Cette étude a pour objectifs 1) d'évaluer l'activité érythrocytaire de l'inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) et de l'inosine monophosphate deshydrogénase (IMPDH) en lien avec le suivi des métabolites thiopuriques et le phénotypage de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), 2) d'étudier le lien entre l'activité de l'ITPA et la survenue d'effets indésirables observés sous azathioprine (AZA).L'étude rétrospective réalisée sur une large population de sujets adultes et enfants, sains et atteints de maladies auto-immunes, a permis d'identifier une distribution quadrimodale de l'activité de l'ITPA à l'aide d'un modèle de mélange gaussien ainsi qu'une faible variabilité intra-individuelle de cette activité. Dans la population pédiatrique, une activité de l'ITPA basse est corrélée à une augmentation des dérivés méthylés suggérant un risque d'hépatotoxicité. Le lien observé entre l'activité ITPasique, le volume globulaire moyen et les gammaglobulines chez les enfants atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin sous AZA suggère que la mesure de l'activité de l'ITPA permettrait d'anticiper la persistance d'un syndrome inflammatoire chez les sujets à activité élevée.L'étude phénotypique de l'IMPDH montre une importante variabilité inter-individuelle de l'activité de cette enzyme et l'absence d'influence de l'âge, du sexe et du traitement par AZA sur cette activité. Une distribution bimodale de l'activité de l'IMPDH érythrocytaire a été observée ainsi qu'un lien entre cette activité et les dérivés méthylés.En perspective, l'étude combinée des activités de l'ITPA, l'IMPDH et de la TPMT sur la variabilité de la réponse aux traitements thiopuriques sera envisagée / The aims of this study are 1) to evaluate inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) and inosine monophoshate dehydrogenase (IMPDH) activities in red blood cells (RBCs) in relation to the monitoring of thiopurine metabolites and the phenotyping of thiopurine S-methyltransferase (TPMT), 2) to investigate a possible link between ITPA activity and the occurence of adverse effects observed under azathioprine (AZA) treatment.The retrospective study was carried out on a large population of healthy adults and children as well as those suffering from immunological diseases. A quadrimodal distribution of ITPA was identified among the population using a gaussian mixture model. A weak intraindividual variability of ITPA activity was found. In the paediatric population, a low ITPA activity is correlated with increased levels of methyl nucleotides, suggesting a risk of hepatotoxicity. The relationship observed between ITPA activity and both mean corpuscular volume and gammaglobulin levels in IBD children on AZA therapy suggests that the determination of ITPA activity may allow the prediction of a persistent inflammatory process in subjects with elevated ITPA activity.The phenotypic study of IMPDH shows no influence of age, sex and AZA therapy on the activity of IMPDH. Moreover a large interindividual variability in the activity of IMPDH was found. A bimodal distribution of IMPDH activity in RBCs was observed as well as a relation between this activity and the methyl nucleotides.Further study on the combined effect of the three enzymes ITPA, IMPDH and TPMT on the variability of response to thiopurine therapy will be considered
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016LYSE1225 |
| Date | 16 November 2016 |
| Creators | Citterio-Quentin, Antony |
| Contributors | Lyon, Boulieu, Roselyne |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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