Thesis (M.A.)--The University of North Carolina at Greensboro, 2010. / Directed by Scott Romine; submitted to the Dept. of English. Title from PDF t.p. (viewed Jul. 9, 2010). Includes bibliographical references (p. 83-84).

Thesis (D.M.A.)--Ohio State University, 2008. / Title from first page of PDF file. Includes bibliographical references (p. 196-208).

Orientador: Anibal Eugenio Vercesi / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T14:37:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Degasperi_GiovannaRosa_D.pdf: 11126926 bytes, checksum: ac93e241fd745524d24266677f70d711 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: A compreensão dos mecanismos de resposta imunológica do hospedeiro durante o desenvolvimento tumoral é fundamental para o estabelecimento de imunoterapias contra o câncer. Durante o desenvolvimento intraperitoneal do tumor de Walker 256, um modelo tumoral amplamente utilizado na oncologia experimental, foram avaliadas a bioenergética mitocondrial e a homeostase de Ca2+ em linfócitos esplênicos de animais portadores do tumor, bem como os processos de proliferação e morte linfocitária. Nos ratos portadores de tumor de Walker (TB), a proliferação linfocitária predominantemente do tipo TCD8+ e o aumento dos níveis de interleucina-2 indicaram a ocorrência de ativação linfocitária durante o desenvolvimento tumoral. O processo de ativação linfocitária acarretou produção exacerbada de espécies reativas de oxigênio (EROs). Considerando que o tratamento in vitro com difenileno-iodônio inibiu a produção de EROs e aumentou os níveis da proteína cinase C fosforilada, sugere-se que a maior fonte de EROs nesta situação é a NADPH oxidase. A elevação da concentração citosólica de Ca2+ induziu acúmulo mitocondrial deste cátion. A elevação da concentração de Ca2+ intramitocondrial e a sensibilidade a oligomicina, bem como a diminuição da razão ATP/ADP, observadas em ratos TB são indicativos de estímulo do metabolismo energético. O aumento dos níveis de interferon-gama, mas não de interleucina-10, sugere que linfócitos ativados com alta demanda energética, foram capazes de deflagrar resposta imunológica do tipo Th-1 durante o desenvolvimento tumoral. Embora linfócitos ativados apresentaram mecanismos de defesa, como maior expressão da proteína antiapoptótica Bcl-2 e da proteína desacopladora UCP-2, observou-se que os mesmos são mais susceptíveis aos danos celulares causados pela indução de estresse oxidativo in vitro. Desta forma, linfócitos isolados de baço de ratos TB apresentaram elevada taxa de morte celular por necrose após o tratamento com tert-butil hidroperóxido, um indutor clássico de estresse oxidativo. Desferoxamina, um antioxidante e quelante de Fe2+, preveniu a ocorrência de necrose, indicando a participação de EROs no processo de morte celular. Contrariamente ao FK506, a ciclosporina A inibiu de maneira significativa à morte celular. FK506 e ciclosporina A são importantes antagonistas da via da calcineurina, entretanto somente a ciclosporina A previne a formação do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (MPT). Desta forma, a indução de morte celular do tipo necrose em linfócitos ativados é via MPT. Considerando a ocorrência de linfopenia durante a quimioterapia associada ao estresse oxidativo, estes dados contribuem para a compreensão dos mecanismos que levam a linfopenia freqüentemente observada durante o tratamento quimioterápico em indivíduos portadores de tumor. Ainda, foi demonstrado que o influxo celular de Ca2+ exerce papel central no controle da resposta imunológica. A administração de verapamil, um inibidor de influxo de Ca2+ via canal tipo-L, preveniu a ativação linfocitária, bem como os mecanismos de defesa (níveis elevados de Bcl-2 e UCP-2), entre outros parâmetros estudados. Ainda, a administração de verapamil nos ratos TB contribuiu para o aparecimento de efeitos paraneoplásicos, a exemplo da anorexia e anemia. Em conjunto, os resultados deste estudo sugerem que linfócitos do hospedeiro são capazes de exercer o processo de vigilância imunológica, envolvendo o influxo celular de Ca2+ e a participação mitocondrial com a ativação da fosforilação oxidativa, que contribui para a demanda energética requerida pelo processo de resposta imune durante o desenvolvimento tumoral / Abstract: The understanding of the mechanisms of host immune response during the tumoral development is essential to establish the immunotherapy against cancer. During the intraperitoneal development of Walker 256 tumor, the tumor model widely used in experimental oncology, the mitochondrial bioenergetics and Ca2+ homeostasis were evaluated in splenic lymphocytes from adult Wistar rats, as well as the processes of lymphocyte proliferation and death. In Walker 256 tumor bearing rats (TB) rats, the lymphocyte proliferation predominantly TCD8+ type and the increase in the levels of interleukin-2 indicated that the tumor development induces the process of lymphocyte activation. The process of lymphocyte activation induced reactive oxygen species (ROS) overproduction. Considering that the treatment of TB rats with diphenylene iodonium in vitro inhibited ROS overproduction and increased the levels of protein Kinase C phosphorylation, the NADPH oxidase was suggested as the main ROS source under this situation. The increase in cytosolic free Ca2+ concentration induced mitochondrial uptake of this cation. The increase in intramitochondrial Ca2+ concentration and in the sensitivity to oligomycin, as well as the decrease in ATP/ADP ratio, observed in TB rats, indicate a stimulation of the energetic metabolism. The increase in interferongamma, but not interleukin-10, suggests that the activated lymphocytes with high energy demand are able to promote the Th1-type immune response during the tumor development. Although the activated lymphocytes showed protective mechanisms, such as the higher levels of the anti-apoptotic protein Bcl-2 and uncoupling protein UCP-2, it was observed that they are more susceptible to cellular damage caused by the induction of oxidative stress in vitro. Spleen lymphocytes isolated from TB rats presented an increase in necrotic cell death rate after treatment with tert-butyl hydroperoxide, a classical inductor of oxidative stress. Desferoxamine, an antioxidant and Fe2+ chelator, prevented the induction of cell death indicating the participation ROS in the process of cell death. However, cyclosporin A but not FK506 inhibited significantly the necrotic cell death. FK506 and cyclosporin A are important antagonists of calcineurin pathway, but only cyclosporin A inhibits the mitochondrial permeability transition (MPT). Therefore, it was suggested that the induction of necrotic cell death in activated lymphocytes is by MPT. Considering the processes of lymphopenia during the chemotherapy associated with oxidative stress, these data could help in the understanding of mechanisms that leads to lymphopenia frequently observed during the chemoterapic treatment of tumor bearing patients. Moreover, it was demonstrated that Ca2+ influx play a central rule in the control of immune response. The administration of verapamil, an inhibitor of Ca2+ influx through L-type Ca2+ channel, prevented the lymphocyte activation and the defense mechanisms (Bcl-2 and UCP-2) triggered by tumor development, between other parameters evaluated. Moreover, the administration of verapamil in TB rats contributes to the occurrence of paraneoplastic effects, such as anorexia and anemia. Together, these results suggest that lymphocytes are able to exert the immunologic vigilance process involving cell Ca2+ influx and participation of mitochondria through activated oxidative phosphorylation that sustains the energy demand required by immune response process during tumor development / Doutorado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Doutor em Fisiopatologia Medica

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CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / Neste trabalho um modelo atmosfÃrico de resoluÃÃo de nuvens e um modelo da camada superior do oceano sÃo usados, isolados e acoplados, com a finalidade de se estudar, em duas dimensÃes (plano xz) a circulaÃÃo de Walker. As simulaÃÃes com o modelo oceÃnico, forÃadas por ventos zonais sÃo utilizadas para imitar o perfil climatolÃgico das temperaturas no Oceano PacÃfico Equatorial e obter a influÃncia da convecÃÃo sobre a temperatura da superfÃcie do oceano na parte equatorial oeste do PacÃfico. No modelo atmosfÃrico, a convecÃÃo atmosfÃrica Ãmida e o fluxo de grande-escala sÃo impulsionados por um gradiente linear de grande-escala da temperatura da superfÃcie do mar. As caracterÃsticas bÃsicas da circulaÃÃo de Walker e a realimentaÃÃo de ondas curtas das nuvens sobre a temperatura da superfÃcie sÃo estudadas. O acoplamento entre os modelos oceÃnico e atmosfÃrico à forÃado somente pelo perfil de temperatura das Ãguas mais quentes na parte oeste e Ãguas frias na parte leste da bacia oceÃnica. Algumas caracterÃsticas reais de processos fÃsicos de grande e de pequena-escala, tal como a correlaÃÃo entre salinidade e temperatura, sÃo relativamente bem reproduzi das em um modelo bidimensional acoplado.

Nature abounds with ingenious nanoscopic machines employed to carry out all of the requisite tasks that collectively contribute to the molecular basis of life. This thesis focuses primarily on a sub-set known as "molecular walkers" which can perambulate along intracellular molecular motorways carrying out such essential tasks as vesicle transport and muscle contraction. A summary of these incredible natural motors is presented in Chapter I along with a review of the artificial small-molecule mimics reported to date. When elucidating a set of design principles for synthetic analogues, inspiration is taken from the mechanism of the biological bipedal motor protein kinesin with a focus on potential strategies to enable directional walking. Transition metal-ligand chemistry is utilised as one such strategy in Chapter II through the governance of walker-track interactions in the design, synthesis and operation of a bimetallic molecular biped. A palladium(II) moiety is selectively and intramolecularly stepped between pyridine-derivative binding sites in the track using a thermal stimulus in the presence of a coordinating solvent. Acid-base manipulations facilitate directional stepping by means of an energy ratchet mechanism allowing the track to do work on the biped unit and ultimately drive it away from equilibrium. The potential of malleable transition metal binding-event energetics is explored further in Chapter III with the design and synthesis of a platinum(II)-complexed [2]rotaxane. Thermodynamic and kinetic stimuli are investigated as means to mediate selective shuttling of a Pt-complexed macrocycle between two ligand binding sites in the thread. The substitution pattern of the ligands and the kinetic stability of the metal-ligand bonds afford exceptional metastability to the co-conformers of the molecule in the absence of an external stimulus providing the possibility for long-term information storage. In Chapter IV, a novel macrocycle is used to demonstrate the chemical orthogonality of acid-mediated hydrazone exchange with respect to the palladium(II) stepping mechanism described in Chapter II and show that two such motifs can be independently addressed within a single molecule. These linkages are then utilised as mutually exclusive chemo-selective switches to individually operate opposing feet in an unprecedented first-generation small-molecule walker-track system.

SOMBRA, Sérgio Sousa. Estudo numérico bidimensional da circulação de Walker no Pacífico Equatorial. 2005. 101 f. Tese (Doutorado em Física) - Programa de Pós-Graduação em Física, Departamento de Física, Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2005. / Submitted by Edvander Pires (edvanderpires@gmail.com) on 2015-05-25T22:31:37Z No. of bitstreams: 1 2005_tese_sssombra.pdf: 1849841 bytes, checksum: 0905576842cc0f5d11cfde81fce94b73 (MD5) / Approved for entry into archive by Edvander Pires(edvanderpires@gmail.com) on 2015-05-25T22:33:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_tese_sssombra.pdf: 1849841 bytes, checksum: 0905576842cc0f5d11cfde81fce94b73 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-25T22:33:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_tese_sssombra.pdf: 1849841 bytes, checksum: 0905576842cc0f5d11cfde81fce94b73 (MD5) Previous issue date: 2006 / Neste trabalho um modelo atmosférico de resolução de nuvens e um modelo da camada superior do oceano são usados, isolados e acoplados, com a finalidade de se estudar, em duas dimensões (plano xz) a circulação de Walker. As simulações com o modelo oceânico, forçadas por ventos zonais são utilizadas para imitar o perfil climatológico das temperaturas no Oceano Pacífico Equatorial e obter a influência da convecção sobre a temperatura da superfície do oceano na parte equatorial oeste do Pacífico. No modelo atmosférico, a convecção atmosférica úmida e o fluxo de grande-escala são impulsionados por um gradiente linear de grande-escala da temperatura da superfície do mar. As características básicas da circulação de Walker e a realimentação de ondas curtas das nuvens sobre a temperatura da superfície são estudadas. O acoplamento entre os modelos oceânico e atmosférico é forçado somente pelo perfil de temperatura das águas mais quentes na parte oeste e águas frias na parte leste da bacia oceânica. Algumas características reais de processos físicos de grande e de pequena-escala, tal como a correlação entre salinidade e temperatura, são relativamente bem reproduzi das em um modelo bidimensional acoplado.

FÉLIX, Francisco Hélder Cavalcante. Modelo de implante de tumor de Walker no cérebro de ratos. 2001. 177 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2001. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-27T13:08:04Z No. of bitstreams: 1 2001_dis_fhcfelix.pdf: 4918370 bytes, checksum: 720386029513bd002287f139bb860805 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-27T15:59:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2001_dis_fhcfelix.pdf: 4918370 bytes, checksum: 720386029513bd002287f139bb860805 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-27T15:59:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2001_dis_fhcfelix.pdf: 4918370 bytes, checksum: 720386029513bd002287f139bb860805 (MD5) Previous issue date: 2001 / The disabling effects of central nervous system (CNS) tumors are out of proportion to their low incidence. They’re second only to stroke as neurologic mortality causes. Brain metastases are the commonest intracranial tumors in adults, almost 10 times more frequent than primary brain tumors. Their diagnosis and treatment have met significant advances, although much more research about drug resistance and new treatment modalities are needed. New and even better brain tumor animal models will help to evaluate novel drug regimens and adjuvant therapies for CNS neoplasms. In the present work, the author presents a simple and easily reproducible brain tumor model utilizing the tumor cell line W256 transplanted to Wistar rats. They tested a drug widely used for palliative treatment of tumoral brain edema (dexamethasone), for survival impact. They also have tested the effects of a drug newly proposed as multidrug resistance reversal agent (cyclosporin – CS). Wistar albino rats had stereotaxic intracranial tumor inoculation after the surgical installation of a permanent canulla on the area of interest (right subfrontal caudate). The brain tumor model, as a model of metastatic brain disease, was successful, with reproducible tumor growth (95%), low incidence of extracranial tumor implantation (21% local, no distant metastasis) and few evidence of surgical site infection (21%). The median survival of the animals was 12.5 days (control), 13 days (CS vehicle treated), 11 days (CS treated), 9.5 and 9 days (dexamethasone 0.3 and 3.0 mg/kg/day). These differences were not significant, although the survival rates on the 12th day post-inoculation have showed a significant survival decrease for the case of dexamethasone 3,0 mg/kg/day (p < 0.05), but not for CS treatment (Fischer’s Exact Test). The estimated tumor volume was 17.08 ± 6.7 mm3 (control) and 12.61 ± 3.6 mm3 (CS treatment, not significant, Student’s t-test). The tumor volume in the 9th day post-inoculation was estimated in 67,25 ± 19,8 mm3. The doubling time was 24.25 h. This model behaved as an undifferentiated tumor, with local invasiveness features compared with that of primary brain tumors. It fits well, in this way, for the study of tumor cell migration on CNS parenchyma. Phenomena like neuronal degeneration, neuron cell edema and death, and gliosis, as well as perivascular cell infiltrates, were seen frequently. One could find, also, neoangiogenesis, satellite tumor growth, and tumor cell migration in normal brain parenchyma. Besides heavy parenchymatous infiltration, it was also disclosed markedly tumor cell migration along white matter tracts, such as callosal fibers and infiltration in the Virchow-Robins perivascular space. The model presents as a dual brain tumor and leptomeningeal carcinomatosis model. It could be used for the study and treatment test in the scenario of these two pathologies. The intracerebral tumor growth induced peripheral blood neutrophil count elevation (ANOVA, p < 0.01), higher chance for neutrophilia (Fischer’s Exact Test, p < 0.01), higher chance for lymphopenia (Fischer’s Exact Test, p < 0.01) and brain weight increase (Student’s t-test, p < 0.001) comparing to control. There was no significant change in any of the other hematologic, biochemical and biological parameters tested. CS treatment did not alter any of the tests, as compared to non-treated brain tumor animals. The only exception was the mean animal weight on the first week post-inoculation (ANOVA, p < 0.05). CS, in this way, was responsible for an early cachexia in the brain tumor inoculated animals. CS treatment of brain tumor animals did show non-significant effects indicating a volume (26%) and weight tumor decrease, and tumor infiltrating neutrophil increase (odds ratio - OR = 5.6). This indicates the necessity to further study morphologically and functionally the local inflammation in brain tumor inoculated animals, as well the effects of CS administration. In conclusion, the W256 intracerebral tumor model is simple, easily performed, reproducible and of great potential utility. In this model, tumor inoculation can lead to hematologic and biologic modifications in the experimental animals. CS could apparently lead to early tumor caquexia in this tumor model. However, CS treatment did not modify the survival chance of the brain tumor animals, in sharp contrast to dexamethasone 3.0mg/kg/day, a much-used drug in the treatment of brain tumors, which decreased the animal survival. / Os importantes efeitos incapacitantes dos tumores do sistema nervoso central (SNC) são desproporcionais a sua baixa incidência. Mesmo assim, entre as doenças neurológicas, ficam atrás apenas dos acidentes vasculares do SNC como causa de morte. Metástases cerebrais constituem os tumores intracranianos mais comuns do adulto, ocorrendo até 10 vezes mais freqüentemente que tumores primários. Avanços significativos ocorreram em seu diagnóstico e tratamento, embora mais pesquisa sobre os fenômenos que diminuem o efeito de drogas em metástases cerebrais e tratamentos eficazes para estas patologias sejam cada vez mais necessários. O desenvolvimento de melhores modelos animais de tumores do SNC será necessário para a avaliação in vivo de novas formas de quimioterapia (QT) e terapia adjuvante para tumores cerebrais. No presente trabalho, o autor objetivou desenvolver um modelo de tumor cerebral simples e de fácil reprodução utilizando a linhagem W256, além de testar o efeito na sobrevida animal de uma droga largamente usada para o tratamento de efeitos secundários a edema cerebral (dexametasona). O autor também testou uma droga envolvida numa nova proposta de reversão de multirresistência a drogas anti-neoplásicas em tumores cerebrais (ciclosporina – CS). Ratos albinos (Wistar) tiveram o tumor inoculado através de estereotaxia, após a instalação cirúrgica de uma cânula no ponto escolhido (caudato subfrontal direito). O modelo de tumor implantado no cérebro de ratos, simulando uma metástase cerebral, mostrou-se bem sucedido e reprodutível (95% de crescimento tumoral), com baixa incidência de disseminação tumoral extracraniana local (21%), baixa evidência de infecção local (21%), ausência de metástases à distância e ausência de sinais de infecção sistêmica. Os animais sobreviveram uma mediana de 12,5 dias (grupo controle), 13 dias (tratados com veículo da CS), 11 dias (tratados com CS), 9,5 e 9 dias (dexametasona 0,3 e 3,0 mg/kg/dia, respectivamente). As diferenças entre estas medianas não foram significantes (teste de Kruskal-Wallis), embora as diferenças entre as taxas de sobrevida no 12o dia após a inoculação tenham mostrado redução significante no grupo que recebeu dexametasona 3,0 mg/kg/dia (p < 0,05), mas não no grupo tratado com CS (teste de Fischer). O volume tumoral estimado (VTE) no sétimo dia pós-inoculação (7DPI) foi de 17,08 ± 6,7 mm3 no controle e 12,61± 3,6 mm3 após tratamento com CS, sem diferença significante (teste t-Student). O VTE no 9DPI de animais do grupo Tumor foi de 67,25 ± 19,8 mm3. O tempo de duplicação foi de 24,25 h. O modelo comportou-se como um tumor de características indiferenciadas, apresentando invasividade local comparada à de tumores primários do SNC, prestando-se ao estudo da migração de células tumorais no SNC. Observaram-se fenômenos como degeneração neuronal hidrópica, edema celular neuronal, sinais de morte celular neuronal e gliose, além da presença de infiltrados celulares tumorais e inflamatórios perivasculares. Observaram-se, também, neoformação vascular, formação de nódulos tumorais satélites ao tumor principal e migração celular tumoral no parênquima cerebral normal. Observou-se, além da infiltração parenquimatosa, marcante migração celular tumoral ao longo de tratos de substância branca (corpo caloso) e ao longo dos espaços perivasculares de Virchow-Robins. O modelo apresenta-se como um misto de tumor cerebral intraparenquimatoso e carcinomatose leptomeníngea, podendo ser utilizado para estudar o comportamento e testar formas de tratamento para ambas as patologias. O crescimento tumoral intracerebral induziu aumento do número de neutrófilos no sangue periférico (ANOVA, p < 0,01), maior chance de apresentar neutrofilia (teste de Fischer, p < 0,01), maior chance de apresentar linfopenia (teste de Fischer, p < 0,01) e aumento do peso dos cérebros dos animais experimentais (teste t-Student, p < 0,001) em relação ao controle. Nenhum dos outros valores hematológicos, bioquímicos e biológicos foi alterado de maneira significante. O tratamento de animais inoculados com tumor com a CS, não alterou nenhuma das medidas hematológicas, bioquímicas ou biológicas em relação aos animais inoculados com tumor e não tratados, exceto o peso dos animais na primeira semana após inoculação tumoral (ANOVA, p < 0,05). A CS, dessa forma, induziu significantemente uma caquexia precoce nos animais inoculados com tumor cerebral. O tratamento com CS de animais inoculados com tumor mostrou tendências não significantes a diminuir volume (26%) e massa (7%) tumorais e aumentar número de neutrófilos infiltrantes de tumor (razão de chance - RC = 5,6) e necrose tumoral, indicando a necessidade de posteriores estudos para caracterizar morfológica e funcionalmente a resposta inflamatória local em animais inoculados com tumor e a influência da CS neste processo, além do efeito da CS na angiogênese tumoral. Concluindo, o modelo de W256 intracerebral mostrou-se simples, de fácil execução, reprodutível e útil. Neste modelo, a inoculação tumoral induz modificações hematológicas e biológicas nos animais. A CS pareceu exarcebar a caquexia tumoral neste modelo. A CS, todavia, não alterou a chance de sobrevida de animais inoculados com tumor cerebral, ao contrário da dexametasona 3,0 mg/kg/dia, que reduziu esta chance. A CS, assim, parece ser mais segura neste modelo tumoral que uma droga largamente utilizada para tratamento de pacientes com metástase cerebral.

Currently, when an individual needs a mobility device, they must settle for walkers and rollators which cater to some of their needs. For some, this is acceptable, but for others these ill-fitted devices pose a threat to their safety as they increase the frequency of falling while walking. For individuals with ataxia, this problem is further exacerbated as they do not possess the needed motor functions to coordinate their movement and appropriately control the device. This brings relevancy to the topic of customizing walkers for certain individuals to ensure their safety. The patient in this project suffers from multiple system atrophy cerebellar type (MSA-C), a rare progressive neurodegenerative disease which results in the shrinking of the portion of the brain directly above the spinal cord. The disease is typically characterized by a lack of coordinated muscle control which affects the individual’s speech, eye movement, gait, and limb co-ordination. As with other forms of ataxia, there is little to no research on devices designed to support individuals with such a disease. The goal of this project is to design a walker suitable for the patient as it has been found that his unique condition cannot be adequately supported by commercially available walkers. The ergonomic walker created is a modification of the U-step walker designed and manufactured by In-Step Mobility Products Corporation. This walker was chosen based on its stable base technology and braking system designed for individuals with limited motor functions. The device was further modified to include an emergency brake system, a sensitive control panel, and a seat tailored to the anthropometric data of the patient. The result was an ergonomic walker designed to ensure the safety of the patient while giving him the confidence to walk independently.