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Previous issue date: 2014-03-10 / Schistosomiasis is a neglected tropical disease (NTD) that affects many individuals, mainly in
tropical areas. This disease is caused by blood flukes of the genus Schistosoma, which have
the snails of the genus Biomphalaria as their intermediate hosts. The most used drug in
schistosomiasis treatment is praziquantel, which because of its widespread use, brings
concerns about the development of resistance. The enzyme Thioredoxin Glutathione
Reductase of Schistosoma mansoni (SmTGR) has an important function in reactive oxygen
species (ROS) detoxification, allowing the survival of parasites for a very long time in blood
stream, protecting them against the host immune system. The dependence of the parasite on a
single system for ROS detoxification, makes the SmTGR a promissing target in the
development of new schistosomicidal drugs. Facing the need for development of new drugs
against schistosomiasis, quantitative structure activity relationships (QSAR) studies were
carried out for a series of oxadiazoles-2-oxides reported in literature as SmTGR inhibitors.
Hologram-QSAR (HQSAR) analysis, a two-dimensional QSAR method (2D-QSAR), was
performed. Furthermore comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative
similarity indices analysis (CoMSIA), that are three-dimensional QSAR (3D-QSAR), were
also carried out. In 3D-QSAR methods, two partial charge calculation methods were used: the
empirical method Gasteiger-Hückel and the semiempirical method AM1-BCC. Two
alignment strategies were also tested, one based on molecular volume superposition and the
other based on a morphological similarity function. The QSAR models generated showed
great robustness and external predictivity and can be used to predict the biological activity of
new compounds inhibitors of SmTGR. The contribution and contour maps showed important
structural information about oxadiazoles-2-oxides that was used for the design of new
SmTGR inhibitors. / A esquistossomose é uma doença tropical negligenciada (DTN) que afeta grande número de
indivíduos, principalmente em áreas tropicais. Esta doença é causada por vermes platelmintos
do gênero Schistosoma, que possuem como hospedeiros intermediários os caramujos do
gênero Biomphalaria. O fármaco mais utilizado no tratamento atualmente é o praziquantel,
que devido à grande disseminação do seu uso, traz preocupações quanto ao desenvolvimento
de resistência. A enzima tioredoxina glutationa redutase de Schistosoma mansoni (SmTGR)
desempenha um papel importante na detoxificação de espécies reativas de oxigênio (ROS),
permitindo a sobrevivência dos parasitos por muito tempo na circulação sanguínea,
protegendo-os do sistema imune do hospedeiro. A dependência do parasito de um único
sistema para detoxificação de ROS, torna a SmTGR um alvo promissor no desenvolvimento
de novos fármacos esquistossomicidas. Frente à necessidade de se desenvolver novos
fármacos contra esquistossomose, foram realizados estudos quantitativos da relação entre
estrutura e atividade (QSAR) para uma série de oxadiazóis-2-óxidos reportados na literatura
como inibidores de SmTGR. Foi realizada análise de holograma-QSAR (HQSAR), que é um
método de QSAR bidimensional (QSAR-2D). Além disso, foram utilizadas a análise
comparativa de campos moleculares (CoMFA) e a análise comparativa dos índices de
similaridade molecular (CoMSIA), que são métodos de QSAR tridimensional (QSAR-3D). Nos
métodos de QSAR-3D foram utilizados dois métodos de cálculo de cargas parciais: o método
empírico Gasteiger-Hückel e o semi-empírico AM1-BCC. Foram também testadas duas
estratégias de alinhamento, uma baseada na sobreposição de volumes moleculares e outra
baseada em uma função de similaridade morfológica. Os modelos de QSAR gerados
demonstraram boa robustez e preditividade externa e foram usados para predição da atividade
biológica de novos compostos inibidores de SmTGR. Os mapas de contribuição e de contorno
obtidos forneceram informações estruturais importantes a respeito dos oxadizóis-2-óxidos,
que foram utilizadas no planejamento de novos inibidores da SmTGR.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/3614 |
| Date | 10 March 2014 |
| Creators | Melo Filho, Cleber Camilo de |
| Contributors | Andrade, Carolina Horta, Andrade, Carolina Horta, Santos Filho, Osvaldo Andrade, Bezerra, Jose Clecildo Barreto |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (FF), UFG, Brasil, Faculdade Farmácia - FF (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 824936988196152412, 600, 600, 600, 6010281161524209375, 700814650651154363 |
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