work, such as passive work or low decision latitude, are associated with shorter telomeres. However, biomarkers were not found to mediate the relationship between work-related psychosocial factors and global cognitive function. Finally, several differences were observed according to sex. Conclusion: The results of this thesis provide additional support for the importance of considering psychosocial exposures at work when introducing interventions to promote cognitive health. These results also support the importance of the deleterious effect of these exposures by showing the impact they can have on the biological mechanisms of inflammation, oxidative stress, and premature cellular aging, that are all associated with the risk of chronic disease. Work-related psychosocial factors must be considered to have a global vision of all the modifiable factors that make it possible to prevent disease development and contribute to healthy aging.

Contexte : Au Canada et ailleurs, il importe de mieux prévenir le déclin fonctionnel des personnes âgées. La mise en oeuvre d’une nouvelle trajectoire en clinique de médecine familiale consistant en une évaluation systématique de la fragilité et de ses facteurs de risque dans le cadre des soins primaires aiderait à mieux prévenir le déclin fonctionnel en passant par leur implication dans la décision concernant les services communautaires dont ils ont besoin. Objectif: Identifier les facteurs influençant la mise en oeuvre d’une nouvelle trajectoire de soins de santé primaire pour l’adapter et l’introduire dans les groupes de médecine familiale du Québec. Méthode: Dans cette étude descriptive qualitative, nous avons réalisé 47 entrevues semi-structurées et 8 groupes de discussion avec 32 professionnels de la santé, 27 patients âgés de plus de 70 ans, 8 gestionnaires de trois GMFs de la province de Québec, 16 représentants d'organismes communautaires et 9 de cliniques gériatriques spécialisées dans les régions avoisinantes. Nous avons effectué une analyse thématique inductive/déductive basée sur le cadre consolidé de recherche sur la mise en oeuvre (Consolidated Framework on Implementation Research). Les données ont été analysées à l'aide de Nvivo 12. Résultats: Les participants à l'étude ont indiqué plusieurs facilitateurs et obstacles à la mise en oeuvre de la trajectoire. La complexité de l'ajout de l'outil de repérage au dossier médical électronique, le manque de communication entre les milieux de soins primaires et les services communautaires, ainsi que les effets des politiques publiques sur la capacité des organismes communautaires à servir leurs clients ont été identifiés comme des obstacles. Ces conclusions soutiennent l'adaptation de l'intervention en 1) permettant l'intégration du repérage dans le DME, 2) définissant les rôles cliniques du repérage et 3) soutenant le partenariat entre les différents secteurs du système de santé. Conclusions: Éventuellement, ce projet permettra de se concentrer sur les déterminants influençant la mise en oeuvre dans les prochaines années, pour faire en sorte que les soins aux personnes âgées soient améliorés et adaptés à leurs besoins selon une approche préventive. / Background: In Canada and elsewhere, community-based seniors living with frailty, pre-frailty, or experiencing some limitations in their ability to pursue their daily activities often go unnoticed. Systematic assessment of frailty and of its risk factors in primary care would better meet their needs and prevent their decline. Purpose: The objective of this study is to identify the factors influencing the implementation of a new primary health care trajectory to adapt and eventually implement it in different family medicine groups in Quebec. Method: In this qualitative descriptive study, we conducted 47 semi-structured interviews and 8 focus groups with 32 health care professionals, 27 patients over 70 years of age, 8 health care decision makers from three family medicine clinics in the province of Quebec, 16 representatives of community organizations and 9 representatives of specialized geriatric clinics in surrounding areas. We conducted an inductive/inductive thematic analysis based on the Consolidated Framework for Implementation Research. The data were analyzed using Nvivo12. Results: The various study participants provided several facilitators and barriers to the implementation of the trajectory. The complexity of adding the screening tool to electronic medical record, the lack of communication between primary care practices and community services, as well as public policy effects on community support services' capacity to serve their clients were identified as barriers. These findings support adapting the intervention by 1) allowing the integration of screening into the electronic medical record, 2) defining clinical roles for screening, and 3) sustaining partnership between different health system sectors. Conclusions: Eventually, this project will focus on the determinants influencing implementation over the next few years to ensure that older adults’ health care is improved and adapted to their needs according to a preventive approach.

Contexte : La proportion de personnes âgées de 65 ans et plus est en constante augmentation, entrainant un accroissement des problèmes de santé fréquents dans cette tranche d'âge tels que les troubles neurocognitifs (TNC) mineurs et majeurs (démence). Face à cette problématique, l'identification de facteurs modifiables, permettant d'accroitre la réserve cognitive et ainsi, de retarder l'apparition des TNC, est une priorité pour la santé publique. Certains facteurs psychosociaux au travail, tels que la complexité intellectuelle, ont été suggérés comme facteurs ayant le potentiel de maintenir une bonne réserve cognitive à long terme. Ces facteurs, aussi appelés contraintes psychosociales au travail, sont reconnus pour leurs effets néfastes sur la santé, ayant été associés avec l'augmentation du risque de maladies cardiovasculaires et de problèmes de santé mentale. L'exposition chronique à des contraintes psychosociales peut entrainer une augmentation de l'inflammation et du stress oxydatif, deux mécanismes biologiques associés avec le risque de TNC. Objectif : L'objectif de cette thèse était d'évaluer l'effet de l'exposition à des contraintes psychosociales au travail sur 1) la fonction cognitive globale, 2) des biomarqueurs d'inflammation, soit la protéine-C réactive et l'interleukine-6, et un biomarqueur d'inflammation, d'oxydation et de vieillissement cellulaire, soit la longueur des télomères, ainsi que 3) l'effet intermédiaire potentiel de ces trois biomarqueurs dans la relation entre les contraintes psychosociales au travail et la fonction cognitive globale. Méthode : Cette thèse a été réalisée à partir des données de l'Étude prospective québécoise sur le travail et la santé (PROQ), une étude de cohorte occupationnelle prospective comprenant 9188 travailleurs cols-blancs de la région de Québec suivis depuis 24 ans. Un échantillon aléatoire de 3411 participants de l'Étude PROQ a été sélectionné pour faire partie de l'Étude sur les biomarqueurs comprenant un échantillon sanguin pour la mesure des biomarqueurs. Les contraintes psychosociales au travail ont été mesurées par questionnaire auto-rapporté validé. La fonction cognitive a été évaluée à l'aide du « Montreal Cognitive Assessment » (MoCA), un test de fonction cognitive globale validé. La protéine C-réactive, l'interleukine-6 et la longueur des télomères ont été mesurées selon des protocoles standardisés. Des mesures d'association ont été calculées à l'aide d'équations d'estimation généralisées ajustées pour plusieurs facteurs potentiellement confondants, dont des facteurs socio-démographiques, des habitudes de vie et des comorbidités. Une imputation multiple a été réalisée pour les données manquantes et une pondération par probabilité inverse de censure a été réalisée pour corriger pour le potentiel biais de sélection lié aux pertes au suivi. Résultats : Les résultats suggèrent que l'exposition répétée à un travail passif comportant une faible latitude décisionnelle et une faible demande psychologique, pourrait être associée à une moins bonne performance cognitive à long terme; que l'exposition à une combinaison de plusieurs contraintes psychosociales au travail, telles qu'une demande psychologique élevée, une latitude décisionnelle faible et un soutien social au travail faible, pourrait être associée avec des concentrations élevées de biomarqueurs d'inflammation; et que l'exposition à certaines contraintes psychosociales au travail, telles qu'un travail passif ou une faible latitude décisionnelle, pourrait être associée à des télomères plus courts. Par contre, l'effet intermédiaire de ces trois biomarqueurs dans la relation entre les contraintes psychosociales au travail et la fonction cognitive globale n'a pas été observé. Finalement, plusieurs différences ont été observées dans ces associations selon le sexe. Conclusion : Ces résultats apportent un appui supplémentaire à l'importance de considérer les expositions psychosociales au travail lors de l'introduction d'interventions permettant d'accroitre la santé cognitive et de maintenir la réserve cognitive. Ces résultats apportent également un appui à l'importance de ces expositions délétères en montrant l'impact qu'elles peuvent avoir sur des mécanismes biologiques d'inflammation, d'oxydation et de vieillissement cellulaire prématuré, associés au risque de plusieurs maladies chroniques. Les contraintes psychosociales au travail sont à considérer afin d'avoir une vision globale de l'ensemble des facteurs modifiables permettant de prévenir ces maladies et de contribuer au vieillissement en santé. / Background: Due to the aging of the population, the burden of mild and major (dementia) neurocognitive disorders (NCD) has considerably increased in the past decades. The identification of modifiable factors that could maintain cognitive function is thus emerging as a public health priority. Some work-related psychosocial factors such as intellectual complexity, have been suggested to have the potential to support a good cognitive reserve in the long run. However, work-related psychosocial stressors are also recognized for their harmful effects on health, having been associated with an increased risk of cardiovascular disease and mental health problems. Chronic exposure to psychosocial stressors can lead to increased inflammation and oxidative stress, two biological mechanisms associated with the risk of NCD. Objective: The objective of this thesis was to evaluate the effect of work-related psychosocial factors exposure on 1) global cognitive function, 2) inflammatory biomarkers, namely C-reactive protein and interleukin 6, and telomere length, as well as 3) the potential mediating effect of these three biomarkers in the relationship between work-related psychosocial factors and global cognitive function. Method: This thesis was carried out using data from the Prospective Quebec (PROQ) study on work and health, an occupational cohort study including 9188 white-collar workers from Quebec City followed over 24 years. A random sample of 3411 participants from the PROQ Study was selected to be part of the Biomarker study, which included a blood sample for the measurement of biomarkers. Work-related psychosocial factors were evaluated using validated questionnaires. Global cognitive function was evaluated with the Montreal Cognitive Assessment, a validated test. C-reactive protein, interleukin-6 and telomere length were measured according to standardized protocols Associations were measured using generalized estimating equation adjusted for several potential confounders, including socio-demographic factors, lifestyle habits and comorbidities. Multiple imputation was performed for missing data and inverse probability of censoring weighting was performed to correct for potential selection bias related to losses to follow-up. Results: Analyses suggest that repeated exposure to passive work characterized by low decision latitude and low psychological demand may be associated with poorer long-term cognitive performance; that exposure to a combination of several psychosocial constraints at work, such as high psychological demand, low decision latitude and low social support at work, are associated with high concentrations of inflammatory biomarkers; and that exposure to certain psychosocial constraints at work, such as passive work or low decision latitude, are associated with shorter telomeres. However, biomarkers were not found to mediate the relationship between work-related psychosocial factors and global cognitive function. Finally, several differences were observed according to sex. Conclusion: The results of this thesis provide additional support for the importance of considering psychosocial exposures at work when introducing interventions to promote cognitive health. These results also support the importance of the deleterious effect of these exposures by showing the impact they can have on the biological mechanisms of inflammation, oxidative stress, and premature cellular aging, that are all associated with the risk of chronic disease. Work-related psychosocial factors must be considered to have a global vision of all the modifiable factors that make it possible to prevent disease development and contribute to healthy aging.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la principale cause de démence chez les personnes âgées et affecte environ vingt-quatre millions de personnes à travers le monde. Au Canada, il est estimé que d'ici 2030 plus d'un million de personnes pourrait vivre avec une démence. Outre les symptômes cliniques, comme la perte mémoire et les changements de personnalité, la maladie d'Alzheimer est caractérisée par l'accumulation cérébrale de plaques séniles composées d'agrégats extracellulaires de peptides Aβ ainsi que d'enchevêtrement s neurofibrillaires constitués de la protéine tau hyperphosphorylée sous sa forme insoluble. D'autres dysfonctions peuvent être observées, notamment les déficits vasculaires qui seraient les premiers à apparaitre avant tout premier symptôme clinique. De manière intéressante, les personnes atteintes de démence incluant la maladie d'Alzheimer ont été touchées de manière disproportionnée par la pandémie COVID-19. De plus, ces deux maladies partagent des facteurs de risque communs comme l'âge, les maladies cardiovasculaires ou encore l'obésité. Ainsi, des associations entre le risque d'infection par le SRAS-CoV-2, virus responsable de la pandémie COVID-19, et le déclin cognitif sont actuellement explorés afin d'en comprendre les mécanismes. L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) est une carboxypeptidase transmembranaire considérée comme étant le principal site d'entrée du virus SARS-CoV-2 à l'intérieur des cellules mais elle appartient également au système rénine-angiotensine, régulateur clé de la pression artérielle. Cependant, bien que la protéine ACE2 soit exprimée dans le cerveau, sa localisation cellulaire et ses rôles restent obscures. De même, les connaissances sur ACE2 dans un cas pathologique comme celui de la maladie d'Alzheimer restent limitées. Ainsi, l'objectif générale de cette thèse était de mieux comprendre ACE2 en lien avec la MA et le déclin cognitif. Dans un premier temps, des échantillons cérébraux provenant de 60 volontaires d'une grande étude longitudinale clinique et neuropathologique, la Religious Order Study, ont été utilisés. Pour chaque sujet, nous avons étudié trois fractions distinctes; une fraction TBS-soluble qui comporte les protéines extracellulaires et cytoplasmiques, une fraction détergent-soluble qui comporte les protéines membranaires et enfin une fraction enrichie en microvaisseaux. Les résultats d'immunobuvardage ont montré une augmentation des niveaux d'ACE2 chez les sujets atteints de la MA dans la fraction TBS-soluble et ces niveaux étaient corrélés de manière négative avec le score cognitif global. D'autres associations ont été mises en évidence, notamment avec des marqueurs neurovasculaires. Des mesures d'ARNm et protéiques dans une seconde cohorte (n=82) ont également confirmé l'augmentation des niveaux cérébraux d'ACE2. Ces résultats, différents de ceux disponibles dans la littérature, montrent que les niveaux de notre protéine d'intérêt sont altérés dans la MA. Concernant la localisation cellulaire cérébrale, de prime abord, encouragés du fait des résultats de séquençage d'ARN sur cellule unique (scRNAseq) chez la souris, nous nous attendions à observer une expression vasculaire majoritaire dans les échantillons humains. Nos résultats ont pourtant montré que, contrairement à la souris, chez l'humain, ACE2 est autant exprimé au niveau parenchymal que vasculaire. Par ailleurs, une forte expression au niveau des neurones, incluant leurs noyaux, a été observée grâce aux techniques d'immunofluorescence et d'immunohistochimie. En utilisant comme outil expérimental la souris 3xTg-AD, nous avons mis en évidence que les niveaux d'ACE2 n'étaient pas impactés par la neuropathologie Alzheimer Aβ et tau, ni par l'âge ou la prise d'une diète enrichie en gras. Ces derniers résultats sont toutefois à interpréter avec précaution, étant donné la différence d'expression cellulaire entre l'human et la souris. En somme, ces résultats montrent que les niveaux de la protéine ACE2 sont impactés dans la MA et que son expression n'est pas seulement vasculaire chez l'humain. Bien que son rôle dans le système rénine angiotensine ne soit plus à démontrer, il est possible que ses mécanismes d'action au niveau neuronal soi ent sous-estimés en raison du manque d'études à son sujet. Ces nouveaux résultats mettent en avant de nouvelles potentielles cibles pour mieux comprendre la MA et appréhender ses mécanismes sous-jacents, ce qui in fine pourra conduire à développer de meilleurs traitements pour la pathologie. / Alzheimer's disease (AD) is the leading cause of dementia in older adults and affects approximately twenty-four million people worldwide. In Canada, it is estimated that by 2030 more than a million people could be living with dementia. In addition to clinical symptoms, such as memory loss and personality changes, Alzheimer's disease is characterized by the brain accumulation of senile plaques composed of extracellular aggregates of Aβ peptides as well as neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau protein in its insoluble form. Other dysfunctions can be observed and in particular vascular deficits which would be the first to appear before any first clinical symptom. Interestingly, people with dementia including Alzheimer's disease have been disproportionately affected by the COVID-19 pandemic. In addition, these two diseases share common risk factors such as age, cardiovascular diseases and obesity. Thus, associations between the risk of infection by SARS-CoV-2, the virus responsible for the COVID-19 pandemic, and cognitive decline are currently being explored in order to understand their mechanisms. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is a transmembrane carboxypeptidase considered to be the main entry site of the SARS-CoV-2 virus inside cells but it also belongs to the renin-angiotensin system, a key regulator of blood pressure. However, although the ACE2 protein is expressed in the brain, its cellular localization and roles remain unclear. Likewise, knowledge of ACE2 in a pathological case such as Alzheimer's disease remains limited. Thus, the general objective of this thesis was to better understand ACE2 in relation to AD and cognitive decline. First, brain samples from 60 volunteers from a large longitudinal clinical and neuropathological study, the Religious Order Study, were used. For each subject, we studied three distinct fractions; a TBS-soluble fraction which includes extracellular and cytoplasmic proteins, a detergent-soluble fraction which includes membrane proteins and finally a fraction enriched in microvessels. Immunoblot results showed increased ACE2 levels in AD subjects in the TBS-soluble fraction and these levels were negatively correlated with the global cognitive score. Other associations have been highlighted, notably with neurovascular markers. mRNA and protein measurements in a second cohort (n=82) also confirmed increased brain levels of ACE2. These results, rather different to those available in the literature, show that the levels of our protein of interest are altered in AD. Concerning cerebral cellular localization, at first glance, encouraged by the results of single cell RNA sequencing (scRNAseq) in mice, we expected to observe a mostly vascular expression in human samples. However, our results showed that in humans, ACE2 is expressed as much at the parenchymal as at the vascular level. Furthermore, strong expression in neurons, including their nuclei, was observed using immunofluorescence and immunohistochemistry techniques. Using the 3xTg-AD mouse as an experimental tool, we demonstrated that ACE2 levels were not impacted by Alzheimer's neuropathology -i.e. Aβ and tau-, nor by age or intake of a fat-enriched diet. These latest results should however be interpreted with caution, given the difference in cellular expression between humans and mice. In summary, these results show that ACE2 protein levels are impacted in AD and that its expression is not only vascular in humans. Besides its role in the renin-angiotensin system, it is possible that its mechanisms of action at the neuronal level are underestimated due to a lack of studies. These novel results highlight new potential targets to better understand AD and understand its underlying mechanisms, which ultimately could lead to the development of better treatments for the pathology.

Des études observationnelles ont suggéré que l'utilisation de benzodiazépines pourrait augmenter le risque de démence ou de déclin cognitif. Le présent travail vise à évaluer l'association entre l'exposition aux benzodiazépines et l'incidence de démence, de maladie d'Alzheimer et d'atteintes cognitives sans démence, à partir des données des trois phases de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada. Les résultats révèlent que l'exposition aux benzodiazépines est associée à un risque significativement élevé d'altérations cognitives mais ne suggèrent pas d'association avec le risque de démence. Les mécanismes par lesquels les benzodiazépines pourraient induire un déclin cognitif devraient être explorés plus profondément. / Several observational studies suggested that the use of benzodiazepines could increase the risk of dementia or cognitive decline. The present work aims to evaluate the association between exposure to benzodiazepines and the incidence of dementia, Alzheimer's disease and cognitive impairment ‒ not dementia using data from the three phases of the Canadian Study of Health and Aging. Results showed that the exposure to benzodiazepines is significantly associated with a higher risk of cognitive impairment but did not suggest any association with the risk of dementia. The mechanisms by which benzodiazepines possibly induce cognitive decline should be explored further.

Des travaux récents ont montré que les relations entre le fonctionnement cognitif et sensori-moteur étaient de plus en fortes au cours du vieillissement, suggérant que des mécanismes communs seraient responsables du déclin avec l’âge des performances cognitives et sensori-motrices. Des variations quantitatives telles que la diminution avec l’âge de la vitesse de traitement ont été proposées comme cause commune pour expliquer le ralentissement cognitif et sensori-moteur. Toutefois, nous ignorons toujours comment ces variations quantitatives pourraient influencer les variations qualitatives au cours du vieillissement. L’objectif de cette thèse était de décrire les variations stratégiques liées à l’âge dans le domaine sensori-moteur d’une part, et de déterminer si les variations stratégiques observées dans le domaine cognitif pouvaient être communes aux variations stratégiques dans le domaine sensori-moteur, d’autre part. Nos données répliquent les principaux résultats observés dans les domaines cognitifs concernant les différences liées à l’âge dans les différentes variations stratégiques ainsi que les phénomènes associés à des variations telles que les effets de difficulté séquentielle, suggérant l’implication de ressources communes telles que les fonctions exécutives. Nos données montrent également une amplification de ces variations stratégiques au cours du vieillissement pathologique et suggèrent une amélioration de l’exécution stratégique après un entraînement. Les résultats présentés dans cette thèse permettent une meilleure compréhension des mécanismes cognitifs sous-jacents au comportement sensori-moteur des adultes jeunes et âgés durant la tâche de Fitts. / Recent studies have demonstrated that the relationship between cognitive and sensori-motor functioning is becoming stronger during aging, suggesting that common mechanisms could be responsible for age-related decline in cognitive and sensori-motor performance. Quantitative variations in aging, such as decreased information processing speed have been proposed as a common cause to explain cognitive and sensori-motor slowing. However, we do not know how these quantitative variations can influence the qualitative changes during aging. The main objective of this thesis was to describe age-related strategic changes in the sensori-motor domain and furthermore to determine whether these strategic changes in the sensori-motor domain share similar strategic variations with cognitive domain. To achieve this objective, a total of five studies were conducted where both young and older adults performed the Fitts' task. Our data replicated previous findings relative to those observed in the cognitive domain. On the one hand, age-related differences in strategy repertoire, strategy distribution and strategy execution were found. On the other hand, phenomenon associated with these variations, such as strategy sequential difficulty effects were also observed, suggesting involvement of common resources (i.e., executive functions). Additionally, we showed an amplification of these strategic variations in pathological aging and an improvement in strategic execution after training. These results provide a better understanding of the underlying cognitive mechanisms in young and older adults’ sensori-motor behavior during the Fitts’ task.