Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Malgré la chimiothérapie, certaines patientes ont une réponse incomplète et récidivent quelques années plus tard. Le but de ce travail était d’étudier les mécanismes moléculaires mis en place par les cellules tumorales en réponse aux traitements et leur rôle éventuel dans la récidive. La modélisation de ces événements a d’abord été réalisée grâce à des modèles expérimentaux appelés PDX (pour patient derived xenograft) impliquant la greffe de tumeurs de patientes chez la souris immunodéficiente. Une analyse transcriptomique a permis de mettre en évidence, au sein des PDXs qui répondent à la chimiothérapie, la surexpression précoce de gènes cibles de la voie interféron (IFN)/STAT1, suggérant que cette signature moléculaire pourrait être utilisée comme biomarqueur prédictif de la réponse initiale au traitement. Cette signature persiste néanmoins dans les cellules tumorales résiduelles, suggérant qu’elle pourrait également avoir un rôle dans la récidive observée pour l’ensemble des PDX étudiées. L’analyse fonctionnelle de cette signature IFN/STAT1 a été réalisée in vitro, en traitant diverses lignées de cancer du sein par du mafosfamide, principe actif d’une chimiothérapie classique induisant des dommages à l’ADN. Nos résultats montrent que, sous chimiothérapie, certaines lignées (dont les cellules MFC7) sont capables d’exprimer des IFNs de type I conduisant à l’activation autocrine/paracrine de la voie IFN/STAT1. Une étude mécanistique a mis en évidence l’implication du détecteur de l’ADN STING (stimulator of IFN genes) en amont de la production d’IFN, comme cela a été bien décrit dans des cellules immunitaires en présence de pathogènes. Nous avons montré que l’inhibition individuelle de l’expression de différents acteurs de la voie STING/IFN/STAT1 potentialise l’effet de la chimiothérapie, impliquant cette cascade dans la résistance au traitement. En résumé, notre travail suggère que l’activation de la voie STING/IFN/STAT1 dans les cellules tumorales mammaires traitées par chimiothérapie pourrait jouer un double rôle : biomarqueur de la réponse dans un premier temps, puis acteur de résistance dans un second temps. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives pronostiques et thérapeutiques pour la prise en charge du cancer du sein. / Breast cancer is the most frequent cancer in women. Despite chemotherapy, tumor response is often incomplete, and relapse is frequently observed. The aim of this work was to analyze the molecular mechanisms triggered in breast cancer cells in response to chemotherapy. These events were modeled using breast cancer patient-derived xenografts (PDXs), i.e. samples of human tumors engrafted into immunodeficient mice. Transcriptomic analysis highlighted precocious induction of the interferon (IFN)/STAT1 pathway in response to chemotherapy only in tumors responding to treatment, suggesting that this molecular signature could be used as a biomarker of the initial response. The activation of this pathway persisted in residual tumor cells, suggesting that it could also play a role in cancer recurrence observed in all PDX models that we investigated. Functional deciphering of the IFN/STAT1 pathway was performed in vitro by stimulating breast cancer cell lines with mafosfamide, the active principle of a classical chemotherapy inducing DNA damage. In some cell lines, e.g. MCF-7 cells, this treatment triggered the upregulation of type I IFN expression leading to cell-autonomous activation of the IFN/STAT1 signaling pathway. A mechanistic study revealed the involvement of the DNA sensor STING (stimulator of IFN genes) upstream of the IFN production, mimicking what happens in immune cells facing pathogen infection. Individual silencing of various actors of the STING/IFN/STAT1 pathway potentiated genotoxic treatment efficacy, indicating that this cascade may be involved in tumor resistance to treatment. In summary, our study suggests that cell-intrinsic activation of STING/IFN/STAT1 pathway in response to chemotherapy could play a dual role: first, it may be used as a predictive biomarker of initial response; second, it may act as a resistance mechanism to treatment. This work opens new prognostic and therapeutic perspectives for the clinical management of breast cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016USPCB041 |
| Date | 05 July 2016 |
| Creators | Gaston, Julie |
| Contributors | Sorbonne Paris Cité, Goffin, Vincent |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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