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Développement, synthèse et marquage au fluor-18 de ligands de la Lp-PLA2 pour la détection précoce de plaques d’athérome par imagerie TEP. / Development, synthesis and marking with fluorine-18 of ligands of LP-PLA2 for the early detection of plates of athérome by imagery TEP

Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de morbidité et mortalité dans le monde. L'athérosclérose, qui conduit à l'obstruction des artères, est à l'origine de 50% des décès dans les sociétés industrialisées. La rupture d'une plaque d'athérosclérose dite vulnérable entraîne de nombreuses complications qui, en fonction du territoire artériel considéré, vont de l'accident vasculaire cérébral à l'infarctus du myocarde. Pour pallier ce problème de santé publique majeur, l'enjeu clinique et en particulier diagnostic repose sur la prévention de ces complications cardiovasculaires dans une population à haut risque comme à l'île de la Réunion, qui se caractérise par une incidence élevée d'atteintes vasculaires et de mortalité associée. Or, il n'existe aucune technique d'imagerie permettant la détection précoce des plaques d'athérosclérose vulnérables. La médecine nucléaire possède une grande sensibilité et pourrait offrir des outils diagnostics performants permettant d'évaluer la formation de ces plaques. Parmi tous les biomarqueurs tissulaires et circulants produits lors de l'athérogenèse, nous avons choisi la Lp-PLA2 (phospholipase A2 associée aux lipoprotéines), enzyme associée aux processus inflammatoires (produite par les monocytes et macrophages) et transportée par les lipoprotéines, comme cible de l'athérosclérose en imagerie TEP (Tomographie par Émission de Positons). Nos travaux ont permis la synthèse puis le radiomarquage d'un puissant inhibiteur cette enzyme : le Darapladib, ainsi que d'analogues. Nous avons réussi à obtenir le 18F-Darapladib afin d'étudier son accumulation dans des modèles murin et ex vivo humain de plaques d’athérome. / Cardiovascular diseases are the leading cause of morbidity and mortality worldwide. Atherosclerosis, which leads to the obstruction of large arteries, represents 50% of deaths in industrialized societies. Rupture of a vulnerable atherosclerotic plaque can lead to several complications which, depending on the site, can cause stroke or myocardial infarction.To address this public health issue, there is a real need to develop new diagnostic tools to prevent these cardiovascular complications in a high risk population in Reunion island. However, no potent tool is available to doctors in order to predict the formation of vulnerable atherosclerotic plaques. Nuclear medicine with its high sensibility could offer new powerful diagnostic tools in order to assess vulnerable atheroma formation. Among all biomarkers available to the scientific community, we chose Lp-PLA2 (Lipoprotein-associated phospholipase A2) which is an enzyme associated to inflammatory processes (produced by monocytes and macrophages) as a target for PET (Positron Emission Tomography) imaging of atherosclerosis.Our work describes the radiolabelling of a potent inhibitor of this enzyme: Darapladib and associated analogs. We were able to perform its radiolabelling and to study its potential accumulation in atheroma murin models and in ex vivo human endarterectomy pieces.

Identiferoai:union.ndltd.org:theses.fr/2017LARE0017
Date27 September 2017
CreatorsGuibbal, Florian
ContributorsLa Réunion, Meilhac, Olivier
Source SetsDépôt national des thèses électroniques françaises
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation, Text

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