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Previous issue date: 2018 / A epigenética é o estudo das mudanças hereditárias relacionadas à expressão gênica sem envolver alterações na sequência do DNA. Dentre os mecanismos epigenéticos, a deacetilação das histonas catalizada por histonas deacetilases (HDACs) reprimem a transcrição. Fatores dietéticos influenciam as histonas, sendo importante interligar obesidade e aspectos epigenéticos. A HDAC3 ainda é pouco relatada em estudos metabólicos e pode ser inibida pelo RGFP966, inibidor seletivo tipo benzamida. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel da HDAC3 em camundongos induzidos à obesidade via dieta hiperlipídica. Trata-se de um estudo experimental conduzido com 32 camundongos C57BJ/6 adultos (n=8), onde foram administradas dieta padrão (NPD) ou dieta rica em lipídeos (HFD) por 120 dias. Durante o dia 91 ao dia 120 dia foi administrado o RGFP966 (50 mg/kg; via subcutânea) para causar a hiperacetilação. O peso corporal foi aferido semanalmente e no 120º dia os animais foram submetidos à eutanásia com pentobarbital (180 mg/kg; via intraperitoneal) e o sangue e o hipocampo foram coletados para as análises bioquímicas. Foram analisados os seguintes parâmetros sanguíneos: glicose, insulina, perfil lipídico, leptina e adiponectina. No hipocampo foram analisados: interleucina 6 (IL-6), interleucina 1 beta (IL-1β) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Os resultados do presente estudo demonstraram que a HFD aumentou o peso corporal, os níveis plasmáticos de glicose, insulina, triglicerídeos, colesterol total e lipoproteína de baixa densidade (LDL) comparado ao controle, enquanto o RGFP966 (50 mg/Kg) reduziu esses níveis. A lipoproteína de alta densidade (HDL) no plasma teve valores menores nos camundongos com HFD, contudo o uso do RGFP966 levou ao acréscimo significativo dessa lipoproteína. As interleucinas IL-6, IL-1β e TNF-α no hipocampo aumentaram significativamente no grupo com HFD comparando com o grupo NPD. Em contraste, o inibidor RGFP966 reduziu as interleucinas, atenuando o processo inflamatório causado pela HFD. Quanto aos níveis de adipocinas, a HFD aumentou drasticamente os níveis de leptina e reduziu os níveis de adiponectina no plasma. O uso do inibidor atenuou essas alterações, pois sua administração no grupo HFD evitou a redução da adiponectina e o aumento da leptina, atuando na regularização da sinalização da ingesta alimentar e homeostase energética. Constata-se que a inibição seletiva da HDAC3 pelo RGFP966 modulou as alterações no peso corporal, parâmetros bioquímicos, adipocinas no sangue e citocinas pró-inflamatórias no hipocampo mesmo com administração de HFD, evidenciando que a enzima HDAC3 está envolvida nas alterações decorrentes da obesidade. Assim, a inibição da HDAC3 pode proteger contra o ganho de peso, alterações metabólicas e inflamatórias demonstrando ser um importante alvo terapêutico para estudos relacionados à obesidade. / Epigenetics is the study of hereditary changes related to gene expression without involving changes in DNA. Among the epigenetic mechanisms, histone deacetylase-catalyzed histone deacetylation (HDACs) represses the transcription. Dietary factors influence the histones, being important to interconnect obesity and epigenetic aspects. HDAC3 is still poorly reported in metabolic studies and may be inhibited by RGFP966, a selective inhibitor of the type benzamide. The objective of present study was to investigate the role of HDAC3 in mice induced to obesity via a hyperlipid diet. This is an experimental study conducted with 32 C57BJ / 6 adult mice (n = 8), where normal pellet diet (NPD) or high fat diet (HFD) were administred for 120 days. During the day 91 to day 120 was administered the RGFP966 (50 mg/kg; subcutaneously via) to cause hyperacetylation. Body weight was measured weekly and on day 120 animals were euthanized with pentobarbital (180 mg/kg; intraperitoneal via) and the blood and the hippocampus were collected for biochemical analysis. The following blood parameters were analyzed: glucose, insulin, lipid profile, leptin and adiponectin. In the hippocampus were analyzed: interleukin 6 (IL-6), interleukin 1 beta (IL-1β) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α). The results of the present study demonstrated that HFD increased body weight, plasma glucose, insulin, triglycerides, total cholesterol and low density lipoprotein (LDL) levels compared to control, while RGFP966 (50 mg / kg) reduced these levels. Plasma high densitiy lipoprotein (HDL) had lower values in HFD mice, however the use of RGFP966 led to a significant increase of this lipoprotein. The interleukins IL-6, IL-1β and TNF-α in the hippocampus increased significantly in the HFD group compared to the NPD group. In contrast, the inhibitor RGFP966 reduced interleukins, attenuating the inflammatory process caused by HFD. As for adipokine levels, HFD dramatically increased leptin levels and reduced plasma adiponectin levels. The use of the inhibitor attenuated these changes, since its administration in the HFD group avoided the reduction of adiponectin and the increase of leptin, acting in the regularization of food intake signaling and energetic homeostasis. It was found that the selective inhibition of HDAC3 by RGFP966 modulated changes in body weight, biochemical parameters, blood adipokines and proinflammatory cytokines in the hippocampus even with HFD administration, evidencing that the HDAC3 enzyme is involved in the alterations resulting to obesity. Thus, the inhibition of HDAC3 may protect against weight gain, metabolic and inflammatory changes proving to be an important therapeutic target for studies related to obesity.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.1.0.46:riu/3379 |
| Date | January 2018 |
| Creators | Machado, Franciéle Romero |
| Contributors | Boeira, Silvana Peterini, Souza, Leandro Cattelan |
| Publisher | Universidade Federal do Pampa, Mestrado Acadêmico em Bioquímica, UNIPAMPA, Brasil, Campus Uruguaiana |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UNIPAMPA, instname:Universidade Federal do Pampa, instacron:UNIPAMPA |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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