Le glucose, que l'on retrouve dans des glucides complexes tel le pain, est le carburant principal du cerveau et les réserves y sont limitées (Ferland, 2003). Les effets bénéfiques du glucose sur la cognition ont été étudiés dans une variété de populations (jeunes adultes, patients atteints de la maladie d'Alzheimer, personnes âgées, etc.), mais à ce jour très peu d'études se sont intéressées à ses effets sur le contrôle attentionnel. Or, ce dernier est précocement touché au cours du vieillissement normal et pathologique. De plus, les mécanismes du contrôle attentionnel sont sous-tendus par les régions frontales du cerveau, lesquelles sont particulièrement vulnérables au vieillissement comparativement à d'autres régions cérébrales (Raz, 2000). Ainsi, l'objectif de la première étude de cette thèse était de déterminer les effets du glucose sur les performances attentionnelles de personnes âgées à jeun. Dans un devis inter-sujets, 44 participants âgés de 60 ans et plus ont été assignés aléatoirement à une condition glucose (50g) ou à une condition placebo (saccharine). Suite au breuvage, les participants complétaient des épreuves neuropsychologiques et une tâche informatisée ciblant différents aspects du contrôle attentionnel. Les résultats de cette étude ont montré que les participants dans le groupe glucose étaient plus rapides et plus précis lors de l'exécution de la condition flexibilité du Stroop modifié comparativement aux participants ayant reçu le breuvage placebo. En plus, les participants du groupe glucose présentaient un moindre coût attentionnel lié à la coordination des tâches concurrentes dans la double-tâche informatisée. En somme, les résultats de cette étude suggèrent que le glucose améliore de manière transitoire les performances attentionnelles de personnes âges à jeun, en particulier les aspects liés à l'alternance et à la coordination de tâches. Toutefois, un facteur primordial à considérer dans ce type d'études est que la réponse au glucose varie d'un individu à l'autre. Ceci réfère à la régulation du glucose, mécanisme homéostatique par lequel le niveau de glucose sanguin augmente significativement après ingestion et retourne ensuite à son niveau de base (Riby et al, 2004). La régulation du glucose est particulièrement importante à considérer chez une population âgée puisque son efficacité diminue avec l'âge (Rhee et al., 2006). La relation entre la régulation du glucose et la cognition a été observée principalement chez des individus atteints de diabète de type 2, où l'on observe de moins bonnes performances dans plusieurs domaines cognitifs comparativement à des individus sains. Une relation similaire a aussi été observée même chez des personnes métaboliquement saines; les individus métabolisant le moins bien, tout en étant normaux, obtenaient de moins bonnes performances cognitives. Ici encore, peu d'études se sont intéressées au lien entre la régulation du glucose et le contrôle attentionnel. C'est sur cette relation qu'a porté la deuxième étude de cette thèse, étude imbriquée dans la précédente. Pour ce faire, nous avons séparé les 22 participants de la première étude ayant pris part à la condition glucose en deux groupes : les meilleurs et les moins bons régulateurs. Ces groupes étaient constitués en effectuant un split-médian des aires sous la courbe de glycémie, calculées à partir des valeurs de glucose sanguin prélevées à 5 reprises pendant la session. En comparant les performances des deux groupes, il a été trouvé que les meilleurs régulateurs commettaient moins d'erreurs dans la condition flexibilité du Stroop modifié et qu'ils tendaient à faire moins d'erreurs dans les essais d'attention partagée de la double-tâche informatisée. En somme, la régulation du glucose semble influencer, ici encore, les aspects des tâches nécessitant d'alterner ou de gérer deux tâches concurrentes. Enfin, les phénomènes neuronaux sous-jacents aux effets cognitifs du glucose sont eux aussi méconnus. Seules quelques études à ce jour se sont intéressées aux effets du glucose sur l'activation cérébrale, mais la manière dont le glucose influence l'activité cérébrale des aînés pendant qu'ils complètent une tâche attentionnelle reste à investiguer. L'objectif de cette 3e étude de thèse était donc d'examiner les corrélats neuronaux sous-tendant les effets du glucose sur le contrôle attention, à l'aide d'une technique de neuroimagerie émergente, l'imagerie optique. Dans un devis intra-sujets contrebalancé, 20 participants âgés (60 ans et plus) ont pris part à une session glucose (50g), ainsi qu'à une session placebo (saccharine). Lors des deux sessions, les participants exécutaient une double-tâche informatisée événementielle pendant laquelle leur activation préfrontale était enregistrée. Sur le plan comportemental, les résultats de l'étude ont montré que lorsque les participants étaient dans la condition glucose, ils coordonnaient plus efficacement les deux tâches concurrentes. Quant aux données d'activation cérébrale, les résultats ont révélé que lorsque les participants étaient dans la condition glucose, ils présentaient davantage d'activation dans les régions préfrontales ventro-latérales de l'hémisphère droit. Ici encore, la régulation du glucose modulait les effets du glucose sur les données comportementales et d'activation. Ainsi, le glucose non seulement améliore les capacités de personnes à jeun à gérer deux tâches concurrentes, comme c'était le cas dans la 1ère étude, mais en plus, le glucose exerce une influence sur l'activité préfrontale. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Vieillissement cognitif, contrôle attentionnel, attention partagée, alternance, glucose, régulation du glucose, imagerie optique

Ce travail avait pour objectif de proposer des modèles statistiques pour données longitudinales, hétérogènes et multivariées afin de décrire l'évolution cognitive chez les personnes âgés et son association avec la démence. La cognition étant une quantité non-observée mesurée par des tests psychométriques quantitatifs non Gaussiens, nous avons proposé un modèle nonlinéaire à processus latent dans lequel, l'évolution cognitive représentée par le processus latent est décrite par un modèle linéaire mixte incluant des variables explicatives et un processus Brownien. Les tests psychométriques et le processus latent sont liés par des transformations nonlinéaires estimées prenant en compte des effets différents des variables explicatives. Outre décrire les propriétés métrologiques des tests et faire des recommandations sur le test à utiliser suivant la population étudiée, nous avons pu distinguer l'effet de variables explicatives sur l'évolution cognitive latente de leur effet propre sur les tests. Nous avons ensuite étendu cette approche pour prendre en compte l'hétérogénéité de l'évolution cognitive associée à la survenue d'une démence par deux modèles conjoints à classes latentes. En étudiant d'abord la probabilité de démence en fin de suivi conjointement au déclin cognitif, nous avons mis en évidence deux profils d'évolution représentant le processus de vieillissement normal et le processus de vieillissement pathologique. Puis, en étudiant le risque de démence conjointement au déclin cognitif en fonction de l'âge, nous avons montré 5 formes de déclin cognitifs suivant l'âge associés à des risques différents de démence. Ces deux modèles conjoints nous ont aussi permis de proposer des outils de détection de démence calculés à partir de n'importe quelle information cognitive. Chacun des trois modèles proposés a été évalué par le biais d'études de simulation, puis appliqué sur les données de la cohorte PAQUID et enfin, plusieurs méthodes ont été proposées pour évaluer l'adéquation aux données.

L'effet du vieillissement sur les fonctions cognitives de haut niveau demeure encore relativement incompris. Cette recherche vise à mieux comprendre les différences interindividuelles de performances entre les individus jeunes et âgés par l'étude des processus de contrôle attentionnel mis en jeu dans les tâches de commutation attentionnelle. Dans un premier temps, deux tâches d'alternance de type séries alternées ont été administrées à des adultes jeunes et âgés. Les résultats n'indiquent pas d'effet de l'âge sur les coûts d'alternance mesurés mais en revanche un coût d'alternance asymétrique (étude 1) et des coûts d'alternance locaux et globaux différents selon les individus (étude 1 et 2). Dans un second temps, un travail de modélisation du fonctionnement cognitif à l'aide de l'architecture cognitive ACT-R a été réalisé. Il permet de tester la plausibilité des hypothèses de diminution de la vitesse de traitement (VT) et de diminution de la capacité de la mémoire de travail (CMT), à pouvoir reproduire les différences de performances entre jeunes et âgés. Les résultats des tests d'hypothèse pour les deux études réalisées indiquent que ces hypothèses ne reproduisent pas assez les effets empiriquement observés ce qui suppose que les hypothèses de diminution de la VT ou de la CMT sont insuffisantes pour expliquer les différences de performances individuelles observées. Cette étude met en évidence l'intérêt de la modélisation cognitive computationnelle dans la compréhension des processus sous-jacent le fonctionnement cognitif humain.

Depuis plusieurs années, la réalité virtuelle est largement utilisée en neuropsychologie, notamment dans le domaine de l'étude de la cognition spatiale. Son utilisation grandissante a pour but de répondre à la fois au manque de validité écologique des tests classiques et au manque de contrôle des évaluations en conditions réelles. Les études dans le domaine de la cognition spatiale ont permis de montrer la complexité de l'apprentissage et de la navigation dans les grands espaces et suggèrent également une origine cognitive multifactorielle des difficultés de navigation chez les personnes âgées. Le but de cette thèse sera tout d'abord de vérifier la validité écologique de notre application utilisant la réalité virtuelle par une comparaison directe des performances d'apprentissage et de navigation, entre apprentissages réels et virtuels chez des adultes jeunes et âgés. Il s'agira ensuite de confirmer les hypothèses sur l'origine à la fois mnésique et exécutive des difficultés de navigation liées au vieillissement. Enfin, le rôle du contrôle sensorimoteur dans l'apprentissage de grands espaces, peu étudiée pour le moment dans le cas du vieillissement sera abordé. A l'aide d'une application en réalité virtuelle, nécessitant de mémoriser un parcours dans un quartier virtuel, réplique d'un quartier de Bordeaux, nous avons étudiés les effets du vieillissement en termes de mémoire spatiale et de performance de navigation. Nous avons comparé directement les apprentissages en conditions réelles et virtuelles, en conditions actives (joystick) et passives, et nous avons mis en relation ces indicateurs avec des mesures neurocognitives et des questionnaires d'estimation des difficultés quotidiennes. Nos principaux résultats ont permis de montrer un effet négatif de l'âge sur les performances dans notre application avec des patterns équivalents entre apprentissages réels et virtuels chez les jeunes et les âgés. Nous avons obtenu une bonne relation entre les mesures obtenues grâce à notre application virtuelle et les difficultés rapportées par les jeunes mais pas de différences entre jeunes et âgés concernant les difficultés de navigation au quotidien. Ces résultats confirment la bonne validité écologique de notre application virtuelle chez les personnes âgées et favorisent ainsi l'utilisation de mesures directes de mémoire spatiale et de navigation plutôt que des questionnaires chez les personnes âgées. Ils ont également permis de montrer de manière directe le rôle des déclins mnésiques et exécutifs dans leurs difficultés de navigation. Contrairement à ce qui avait été obtenu chez les jeunes, le contrôle moteur a eu un effet négatif sur les performances de navigation chez les personnes âgées. Nous discuterons alors les hypothèses neurocognitives concernant l'origine des difficultés de navigation chez les personnes âgées, ainsi que le rôle de la dimension actif (joystick) vs. passif dans les performances de navigation des jeunes et des âgés.

L’effet du vieillissement sur les fonctions cognitives de haut niveau demeure encore relativement incompris. Cette recherche vise à mieux comprendre les différences interindividuelles de performances entre les individus jeunes et âgés par l’étude des processus de contrôle attentionnel mis en jeu dans les tâches de commutation attentionnelle. Dans unpremier temps, deux tâches d’alternance de type séries alternées ont été administrées à des adultes jeunes et âgés. Les résultats n’indiquent pas d’effet de l’âge sur les coûts d’alternance mesurés mais en revanche un coût d’alternance symétrique (étude 1) et des coûts d’alternance locaux et globaux différents selon les individus (étude 1 et 2). Dans un second temps, un travail de modélisation du fonctionnement cognitif à l’aide de l’architecture cognitive ACT-R a été réalisé. Il permet de tester la plausibilité des hypothèses de diminution de la vitesse de traitement (VT) et de diminution de la capacité de la mémoire de travail (CMT), à pouvoir reproduire les différences de performances entre jeunes et âgés. Lesrésultats des tests d’hypothèse pour les deux études réalisées indiquent que ces hypothèses ne reproduisent pas assez les effets empiriquement observés ce qui suppose que les hypothèses de diminution de la VT ou de la CMT sont insuffisantes pour expliquer les différences de performances individuelles observées. Cette étude met en évidence l’intérêt de la modélisation cognitive computationnelle dans la compréhension des processus sous-jacent le fonctionnement cognitif humain / The effect of aging on high level cognitive functions is still relatively misunderstood. The aim of this research is to better understand individual performance differences between young and elderly individuals, by studying the attentional control processes involved in task switching. Initially, two switching tasks were administered to young and elderly adults. The results indicate no age effect on the switching cost but show an asymmetric switching cost (Study 1) and differentlocal and global switching costs between individuals (study 1 and 2). In a second step, a computational cognitive modeling of cognitive functioning is built using the ACT-R architecture. It enables to test the veracity of the assumptions of reduced processing speed (VT) and reduced capacity of working memory (WCL), to reproduce the observed performance differences between young and old individuals. The results of the hypothesis tests for both studies indicate that these assumptions do not reproduce adequately the empirically observed effects, which implies that the assumptions of decreased VT or CMT are insufficient to explain the individual performance differences observed. This study highlights the interest of computational cognitive modeling in the understanding of the processes underlying human cognitive functioning

La perception pour un individu que son fonctionnement est déterminé par ses propres actions et comportements serait l’un des facteurs clés d’un vieillissement cognitif réussi. Cette perception de contrôle conduirait à fournir des efforts soutenus pour rester performant sur le plan cognitif en dépit de l'avancée en âge, ce qui contribuerait au maintien de bonnes habiletés cognitives au fil du temps. Aujourd’hui, de nombreux travaux mettent en évidence que les personnes avec un fort sentiment de contrôle obtiennent de meilleures performances dans les tâches de mémoire épisodique que les autres. Néanmoins, l’hypothèse d’une préservation différentielle des capacités de mémoire épisodique en fonction du niveau de contrôle perçu manque encore de soutien empirique. A travers trois études expérimentales et la validation d’une nouvelle échelle de contrôle perçu spécifique à la mémoire, la présente thèse visait à déterminer si le contrôle perçu pouvait jouer un rôle positif dans l’évolution de la mémoire épisodique au fil de l’âge adulte puis à identifier les mécanismes explicatifs de la relation entre le contrôle perçu et la mémoire épisodique à différents âges de la vie adulte. Dans l’ensemble, nos études ne permettent pas de valider l’hypothèse selon laquelle un contrôle perçu plus élevé atténuerait les différences liées à l’âge en mémoire épisodique. En revanche, nos résultats suggèrent que les personnes, et en particulier les plus âgées, qui perçoivent leur mémoire comme contrôlable obtiennent de meilleures performances de mémoire épisodique que les autres grâce à une plus grande utilisation et à une exécution plus efficace de stratégies cognitives coûteuses en termes de ressources au cours de la tâche. / Perceiving one’s own functioning as determined by one’s own actions and behaviors would be one of the key factors of successful cognitive aging. Perceived control would lead to sustained efforts to maintain a high level of cognitive performance despite advancing age, which would predict a positive evolution of cognitive abilities over time. Currently, many studies show that people with higher levels of sense of control have better memory performance than people who believe that events are beyond their control. Nevertheless, there is still a lack of empirical support concerning the hypothesis of a differential preservation of memory abilities as a function of levels of perceived control. Through three experimental studies and the validation of a new scale evaluating memory control beliefs, this thesis aimed to determine whether perceived control could make a positive contribution to memory aging and to identify the mechanisms that may explain the relationship between perceived control and episodic memory at different ages. Overall, our studies do not support the hypothesis that higher perceived control would moderate age-related differences in episodic memory. However, our work suggests that individuals, especially the older ones, who perceive their memory as controllable obtain better performance during memory tasks than those who perceive their memory as uncontrollable through greater and more efficient use of resource-demanding cognitive strategies.

La plasticité cérébrale donne l’opportunité à chaque individu de maximiser son fonctionnement cognitif via l’adoption de comportements enrichis (i.e., théorie de l’enrichissement cognitif). Suivant cette perspective, nous avons articulé dans le cadre de ce travail doctoral des hypothèses inhérentes au rôle modérateur du style de vie sur le déclin cognitif tout au long de la vie adulte, et avons observé le rôle du sexe dans cette relation. La contribution scientifique de ce travail se manifeste au travers de la création et la validation d’un outil de mesure du style de vie (étude 2), et de deux études observationnelles portant (i) sur l’activité physique (étude 1) et (ii) sur le style de vie global (étude 3). Les résultats de cette thèse mettent en évidence l’existence de différents patterns influant sur le vieillissement cognitif, ainsi qu’un important rôle modérateur du sexe dans la relation entre style de vie et déclin cognitif lié à l’âge. Plus précisément, les résultats montrent que le style de vie global, ainsi que les dimensions incluant les relations sociales, les activités physiques pratiquées à long terme et les autres activités de loisirs, sont efficaces pour freiner le vieillissement cognitif chez les femmes uniquement. Si les sollicitations cognitives ne permettent pas, quant à elles, de ralentir la courbe du déclin cognitif, elles influencent de manière positive les performances cognitives tant chez les femmes que chez les hommes. Ce travail doctoral atteste que le style de vie peut représenter un moyen efficace pour lutter contre les effets délétères liés à l’avancée en âge, et permettre non seulement d’ajouter des années à la vie, mais aussi de la vie aux années. / Cerebral plasticity provides an opportunity for each individual to maximize his/her cognitive performance through the adoption of enriched behaviors (i.e., Cognitive Enrichment Theory). From this perspective, we had articulated work hypotheses inherent to the moderating role of lifestyle on the age-related cognitive decline throughout adult lifespan, and we observed the role of sex in this relationship. The scientific contribution of this work occurred through the creation and validation of a lifestyle questionnaire (study 2) and two observational studies about (i) physical activity (study 1) and (ii) the general lifestyle (study 3). Results of this thesis showed the existence of different models influencing cognitive aging, as well as an important moderating role of sex in the relationship between lifestyle and age-related cognitive decline. More specifically, results highlighted that general lifestyle, as well as dimensions including social relationships, long-term physical activities and other leisure activities, were effective for cognitive aging in women only. While cognitive solicitations did not show to slow down the cognitive decline, they had a positive influence on cognitive performances in both women and men. This PhD demonstrated that lifestyle can be an effective way to combat the deleterious effects of aging and could not only add years to life, but also add life to years.

Les microangiopathies cérébrales regroupent une large variété de maladies de petits vaisseaux dont l'étiologie diffère, mais dont l'une des principales caractéristiques est la neurodégénérescence et le déclin cognitif accompagnés par une activation de la réponse inflammatoire. Les microangiopathies cérébrales sont à l'origine des microlésions qui participeraient à la démence vasculaire (DVa) et dont la prévalence augmente dans la maladie d'Alzheimer (MA). Les démences affectent particulièrement les femmes et malheureusement, il n'existe aucun traitement curatif. L'inflammation associée aux microangiopathies cérébrales engage l'activation des microglies et le recrutement de monocytes. Ces derniers se divisent en deux sous-types, les monocytes classiques qui sont activement retrouvés au niveau des sites inflammés et contribuent à la réponse inflammatoire et les monocytes non-classiques impliqués dans le maintien de l'homéostasie vasculaire. Le rôle des monocytes non-classiques dans la pathogenèse des microangiopathies cérébrales reste cependant inconnu. Ainsi, nous postulons que les microangiopathies cérébrales modulent la cascade neurodégénérative en régulant l'inflammation et les fonctions neurovasculaires dépendamment du sexe biologique. Nous avons développé trois objectifs majeurs, à savoir l'impact des microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales sur l'amyloïdopathie de la MA ainsi que le rôle des monocytes non-classiques dans deux types de microangiopathies cérébrales soit les microangiopathies cérébrales sporadiques et l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) associée à la MA. Bien que plusieurs études aient montré la présence de microlésions associées aux microangiopathies cérébrales dans la MA aucune ne permet de mettre en évidence une corrélation entre les deux pathologies ce qui fait donc l'objet de notre première étude. C'est pourquoi nous avons induit dans un premier temps des microinfarctus chez des souris transgéniques APP/PS1 mâles et femelles âgés de 5 mois, un âge qui représente le stade précoce de la pathologie amyloïde s'apparentant à la MA chez ces souris, et évalué l'impact sur l'amyloïdopathie, la cognition, le débit sanguin cérébral, l'inflammation et l'expression de Dickkopf-1 (DKK1) à l'aide de techniques variées. Nos résultats indiquent que l'amyloïdopathie de la MA et les microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales évoluent en parallèle. En effet, l'induction des microinfarctus chez les souris APP/PS1 ne développant que l'amyloïdopathie, via l'obstruction des artérioles cérébrales pénétrantes par des microemboles, réduit le dépôt d'amyloïde β (Aβ) chez les deux sexes étudiés. Ceci pourrait être le résultat de l'activation et du recrutement de cellules inflammatoires, microglies et monocytes non-classiques, retrouvées au niveau des plaques d'Aβ et des sites lésionnels associés aux microinfarctus. De plus, le blocage des artérioles perforantes impacte différemment le débit sanguin cérébral chez les deux sexes, dont sa régulation optimale est essentielle au bon fonctionnement cérébral. En effet, les mâles présentent une hypoperfusion en phase aiguë et une hyperperfusion en phase chronique après microlésions, ce qui montre une dérégulation à long terme du débit sanguin cérébral. Ceci pourrait participer aux déficits cognitifs rapides et prolongés observés. Au contraire, les femelles présentent une hypoperfusion en phase aiguë qui se normalise en phase chronique ce qui montre une dérégulation transitoire du débit sanguin cérébral et expliquerait en partie le recouvrement des capacités cognitives. D'autre part, l'expression de DKK1, une protéine jouant un rôle central dans la MA et les ischémies, est fortement induite au niveau des sites lésionnels dans le cerveau des souris mâles APP/PS1, tandis que son expression était réduite chez les femelles. Cette différence d'expression résulterait en un déclin cognitif rapide et prolongé chez les mâles et un déclin lent et transitoire chez les femelles, puisque DKK1 est une protéine inhibitrice de la voie canonique Wnt impliquée dans le maintien des fonctions cérébrales. Nos résultats suggèrent que les microinfarctus multifocaux aggravent le déclin cognitif associée à l'amyloïdopathie de la MA chez les jeunes mâles comparativement aux jeunes femelles qui sont protégées, probablement par les hormones sexuelles féminines indépendamment de la déposition de l'Aβ via la modulation du couplage neurovasculaire, de la réponse inflammatoire et de l'expression de DKK1 qui est physiologiquement réprimée par les œstrogènes. Le rôle des monocytes non-classiques retrouvés aux sites lésionnels après microangiopathies cérébrales reste méconnu et a fait l'objet des deux études suivantes. Nos investigations ont été menées sur des souris chimériques qui nous permettent de suivre les monocytes dérivés de la moelle osseuse grâce à l'expression d'un gène rapporteur, green fluorescent protein (GFP) et de manipuler leurs fonctions. Nos résultats indiquent que la dérégulation des fonctions des monocytes non-classiques exacerbe le dysfonctionnement neurovasculaire après microangiopathies cérébrales. Toutefois, leur stimulation en utilisant le muramyl dipeptide (MDP) qui est un agent immunomodulatoire synthétique, améliore les fonctions neuronales en préservant l'intégrité microvasculaire, permettant ainsi le recouvrement des capacités mnésiques. Ceci démontre que la stimulation des monocytes non-classiques pourrait être une avenue thérapeutique à explorer pour le traitement des microangiopathies cérébrales. Dans ce sens, la troisième étude dans cette thèse visait à étudier le rôle des monocytes non-classiques dans la modulation de l'AAC associée à la MA chez la souris APP/PS1. En effet, dans cette étude nous résultats montrent que la stimulation des monocytes non-classiques avec l'ARA290 qui est un analogue non-érythropoïétique durant les stades précoces de l'amyloïdopathie associée à la MA réduit l'AAC ainsi que le dépôt d'Aβ dans le parenchyme du cerveau des souris APP/PS1. Ceci a été accompagné par une amélioration des capacités cognitives des souris associée à une augmentation de la fréquence des monocytes non-classiques dans la circulation sanguine. En utilisant l'imagerie intravitale, nous avons démontré que les monocytes non-classiques sont impliqués dans l'élimination des microagrégats vasculaires d'Aβ. La déplétion spécifique des monocytes non-classiques en utilisant des souris chimériques a atténué les effets bénéfiques du ARA290. Ensemble, ces résultats nous communiquent de nouvelles informations quant au rôle des interactions immunovasculaires après microangiopathies cérébrales dans la pathobiologie et le traitement des démences. / Cerebral microangiopathies include a wide variety of diseases of the small vessels whose etiology differs, but one of their main characteristics is neurodegeneration and cognitive decline accompanied by an activation of the inflammatory response. Cerebral microangiopathies are at the origin of the microlesions that contribute to vascular dementia (VaD) and whose prevalence increases in Alzheimer's disease (AD). Dementia particularly affects women and unfortunately, there is no curative treatment. Inflammation associated with cerebral microangiopathies includes activation of microglia and recruitment of monocytes. The latter are divided into two subtypes, classical monocytes which are actively found at the inflamed sites, actively contributing to the inflammatory response, and non-classical monocytes involved in the maintenance of vascular homeostasis. The role of non-classical monocytes in the pathobiology and therapy of cerebral microangiopathies remains unknown. Thus, we postulate that cerebral microangiopathies modulate the neurodegenerative cascade by regulating inflammation and neurovascular functions depending upon the biological sex. We have developed three major objectives, namely the impact of microinfarctions associated with cerebral microangiopathies on amyloid-β (Aβ) pathology in AD as well as the role of non-classical monocytes in two types of cerebral microangiopathies, the sporadic cerebral microangiopathies and cerebral amyloid angiopathy (CAA) associated with AD. Although several studies have outlined the presence of microlesions associated with cerebral microangiopathies in AD, none allows assessing the correlation between the two pathologies, which is therefore the subject of our first study. For this purpose, we induced first microinfarcts in 5-month-old male and female APP/PS1 transgenic mice, an age representing the early stage of AD-like pathology in these mice, and evaluated the impact on Aβ pathology, cognition, cerebral blood flow (CBF), inflammation, and Dickkopf-1 (DKK1) expression using of various techniques. Our results indicate that Aβ pathology and microinfarcts associated with cerebral microangiopathies evolve in parallel. Indeed, the induction of microinfarcts in APP/PS1 mice developing only Aβ pathology, via the obstruction of penetrating cerebral arterioles by microemboli, attenuates Aβ deposition in both sexes studied. This could be the result of the activation and recruitment of inflammatory cells, microglia and non-classical monocytes, found at the level of Aβ plaques and lesion sites associated with microinfarctions. In addition, blockage of perforating arterioles impacts differently the CBF in the two sexes, whose optimal regulation is essential for cerebral functions. Indeed, males exhibit acute-phase hypoperfusion and chronic-phase hyperperfusion after microlesions, indicating long-term deregulation of the CBF. This could contribute to the rapid and prolonged cognitive deficits observed. In contrast, female mice exhibit hypoperfusion in the acute phase that normalizes in the chronic phase, outlining a transient deregulation of the CBF and would partly explain the recovery of cognitive abilities. On the other hand, the expression of DKK1, a protein playing a central role in AD and ischemic injury, is strongly induced at the lesion sites in the brain of male APP/ PS1, while its expression was reduced in females. This difference in expression would result in a prolonged cognitive decline in males and a slow and transient decline in females, as DKK1 is an inhibitor of the canonical Wnt pathway involved in maintaining cerebral functions. Our results suggest that multifocal microinfarcts worsen cognitive decline associated with amyloid Aβ pathology in AD in young males compared to young females who are protected, probably by female sex hormones independently of amyloid deposition via modulation of neurovascular coupling, inflammation, and expression of DKK1 that is physiologically repressed by estrogens. The role of non-classical monocytes found at the lesion sites after cerebral microangiopathy remains unknown and was the subject of the two following studies. Our investigations were carried out in chimeric mice which allow tracking monocytes derived from the bone marrow through the expression of a reporter gene, green fluorescent protein (GFP) and to manipulate their functions. Our results indicate that deregulation of the function of non-classical monocytes exacerbates neurovascular dysfunction following cerebral microangiopathies. However, their stimulation using muramyl dipeptide (MDP), which is a synthetic immunomodulatory agent, improves neuronal functions by preserving microvascular integrity, thus allowing the recovery of memory capacities. This demonstrates that stimulation of non-classical monocytes could be a therapeutic avenue to explore for the treatment of cerebral microangiopathies. In this direction, the third study in this thesis aims to investigate the role of non-classical monocytes in the modulation of CAA associated with AD in APP/PS1 mice. Indeed, in this study our results show that stimulation of non-classical monocytes using ARA290 that is a non-erythropoietic analogue during the early stages of Aβ pathology in AD, reduces CAA as well as Aβ deposition in the brain parenchyma of APP/PS1 mice. This was accompanied by an improved cognitive capacity of APP/PS1 mice associated with an increased frequency of non-classical monocytes in the blood circulation. Using intravital imaging, we demonstrated that non-classical monocytes are involved in the clearance of vascular Aβ microaggregates. Specific depletion of non-classical monocytes using chimeric mice attenuated the beneficial effects of ARA290. Together, these results allow us to provide new insights into the role of immune-vascular interactions after cerebral microangiopathies in the pathobiology and treatment of dementia.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l’Université de Montréal / Le vieillissement, même normal, s'accompagne de modifications sur le plan physiologique et neurologique et les conséquences sur le fonctionnement cognitif sont parfois importantes. Cette thèse s'intéresse aux troubles de l'attention au cours du vieillissement normal et pathologique, et plus particulièrement à l'attention préparatoire. Dans un premier temps, les principales théories du vieillissement cognitif sont brièvement présentées ainsi que les éléments théoriques ayant motivé les études empiriques rapportées dans la thèse (Chapitre l). Les études empiriques sont ensuite présentées sous forme de chapitres distincts. Les résultats seront finalement discutés dans le contexte des théories actuelles du vieillissement cognitif (Chapitre 8).

Les microangiopathies cérébrales regroupent une large variété de maladies de petits vaisseaux dont l'étiologie diffère, mais dont l'une des principales caractéristiques est la neurodégénérescence et le déclin cognitif accompagnés par une activation de la réponse inflammatoire. Les microangiopathies cérébrales sont à l'origine des microlésions qui participeraient à la démence vasculaire (DVa) et dont la prévalence augmente dans la maladie d'Alzheimer (MA). Les démences affectent particulièrement les femmes et malheureusement, il n'existe aucun traitement curatif. L'inflammation associée aux microangiopathies cérébrales engage l'activation des microglies et le recrutement de monocytes. Ces derniers se divisent en deux sous-types, les monocytes classiques qui sont activement retrouvés au niveau des sites inflammés et contribuent à la réponse inflammatoire et les monocytes non-classiques impliqués dans le maintien de l'homéostasie vasculaire. Le rôle des monocytes non-classiques dans la pathogenèse des microangiopathies cérébrales reste cependant inconnu. Ainsi, nous postulons que les microangiopathies cérébrales modulent la cascade neurodégénérative en régulant l'inflammation et les fonctions neurovasculaires dépendamment du sexe biologique. Nous avons développé trois objectifs majeurs, à savoir l'impact des microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales sur l'amyloïdopathie de la MA ainsi que le rôle des monocytes non-classiques dans deux types de microangiopathies cérébrales soit les microangiopathies cérébrales sporadiques et l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) associée à la MA. Bien que plusieurs études aient montré la présence de microlésions associées aux microangiopathies cérébrales dans la MA aucune ne permet de mettre en évidence une corrélation entre les deux pathologies ce qui fait donc l'objet de notre première étude. C'est pourquoi nous avons induit dans un premier temps des microinfarctus chez des souris transgéniques APP/PS1 mâles et femelles âgés de 5 mois, un âge qui représente le stade précoce de la pathologie amyloïde s'apparentant à la MA chez ces souris, et évalué l'impact sur l'amyloïdopathie, la cognition, le débit sanguin cérébral, l'inflammation et l'expression de Dickkopf-1 (DKK1) à l'aide de techniques variées. Nos résultats indiquent que l'amyloïdopathie de la MA et les microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales évoluent en parallèle. En effet, l'induction des microinfarctus chez les souris APP/PS1 ne développant que l'amyloïdopathie, via l'obstruction des artérioles cérébrales pénétrantes par des microemboles, réduit le dépôt d'amyloïde β (Aβ) chez les deux sexes étudiés. Ceci pourrait être le résultat de l'activation et du recrutement de cellules inflammatoires, microglies et monocytes non-classiques, retrouvées au niveau des plaques d'Aβ et des sites lésionnels associés aux microinfarctus. De plus, le blocage des artérioles perforantes impacte différemment le débit sanguin cérébral chez les deux sexes, dont sa régulation optimale est essentielle au bon fonctionnement cérébral. En effet, les mâles présentent une hypoperfusion en phase aiguë et une hyperperfusion en phase chronique après microlésions, ce qui montre une dérégulation à long terme du débit sanguin cérébral. Ceci pourrait participer aux déficits cognitifs rapides et prolongés observés. Au contraire, les femelles présentent une hypoperfusion en phase aiguë qui se normalise en phase chronique ce qui montre une dérégulation transitoire du débit sanguin cérébral et expliquerait en partie le recouvrement des capacités cognitives. D'autre part, l'expression de DKK1, une protéine jouant un rôle central dans la MA et les ischémies, est fortement induite au niveau des sites lésionnels dans le cerveau des souris mâles APP/PS1, tandis que son expression était réduite chez les femelles. Cette différence d'expression résulterait en un déclin cognitif rapide et prolongé chez les mâles et un déclin lent et transitoire chez les femelles, puisque DKK1 est une protéine inhibitrice de la voie canonique Wnt impliquée dans le maintien des fonctions cérébrales. Nos résultats suggèrent que les microinfarctus multifocaux aggravent le déclin cognitif associée à l'amyloïdopathie de la MA chez les jeunes mâles comparativement aux jeunes femelles qui sont protégées, probablement par les hormones sexuelles féminines indépendamment de la déposition de l'Aβ via la modulation du couplage neurovasculaire, de la réponse inflammatoire et de l'expression de DKK1 qui est physiologiquement réprimée par les œstrogènes. Le rôle des monocytes non-classiques retrouvés aux sites lésionnels après microangiopathies cérébrales reste méconnu et a fait l'objet des deux études suivantes. Nos investigations ont été menées sur des souris chimériques qui nous permettent de suivre les monocytes dérivés de la moelle osseuse grâce à l'expression d'un gène rapporteur, green fluorescent protein (GFP) et de manipuler leurs fonctions. Nos résultats indiquent que la dérégulation des fonctions des monocytes non-classiques exacerbe le dysfonctionnement neurovasculaire après microangiopathies cérébrales. Toutefois, leur stimulation en utilisant le muramyl dipeptide (MDP) qui est un agent immunomodulatoire synthétique, améliore les fonctions neuronales en préservant l'intégrité microvasculaire, permettant ainsi le recouvrement des capacités mnésiques. Ceci démontre que la stimulation des monocytes non-classiques pourrait être une avenue thérapeutique à explorer pour le traitement des microangiopathies cérébrales. Dans ce sens, la troisième étude dans cette thèse visait à étudier le rôle des monocytes non-classiques dans la modulation de l'AAC associée à la MA chez la souris APP/PS1. En effet, dans cette étude nous résultats montrent que la stimulation des monocytes non-classiques avec l'ARA290 qui est un analogue non-érythropoïétique durant les stades précoces de l'amyloïdopathie associée à la MA réduit l'AAC ainsi que le dépôt d'Aβ dans le parenchyme du cerveau des souris APP/PS1. Ceci a été accompagné par une amélioration des capacités cognitives des souris associée à une augmentation de la fréquence des monocytes non-classiques dans la circulation sanguine. En utilisant l'imagerie intravitale, nous avons démontré que les monocytes non-classiques sont impliqués dans l'élimination des microagrégats vasculaires d'Aβ. La déplétion spécifique des monocytes non-classiques en utilisant des souris chimériques a atténué les effets bénéfiques du ARA290. Ensemble, ces résultats nous communiquent de nouvelles informations quant au rôle des interactions immunovasculaires après microangiopathies cérébrales dans la pathobiologie et le traitement des démences. / Cerebral microangiopathies include a wide variety of diseases of the small vessels whose etiology differs, but one of their main characteristics is neurodegeneration and cognitive decline accompanied by an activation of the inflammatory response. Cerebral microangiopathies are at the origin of the microlesions that contribute to vascular dementia (VaD) and whose prevalence increases in Alzheimer's disease (AD). Dementia particularly affects women and unfortunately, there is no curative treatment. Inflammation associated with cerebral microangiopathies includes activation of microglia and recruitment of monocytes. The latter are divided into two subtypes, classical monocytes which are actively found at the inflamed sites, actively contributing to the inflammatory response, and non-classical monocytes involved in the maintenance of vascular homeostasis. The role of non-classical monocytes in the pathobiology and therapy of cerebral microangiopathies remains unknown. Thus, we postulate that cerebral microangiopathies modulate the neurodegenerative cascade by regulating inflammation and neurovascular functions depending upon the biological sex. We have developed three major objectives, namely the impact of microinfarctions associated with cerebral microangiopathies on amyloid-β (Aβ) pathology in AD as well as the role of non-classical monocytes in two types of cerebral microangiopathies, the sporadic cerebral microangiopathies and cerebral amyloid angiopathy (CAA) associated with AD. Although several studies have outlined the presence of microlesions associated with cerebral microangiopathies in AD, none allows assessing the correlation between the two pathologies, which is therefore the subject of our first study. For this purpose, we induced first microinfarcts in 5-month-old male and female APP/PS1 transgenic mice, an age representing the early stage of AD-like pathology in these mice, and evaluated the impact on Aβ pathology, cognition, cerebral blood flow (CBF), inflammation, and Dickkopf-1 (DKK1) expression using of various techniques. Our results indicate that Aβ pathology and microinfarcts associated with cerebral microangiopathies evolve in parallel. Indeed, the induction of microinfarcts in APP/PS1 mice developing only Aβ pathology, via the obstruction of penetrating cerebral arterioles by microemboli, attenuates Aβ deposition in both sexes studied. This could be the result of the activation and recruitment of inflammatory cells, microglia and non-classical monocytes, found at the level of Aβ plaques and lesion sites associated with microinfarctions. In addition, blockage of perforating arterioles impacts differently the CBF in the two sexes, whose optimal regulation is essential for cerebral functions. Indeed, males exhibit acute-phase hypoperfusion and chronic-phase hyperperfusion after microlesions, indicating long-term deregulation of the CBF. This could contribute to the rapid and prolonged cognitive deficits observed. In contrast, female mice exhibit hypoperfusion in the acute phase that normalizes in the chronic phase, outlining a transient deregulation of the CBF and would partly explain the recovery of cognitive abilities. On the other hand, the expression of DKK1, a protein playing a central role in AD and ischemic injury, is strongly induced at the lesion sites in the brain of male APP/ PS1, while its expression was reduced in females. This difference in expression would result in a prolonged cognitive decline in males and a slow and transient decline in females, as DKK1 is an inhibitor of the canonical Wnt pathway involved in maintaining cerebral functions. Our results suggest that multifocal microinfarcts worsen cognitive decline associated with amyloid Aβ pathology in AD in young males compared to young females who are protected, probably by female sex hormones independently of amyloid deposition via modulation of neurovascular coupling, inflammation, and expression of DKK1 that is physiologically repressed by estrogens. The role of non-classical monocytes found at the lesion sites after cerebral microangiopathy remains unknown and was the subject of the two following studies. Our investigations were carried out in chimeric mice which allow tracking monocytes derived from the bone marrow through the expression of a reporter gene, green fluorescent protein (GFP) and to manipulate their functions. Our results indicate that deregulation of the function of non-classical monocytes exacerbates neurovascular dysfunction following cerebral microangiopathies. However, their stimulation using muramyl dipeptide (MDP), which is a synthetic immunomodulatory agent, improves neuronal functions by preserving microvascular integrity, thus allowing the recovery of memory capacities. This demonstrates that stimulation of non-classical monocytes could be a therapeutic avenue to explore for the treatment of cerebral microangiopathies. In this direction, the third study in this thesis aims to investigate the role of non-classical monocytes in the modulation of CAA associated with AD in APP/PS1 mice. Indeed, in this study our results show that stimulation of non-classical monocytes using ARA290 that is a non-erythropoietic analogue during the early stages of Aβ pathology in AD, reduces CAA as well as Aβ deposition in the brain parenchyma of APP/PS1 mice. This was accompanied by an improved cognitive capacity of APP/PS1 mice associated with an increased frequency of non-classical monocytes in the blood circulation. Using intravital imaging, we demonstrated that non-classical monocytes are involved in the clearance of vascular Aβ microaggregates. Specific depletion of non-classical monocytes using chimeric mice attenuated the beneficial effects of ARA290. Together, these results allow us to provide new insights into the role of immune-vascular interactions after cerebral microangiopathies in the pathobiology and treatment of dementia.