Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-27T03:10:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2015 / estriado dorsolateral (EDL) é uma estrutura encefálica envolvida com o processamento de funções motoras, cognitivas e emocionais, que na doença de Parkinson (DP) ela sofre degeneração de neurônios dopaminérgicos. Esta degeneração dopaminérgica nigroestriatal também afeta outras áreas do cérebro, incluindo o córtex pré-frontal (CPF), que tem sido associado com o aparecimento dos sintomas cognitivos em fases pré-motoras da DP. No presente trabalho, utilizou-se abordagens comportamentais, neuroquímicas e eletrofisiológicas para investigar a dissociação temporal (7 ou 21 dias) entre o papel do EDL e do CPF no aparecimento de comportamentos relacionados à anedonia e à depressão em ratos submetidos à lesões bilaterais do EDL com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). A administração de 6-OHDA gerou uma degeneração parcial de neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal induzindo prejuízos motores na maior dose testada (20 µg/sítio de injeção). No entanto, as doses mais baixas de 6-OHDA (5 e 10 µg/sítio de injeção) não induziram prejuízos das funções motoras. Comportamentos relacionados à anedonia foram observados no teste do esguicho e no teste do consumo de sacarose 7 dias após a lesão com 6-OHDA. Em contrapartida, alterações nos comportamentos relacionados à depressão avaliados nos testes da natação forçada e da interação social só foram evidentes 21 dias após a lesão com 6-OHDA, quando os comportamentos relacionados à anedonia não estavam mais presentes. Essa dissociação temporal nos prejuízos comportamentais apresentados foi relacionada a alterações dependentes do tempo e da estrutura encefálica (EDL ou CPF) em marcadores dopaminérgicos, como os receptores D1 (D1R) e D2 (D2R) para a dopamina e o transportador de dopamina (DAT). Os resultados eletrofisiológicos mostraram alterações dependentes do tempo na sensibilidade de neurônios do EDL e no CPF à dopamina que podem estar associadas às alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela 6-OHDA. O tratamento durante 7 ou 21 dias com fluoxetina (10 mg/kg), bupropiona (10 mg/kg) ou quinpirole (0,1 m/kg) preveniu o aparecimento dos comportamentos relacionados à anedonia e à depressão induzidos pela 6-OHDA. Esses resultados fornecem a primeira demonstração de um envolvimento dissociado do EDL e do CPF em comportamentos relacionados à anedonia e à depressão, respectivamente em ratos submetidos a um modelo animal da DP. As flutuações temporais na densidade de receptores dopaminérgicos12e na sua funcionalidade podem conduzir a alterações na sensibilidade do sistema dopaminérgico nestas duas estruturas cerebrais. Os resultados do presente trabalho são inovadores, pois desvendam alguns mecanismos relacionados ao sistema dopaminérgico que podem estar envolvidos com a dualidade entre os sintomas depressivos e anedônicos na DP.<br> / Abstract : dorsolateral striatum (DLS) processes motor and non-motor functions and undergoes extensive dopaminergic degeneration in Parkinson`s disease (PD). This nigrostriatal dopaminergic degeneration also affects other brain areas including the prefrontal cortex (PFC), which has been associated with the appearance of non-motor symptoms of PD. Using behavioral, neurochemical and electrophysiological approaches, we investigated the temporal dissociation (7 or 21 days) between the role of the DLS and PFC in the appearance of anhedonia and helplessness behavior in rats submitted to bilateral DLS lesions with 6-hydroxydopamine (6-OHDA). The 6-OHDA induced a partial dopaminergic nigrostriatal damage with motor impairments being observed only at the highest tested dose (20 µg/site). However, the lower 6-OHDA doses (5 and 10 µg/site) did not induce such impairments. Anhedonic-like behaviors were observed in the splash and sucrose consumption tests at 7 days after 6-OHDA lesion. In contrast, helplessness behaviors, as evaluated in the forced swimming and social interaction tests only emerged 21 days after 6-OHDA lesion when anhedonia was no longer present. These temporally dissociated behavioral alterations were coupled to temporal- and structure-dependent alterations in dopaminergic markers such as dopamine D1 and D2 receptors and dopamine transporter (DAT), leading to altered dopamine sensitivity in DLS and PFC circuits, evaluated electrophysiologically. Treatments during 7 or 21 days with fluoxetine (10 mg/kg), bupropion (10 mg/kg) or quinpirole (0.1 mg/kg) prevented the onset of impairments in anhedonic-like and helpless behaviors. These results provide the first demonstration of a dissociated involvement of the DLS and PFC in anhedonic- and helplessness behaviors in an animal model of PD, which was linked with temporal fluctuations in density and functionality of dopaminergic receptors. Leading to altered dopaminergic system sensitivity in these two brain structures. This study sheds new light to the duality between depressive and anhedonic symptoms in PD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/135817 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Matheus, Filipe Carvalho |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Prediger, Rui Daniel Schröder, Bertoglio, Leandro José |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 179 p.| il., grafs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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