Um die Kontraktion einer Herzmuskelzelle durch den Kalziumeinstrom zu ermöglichen,
ist die Kopplung von Erregung und Kontraktion (ECC) von zentraler Bedeutung.
Durch das elektrische Signal einer Nachbarzelle wird die Depolarisation
des Sarkolemmas verursacht, wodurch sich die L-Typ-Kalziumkanäale (LKK) öffnen
und der Amplifizierungsprozess eingeleitet wird. Letzterer ist bekannt als Kalzium
induzierte Kalzium Freisetzung (CICR). Durch die LKK wird ein Kalziumeinstrom
in die Zelle ermöglicht, welcher zur Öffnung der Ryanodinrezeptoren (RyR) des
Sarkoplasmatischen Retikulums (SR) führt. Durch die Kalziumfreisetzung des SR
wird dieses im Cytoplasma akkumuliert.
Modelle für diese Prozesse werden seit mehreren Jahrzenten entwickelt. Bisher fehlte
jedoch die Kombination aus räumlich aufgelösten Kalziumkonzentrationen der
dyadischen Spalte mit stochastischen Simulationen der einzelnen Kalziumkanäle
und die Kalziumdynamiken in der ganzen Zelle mit einem Elektrophysiologiemodell
einer ganzen Herzmuskelzelle.
In dieser Arbeit entwickleten wir ein neues Modell, in welchem die Konzentrationsgradienten
von einzelnen Kanälen bis zum Ganzzelllevel räumlich aufgelöst
werden. Es wurde der quasistatische Ansatz und die Finite-Elemente-Methode zur
Integration partieller Differentialgleichungen verwendet. Es wurden Simulationen
mit unterschiedlichen RyR Markow-Kette-Modellen, verschiedenen Parametern für
die Bestandteile des SR, verschiedenen Konditionen des Natrium-Kalzium-Austauschers
und unter Einbindung der Mitochondrien durchgeführt. Ziel war es, das physiologische
Verhalten einer Kaninchen-Herzmuskelzelle zu simulieren. In dem neu
entwickelten Multiskalenmodell wurden Hochleistungsrechner verwendet, um detaillierte
Informationen über die Verteilung, die Regulation und die Relevanz von
den im ECC involvierten Komponenten aufzuzeigen. Zukünftig soll das entwickelte
Modell Anwendung bei der Untersuchung von Herzkontraktionen und Herzmuskelversagen
finden. / Excitation contraction coupling (ECC) is of central importance to enable the contraction
of the cardiac myocyte via calcium in
ux. The electrical signal of a neighbouring
cell causes the membrane depolarization of the sarcolemma and L-type
Ca2+ channels (LCCs) open. The amplifcation process is initiated. This process
is known as calcium-induced calcium release (CICR). The calcium in
ux through
the LCCs activates the ryanodine receptors (RyRs) of the sarcoplasmic reticulum
(SR). The Ca2+ release of the SR accumulates calcium in the cytoplasm.
For many decades models for these processes were developed. However, previous
models have not combined the spatially resolved concentration dynamics of the
dyadic cleft including the stochastic simulation of individual calcium channels and
the whole cell calcium dynamics with a whole cardiac myocyte electrophysiology
model.
In this study, we developed a novel approach to resolve concentration gradients
from single channel to whole cell level by using quasistatic approximation and finite element method for integrating partial differential equations. We ran a series of
simulations with different RyR Markov chain models, different parameters for the
SR components, sodium-calcium exchanger conditions, and included mitochondria
to approximate physiological behaviour of a rabbit ventricular cardiac myocyte.
The new multi-scale simulation tool which we developed makes use of high performance
computing to reveal detailed information about the distribution, regulation,
and importance of components involved in ECC. This tool will find application in
investigation of heart contraction and heart failure.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/19909 |
| Date | 14 May 2018 |
| Creators | Vierheller, Janine |
| Contributors | Klipp, Edda, Falcke, Martin, Holzhütter, Hermann-Georg |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | (CC BY 3.0 DE) Namensnennung 3.0 Deutschland, http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/de/ |
| Relation | 10.3389/fphys.2015.00255 |
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