Les nanoparticules de Gemcitabine-Squalène (Gem-Sq), synthétisées suivant le concept de " squalénisation ", ont montré des activités anticancéreuses très supérieures à celles obtenues en présence de Gem libre. Néanmoins, leur PEGylation, c'est-à-dire leur décoration par du poly(éthylène glycol)-squalène (PEG-Sq) pour augmenter leur temps de demi-vie plasmatique, s'est avérée infructueuse du fait d'une déstructuration colloïdale. Par ailleurs, aucune stratégie de fonctionnalisation pour effectuer un ciblage actif de cellules cancéreuses, n'est à ce jour disponible. Au cours de cette thèse, nous avons donc cherché à résoudre ces problèmes. Après une étude bibliographique portant sur la conception de nanoparticules de prodrogues lipidiques, dans le but d'établir un constat récent de l'état de l'art dans ce domaine, nous avons proposé une voie de synthèse pour obtenir des nanoparticules multifonctionnelles (i.e., thérapeutique, fluorescentes et ciblées) à base de Gem-Sq, et ce par co-auto-assemblage des composés conjugués de Rhodamine-Sq, Gem-Sq et Biotin-Sq. Ces nanoparticules ont montré une internalisation plus importante dans les cellules cancéreuses et une meilleure efficacité thérapeutique que les nanoparticules de Gem-Sq non-fonctionnalisées. Dans un deuxième temps, nous avons apporté une solution au problème de la PEGylation des nanoparticules de Sq via la synthèse et l'utilisation de composés conjugués de type Gem-poly(méthacrylate de squalène). Ces prodrogues macromoléculaires ont été synthétisées par polymérisation radicalaire contrôlée et plus précisément par la technique RAFT. Les nanoparticules obtenues par auto-assemblage en solution aqueuse sont stables et présentent des activités anticancéreuses importantes sur différentes lignées cellulaires. Leur PEGylation par ajout de Sq-PEG durant la formulation s'est avérée possible et n'a pas conduit à une déstabilisation colloïdale. Enfin, j'ai participé à l'élaboration d'une nouvelle famille de nanoparticules de prodrogues macromoléculaires qui a consisté à faire croitre de courtes chaines de polyisoprène (PI) à partir de la Gem, donnant ainsi des conjugués de type Gem-PI, capables de s'auto-assembler sous la forme de nanoparticules avec une activité anticancéreuse in vitro et in vivo.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00932155 |
| Date | 23 December 2013 |
| Creators | Bui, Duc Trung |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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