Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Gout, or gouty arthritis, has been associated of a range of comorbidities as hypertension and kidney diseases. Some studies have indicated that certain antihypertensive drugs, such as angiotensin I-converting enzyme inhibitors (ACEi), increase the risk of gout. Notably, ACEi block the metabolism of several peptides, in particular bradykinin hydrolysis. Bradykinin is also a substrate for kininase I, which forms des-Arg-kinin B1R agonists. Therefore, ACE inhibition can activate the B1R pathway. Moreover, ACEi are allosteric enhancers of kinin receptors and B1R are linked to inflammatory cardiovascular diseases. However, despite the body of evidence demonstrating a clear contribution of the kinin system to the pathogenesis of some arthritic conditions, the role of the kinin B1 receptor in monosodium urate (MSU) crystals crystal-induced gout is currently unknown, especially in respect to ACEi. Thus, the aim of the present study was to verify the role of the bradykinin B1 receptors and the effect of ACEi on acute gout induced by MSU crystals in rodents.
Painful (overt pain and allodynia) and inflammatory parameters (joint edema, leukocyte trafficking, interleukin-1β levels) of acute gout attacks were assessed several hours after intra-articular (IA) injection of MSU (1.25 or 0.5 mg/articulation) in the ankle of rats or mice, respectively. The role of B1R was investigated by pharmacological antagonism or gene deletion. In addition, B1R immunoreactivity on ankle tissue and sensory neurons, kininase I activity and des-Arg9-bradykinin synovial levels were also measured. Similar tools were used to investigate the effects of ACEi on low dose of MSU (0.0125 mg/articulation)-induced inflammation.
Bouth, bradykinin B1R antagonism or gene deletion largely reduced all painful and inflammatory signs of gout. Furthermore, MSU increased not only the B1R expression in articular tissues, but also the content of the B1 agonist des-Arg9-bradykinin and the activity of the B1 agonist-forming enzyme kininase I. Finally, low dose of MSU crystals (which did not induced inflammation in control animals) was capable of causing signs of acute gout attacks in ACEi-treated animals, which was B1R-dependent.
Concluding, bradykinin B1R activation contributes to acute gouty attacks, including the ones facilitated by ACEi. Thus, B1R is a potential therapeutic target for treatment and prophylaxis of gout, especially in patients taking ACEi. / A gota, ou artrite gotosa, está associada à ocorrência de diversas comorbidades como doenças renais e cardiovasculares. Alguns dos fármacos utilizados para o tratamento destas comorbidades podem ainda precipitar ataques agudos de gota. Um exemplo são os inibidores da enzima cininase II ou enzima conversora de angiotensina (iECA). Muitos dos efeitos cardioprotetores dos iECA são mediados pelos receptores B1 para cininas. Além disso, a inibição da ECA é capaz de bloquear a hidrólise da bradicinina, que por sua vez é também um substrato para a formação do agonista do receptor B1, des-Arg9-bradicinina, pela ação da enzima cininase I. Apesar dos estudos demonstrando o envolvimento do sistema das cininas na gota e do papel do receptor B1 na iniciação e manutenção da inflamação, não se conhece a relação do receptor B1 com a gota, especialmente durante a inibição da ECA. Assim, o presente estudo tem por objetivo verificar o papel do receptor B1 para cininas durante o ataque agudo de gota induzido por cristais de urato monossódico (MSU) em roedores, incluindo aqueles tratados com iECA.
Para isso, a dor (alodínia ao toque e comportamento doloroso espontâneo) e alguns parâmetros inflamatórios (edema articular, concentração de proteínas, infiltração leucocitária, avaliação da cinética de leucócitos e níveis de interleucina-1β) causados pelo ataque agudo de gota foram avaliados em diferentes tempos após a injeção intra-articular (IA) de uma alta dose de MSU no tornozelo de roedores. O papel do receptor B1 foi investigado através de seu antagonismo farmacológico, pela utilização de roedores com deleção gênica do receptor e pela inibição da enzima cininase I. Ainda, a expressão do receptor B1 no tecido do tornozelo e neurônios sensoriais, atividade da enzima cininase I e os níveis de des-Arg9-bradicinina foram analisados no fluido sinovial dos roedores submetidos ao modelo de gota. Ferramentas semelhantes foram utilizadas para a investigação do envolvimento dos receptores B1 na inflamação causadas pela inibição da ECA em animais submetidos a injeção IA de uma baixa dose de MSU, que não apresentava efeito per se.
Tanto o uso de antagonistas do receptor B1, como sua deleção gênica, foram capazes de reduzir a inflamação neste modelo de gota. Além disso, o MSU causou um aumento na expressão de receptores B1 na articulação, e também um aumento dos níveis do agonista B1, des-Arg9-bradicinina e da atividade da enzima cininase I. Por último, a baixa dose de MSU foi capaz de causar um ataque agudo de gota em animais pré-tratados com iECA, por um mecanismo que envolve a ativação de receptores B1.
Concluímos que a ativação do receptor B1 contribui para o desenvolvimento do ataque agudo de gota, incluindo aqueles que são precipitados pelo tratamento com iECA. Assim, o B1 apresenta um potencial terapêutico para o tratamento e profilaxia da gota, especialmente em indivíduos que fazem uso de iECA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/4489 |
| Date | 20 August 2014 |
| Creators | Silva, Cássia Regina da |
| Contributors | Ferreira, Juliano, André, Eunice, Bafica, Andre Luiz Barbosa, Rubin, Maribel Antonello, Schetinger, Maria Rosa Chitolina |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica, UFSM, BR, Bioquímica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 200800000002, 400, 500, 300, 500, 300, 500, 500, 00296dee-06fe-4bc6-a73d-5a0cdd89e3bc, 19361440-8629-40f2-8e51-7c726c2816b7, 70ef9984-c273-40ec-9321-b79fde32965e, 5272e99e-7139-4bd7-9f36-e3d744144788, c1fe553d-2f5d-48b6-b636-7f60172a1b7c, 98300743-ff68-46b6-b7c0-7145a94b913d |
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