D’ici la fin du siècle, les prévisions climatiques prévoient une diminution de la quantité et de la régularité des pluies s’accompagnant d’une augmentation du risque de sècheresse en Europe et dans de nombreuses régions du monde. La création de nouvelles variétés de maïs plus tolérantes au stress hydrique est un levier indispensable pour faire face à ces contraintes futures. L’objectif principal de cette thèse est d’approfondir les connaissances des déterminismes génétiques de la tolérance à la sècheresse chez le maïs. Pour ce faire, il est proposé de disséquer ce caractère complexe en caractères physiologiques sous-jacents dont le déterminisme génétique est a priori plus simple. L’évolution de l’indice foliaire vert (GLAI : Green Leaf Area Index) au cours du cycle de la plante, par son rôle majeur dans l’interception lumineuse, la transpiration et les échanges de CO2, est un caractère secondaire prometteur pour identifier les bases génétiques de la tolérance à la sècheresse et en améliorer la compréhension. Au cours de cette thèse, nous avons développé une méthode de phénotypage haut débit permettant d’estimer la cinétique du GLAI au champ. Cette méthode combine la caractérisation multispectrale par drone et l’utilisation d’un modèle physiologique simple de GLAI. Elle permet d’estimer la cinétique du GLAI de manière continue sur l’ensemble du cycle de la plante avec une bonne précision, tout en divisant par vingt le temps nécessaire au phénotypage. Nous avons utilisé cette méthode lors de deux essais en conditions optimales et deux essais en conditions de stress hydrique pour mesurer l’évolution du GLAI au sein d’un panel de 324 lignées issues d’une population MAGIC (Multi-parent Advanced Generation Inter-Cross). Les cinétiques estimées présentent une forte héritabilité et expliquent une part significative du rendement en conditions optimales et stressées. Afin d’identifier les bases génétiques de la cinétique du GLAI, trois approches de génétique d’association longitudinales ont été comparées : une approche univariée en deux étapes, une approche multivariée en deux étapes et une approche de régression aléatoire en une étape. Ces trois approches, couplées à la forte densité des données de génotypage disponibles (près de 8 millions de marqueurs), ont permis de révéler de nombreux QTL (Quantitative Trait Loci), dont certains colocalisent avec des QTL de rendement. Enfin, nous avons démontré que les QTL de GLAI identifiés lors de cette étude pouvaient expliquer près de 20 % de la variabilité du rendement observée dans un large réseau d’expérimentations sous stress hydrique. Ce travail fournit des méthodes qui permettront une meilleure caractérisation et une meilleure compréhension des déterminismes génétiques de la cinétique du GLAI, un caractère jusqu’ici inaccessible pour les populations de taille importante. Ce caractère présente toutes les caractéristiques requises pour améliorer l’efficacité des programmes de sélection en conditions de stress hydrique. / By the end of the century, climate forecasts predict a decrease in the quantity and regularity of rainfall with an increasing risk of drought in Europe and in many regions of the world. Breeding for more tolerant varieties will be an essential lever to face these future constraints. The main objective of this work is to characterize the genetic determinisms of drought tolerance in maize. To this aim, it is proposed to dissect this complex trait into underlying physiological traits whose genetic determinism is supposed to be simpler. Green Leaf Area Index (GLAI) dynamics throughout the plant cycle, through its major role in light interception, transpiration and CO2 exchange, is a promising secondary trait to identify and better understand the genetic basis of drought tolerance. During this thesis, we developed a high-throughput method for phenotyping maize GLAI dynamics in the field. This method combines UAV multispectral imagery and a simple GLAI model. It makes possible the estimation of the dynamics of GLAI continuously throughout the whole plant cycle with good accuracy, while reducing the phenotyping time twentyfold. This method was used in two well-watered and two water-deficient trials to characterize the GLAI dynamics of 324 lines from a MAGIC population (Multi-parent Advanced Generation Inter-Cross). The estimated dynamics have a high heritability and explain a significant part of grain yield under well-watered and water-stressed conditions. To characterize the genetic basis of GLAI dynamics, three longitudinal GWAS (Genome Wide Association Study) approaches were compared: a univariate two-step approach, a multivariate two-step approach and a random regression one-step approach. These three approaches, combined with the high density of available genotyping data (nearly 8 million markers), have revealed many QTL (Quantitative Trait Loci), some of which were co-localized with yield QTL. Finally, we demonstrated that the GLAI QTL identified in this study could explain nearly 20 % of the grain yield variability observed in a large network of water-stressed experiments. This work provides methods that will enable a better characterization and understanding of the genetic determinisms of GLAI dynamics, a trait that was out of reach in large populations until now. This trait presents all the characteristics required to improve the effectiveness of selection programs under water stress conditions.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Alzheimer's disease (AD) is a national priority, with nearly six million Americans affected at an annual cost of $200 billion and no available cure. A better understanding of the mechanisms underlying AD is crucial to combat its high and rising incidence and burdens. Most cases of AD are thought to have a complex etiology with numerous genetic and environmental factors influencing susceptibility. Recent genome-wide association studies (GWAS) have confirmed roles for several hypothesized genes and have discovered novel loci associated with disease risk. However, most GWAS-implicated genetic variants have displayed modest individual effects on disease risk and together leave substantial heritability and pathophysiology unexplained. As a result, new paradigms focusing on biological pathways have emerged, drawing on the hypothesis that complex diseases may be influenced by collective effects of multiple variants – of a variety of effect sizes, directions, and frequencies – within key biological pathways. A variety of tools have been developed for pathway-based statistical analysis of GWAS data, but consensus approaches have not been systematically determined. We critically review strategies for genetic pathway analysis, synthesizing extant concepts and methodologies to guide application and future development. We then apply pathway-based approaches to complement GWAS of key AD-related endophenotypes, focusing on two early, hallmark features of disease, episodic memory impairment and brain deposition of amyloid-β. Using GWAS and pathway analysis, we confirmed the association of APOE (apolipoprotein E) and discovered additional genetic modulators of memory functioning and amyloid-β deposition in AD, including pathways related to long-term potentiation, cell adhesion, inflammation, and NOTCH signaling. We also identified genetic associations to amyloid-β deposition that have classically been understood to mediate learning and memory, including the BCHE gene and signaling through the epidermal growth factor receptor. These findings validate the use of pathway analysis in complex diseases and illuminate novel genetic mechanisms of AD, including several pathways at the intersection of disease-related pathology and cognitive decline which represent targets for future studies. The complexity of the AD genetic architecture also suggests that biomarker and treatment strategies may require simultaneous targeting of multiple pathways to effectively combat disease onset and progression.

<p>Breeding for improved animal welfare is paramount for increasing the long-term sustainability of the animal food industry. In this context, the main objectives of this dissertation were to understand the genetic and genomic background of welfare indicators in livestock and evaluate the feasibility of single-step Genomic Best Linear Unbiased Prediction (ssGBLUP) for performing genomic selection in beef cattle. This dissertation includes five studies. First, we aimed to test and identify an optimal ssGBLUP scenario for crossbreeding schemes. We simulated multiple populations differing based on the genetic background of the trait, and then we tested alternative models, such as multiple-trait weighted ssGBLUP. Even though more elaborated scenarios were evaluated, a single-trait ssGBLUP approach was recommended when genetic correlation across populations were higher than 0.70. The goal of the second study was to identify genomic regions controlling behavior traits that are conserved across livestock species. We systematically reviewed genomic regions associated with behavioral indicators in beef and dairy cattle, pigs, and sheep. The genomic regions identified in this study were located in genes previously reported controlling human behavioral, neural, and mental disorders. In the third study we used a large dataset (675,678 records) from North American Angus cattle to investigate the genetic background of temperament, a behavioral indicator, recorded on one-year-old calves, and provide the models and protocols for implementing genomic selection. We reported a heritability estimate equal to 0.38 for yearling temperament, and it was, in general, genetically favorably correlated with other productivity and fertility traits. Candidate genomic regions controlling yearling temperament were also identified. The fourth study was based on temperament recorded on North American Angus cows from 2 to 15 years of age (797,187 records). The goal was to understand the genetic and genomic background of temperament across the animal’s lifetime. By fitting a random regression model, we observed that temperament is highly genetically correlated across time. However, animals have differential learning and behavioral plasticity (LBP; changes of the phenotype overtime), although the LBP heritability is low. In our last study we evaluated foot scores (foot angle, FA; and claw set, CS) in American (US) and Australian (AU) Angus cattle aiming to assess the genetic and genomic background of foot scores and investigate the feasibility of performing an across-country genomic evaluation (~1.15 million animals genotyped). Foot scores are heritable (heritability from 0.22 to 0.27), and genotype-by-environment interaction was observed between US and AU Angus populations (genetic correlation equal to 0.61 for FA and 0.76 for CS). An across-country genomic prediction outperformed within-country evaluations in terms of predictivity ability (bias, dispersion, and validation accuracy) and theoretical accuracies. We have also identified genes associated with FA and CS previously reported in human’s bone structure and repair mechanism. In conclusion, this dissertation presents a comprehensive genetic and genomic characterization of welfare indicators (temperament and foot scores) in (inter)national livestock populations. </p>

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Malgré le fait que plus de 80% des enfants atteints de LLA sont aujourd'hui guéris de leur maladie, ce succès a toutefois un prix élevé, car l’exposition aux médicaments cytotoxique et/ou à l’irradiation pendant une période vulnérable du développement de l’enfant peut entraîner des conséquences à long terme. En effet, environ 60% des enfants ayant survécu à une LLA devront vivre avec des problèmes de santé liés au traitement, également appelés effets indésirables tardifs (late-adverse effects, LAEs). Parmi ces derniers, on notera des problèmes métaboliques, l’ostéoporose, une altération des fonctions cognitives ou cardiaques, ainsi que la dépression et l’anxiété. Si certains survivants ne présentent aucune de ces complications, d'autres peuvent en avoir plusieurs. Différents facteurs peuvent contribuer à cette variabilité, notamment le traitement reçu, les caractéristiques de la maladie, les habitudes de vie et, surtout, la constitution génétique du patient. Ce projet s'est concentré sur les biomarqueurs génétiques permettant d'identifier les individus les plus susceptibles de souffrir de LAEs. Récemment, une étude exhaustive (évaluations cliniques, psychosociales et biochimiques) s’est déroulée au CHU Sainte-Justine pour caractériser chacune de ces morbidités chez 250 survivants de la LLA de l'enfant (cohorte PETALE). De plus, on a obtenu le profil génétique de chaque participant. Nous avons utilisé cet ensemble de données et des outils statistiques et bio-informatiques pour réaliser des études d'association comparant la fréquence des variants génétiques chez les survivants ayant développé ou non des LAEs; en particulier, les complications cardiovasculaires et neurocognitives, ainsi que les troubles de l'humeur tels que l'anxiété et la dépression. D'autres facteurs de risque tels que les caractéristiques de traitement et/ou de la leucémie ont été pris en compte lors de l'analyse pour dériver les meilleurs prédicteurs génétiques. Ainsi, en utilisant l'approche des gènes candidats, nous avons identifié les variants communs des gènes MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2 et PCDHB10 qui étaient associés à des déficits de performance des tests neurocognitifs, tandis que les variants des gènes SLCO1B1 et EPHA5 étaient associés à l'anxiété et à la dépression. Deux variants, rs1805087 dans le gène MTR et rs58225473 dans le gène CACNB2 sont particulièrement intéressants, car ces associations ont été validées dans la cohorte de réplication SJLIFE (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). Les analyses d'association ont été complémentées par une étude d'association à l'échelle de l'exome, qui a identifié plusieurs gènes supplémentaires comme des modulateurs potentiels du risque de développer des complications neurocognitives liées au traitement (gènes AK8 et ZNF382), ainsi que l'anxiété et la dépression (gènes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1 et PCMTD1). Le variant rs61732180 du gène ZNF382 a ensuite été validé dans la cohorte de réplication SJLIFE. Également, nous avons effectué des analyses d’association concernant les complications cardiaques liées au traitement qui ont identifié plusieurs nouveaux marqueurs associés à ces complications dans les gènes TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2 et ZNF267. De plus, nous avons résumé les connaissances actuelles sur les marqueurs pharmacogénomiques qui ont été associés aux effets de cardiotoxicités, induites par les anthracyclines, qui affectent les patients atteints de cancer pédiatrique. Nous avons également inclus un aperçu de l'applicabilité des résultats rapportés, notamment ceux qui ont été validés dans la cohorte PETALE. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux complications qui surviennent après une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Nous avons appliqué des approches bio-informatiques et statistiques similaires pour obtenir un profil plus complet de la composante génétique derrière ces complications potentiellement mortelles. Ainsi, une étude d'association à l'échelle de l'exome a été réalisée dans une cohorte de patients pédiatriques subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques après un régime de conditionnement contenant du busulfan. Nous avons identifié de nouvelles variations génétiques conférant un risque plus élevé de syndrome d'obstruction sinusoïdale (notamment dans les gènes UGT2B10, BHLHE22, et KIAA1715) et de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (dans les gènes ERC1, PLEK, NOP9 et SPRED1), qui pourraient être utiles pour des stratégies personnalisées de prévention et de traitement. Ces travaux contribuent à la compréhension de l'influence des facteurs génétiques sur le risque de développer des complications liées au traitement, tant au cours du traitement qu'à long terme. De plus, les marqueurs génétiques signalés ainsi que d'autres facteurs de risque connus peuvent conduire à des modèles de prédiction identifiant les patients à risque accru de ces complications. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in children. Even though more than 80% of children with ALL are now cured of their disease, this success comes at a high price as exposure to cytotoxic drugs and/or radiation during a vulnerable period of child development may have long-term consequences. In fact, approximately 60% of children who survive ALL will have to live with treatment-related health problems, also called late-adverse effects (LAEs). These include metabolic problems, osteoporosis, impaired cardiac or cognitive functions, as well as depression and anxiety. While some survivors do not have any of these complications, others may have more than one. Different factors can contribute to this variability, in particular, the treatment received, the characteristics of the disease, the lifestyle, and, above all, the genetic makeup of the patient. This project focused on genetic biomarkers capable of identifying the individuals most likely to suffer from LAEs. Recently, an exhaustive study (clinical, psychosocial, and biochemical evaluations) took place at Sainte-Justine University Health Center (Montreal, Canada), with the goal to characterize each of these morbidities in 250 survivors of childhood ALL (PETALE cohort). In addition, the genetic profile of each participant was obtained, and we used statistical and bioinformatics tools to perform association studies on this dataset in order to compare the frequency of genetic variants in survivors with or without LAEs. We evaluated cardiovascular and neurocognitive complications, as well as mood disorders such as anxiety and depression. Other risk factors, such as treatment and/or leukemia characteristics were also considered during the analysis to derive the best genetic predictors. Thus, using the candidate gene approach, we identified common variants in the MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2, and PCDHB10 genes that were associated with deficits in neurocognitive tests performance, whereas variants in the SLCO1B1 and EPHA5 genes were associated with anxiety and depression. Two variants, rs1805087 in the MTR gene and rs58225473 in the CACNB2 gene, are of particular interest since these associations were validated in an independent SJLIFE replication cohort (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). The association analyses were complemented by an exome-wide association study, which identified several additional genes as potential modulators of the risk of developing treatment-related neurocognitive complications (genes AK8 and ZNF382), as well as anxiety and depression (genes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1, and PCMTD1). Variant rs61732180 in the ZNF382 gene was further validated in the replication SJLIFE cohort. To a great extent, we performed association analyses regarding treatment-related cardiac complications which identified several novel markers associated with these toxicities in the TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2, and ZNF267 genes in survivors of childhood ALL. In addition, we summarized the current knowledge on pharmacogenomic markers related to anthracycline-induced cardiotoxicity affecting pediatric cancer patients. We also included a brief overview of the applicability of reported findings to the PETALE cohort, validating several of them. Besides, we were interested in the complications that arise after a hematopoietic stem cell transplantation. We applied similar bioinformatics and statistical approaches to gain a more complete insight into the genetic component behind these life-threatening complications. Thus, an exome-wide association study was performed in a cohort of pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation following a conditioning regimen containing busulfan. Our results identified new genetic variations conferring a higher risk of sinusoidal obstruction syndrome (notably in the UGT2B10, BHLHE22, and KIAA1715 genes) and acute graft-versus-host disease (ERC1, PLEK, NOP9, and SPRED1 genes), which could be useful for personalized prevention and treatment strategies. This work contributes to the understanding of the influence of genetic factors on the risk of developing treatment-related complications, both during treatment and in the long term. Furthermore, the reported genetic markers along with other known risk factors can lead to prediction models identifying patients at increased risk for these complications.