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Previous issue date: 2015-07-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A utilização de metabólitos secundários derivados de plantas como compostos-modelos para a obtenção de novos fármacos é uma estratégia que vêm sendo aplicada por diversos grupos de pesquisa e pela indústria farmacêutica. O amplo espectro de bioatividades descritas para diversas plantas é um dos fatores que motiva a aplicação desta estratégia. O presente trabalho teve por meta a síntese e a avaliação das atividades citotóxica e leishmanicida de uma série de vinte e sete derivados do eugenol contendo o núcleo 1,2,3-triazol. A rota sintética escolhida para a síntese dos compostos triazólicos envolveu como etapa chave a reação “click” ou CuAAC (reação de cicloadição (C) entre um Alcino (A) e uma azida (A), catalisada por cobre (Cu)) entre azidas benzílicas e alcinos terminais derivados do eugenol. Os compostos sintetizados foram completamente caracterizados, utilizando-se a espectroscopia unidimensional de RMN de 1H e de 13 C. Considerando relatos descritos na literatura a respeito dos efeitos citotóxicos do eugenol contra diferentes linhagens de células cancerígenas, realizou-se a avaliação da atividade citotóxica dos compostos sintetizados contra as linhagens celulares HL-60 (leucemia mieloide aguda), Nalm6 (leucemia linfoide aguda derivada de célula B) e B16F10 (melanoma murino). Os resultados obtidos mostraram que, dentre os vinte e sete compostos submetidos à avaliação desta atividade biológica, cinco [4-((4-alil- 2-metoxi)fenoximetil)-1-(3-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (8n), 4-(3-(4-alil-2- metoxifenoxi)propil)-1-benzil-1H-1,2,3-triazol (9a), metoxi)fenoxipropil)-1-(4-clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9c), 4-(3-(4-alil-2- 4-(3-(4-alil-2- metoxi)fenoxipropil)-1-(4-iodobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9e) e 4-(3-(4-alil-2- metoxi)fenoxipropil)-1-(3-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9n)] foram os mais ativos em termos de redução da viabilidade celular das células HL-60, apresentando valores moderados de citotoxicidade. Dentre estas cinco substâncias mais ativas, duas também apresentaram efeito citotóxico contra a linhagem Nalm6. Avaliou-se também a atividade leishmanicida dos compostos triazólicos contra as formas promastigotas da Leishmania amazonensis. O composto mais ativo frente a este ensaio, a substância 4-(3- (4-alil-2-metoxi)fenoxipropil)-1-(4-metilbenzil)-1H-1,2,3-triazol (9l), foi então avaliado contra a forma amastigotas deste parasito, apresentando valores superiores de atividade leishmanicida em relação ao fármaco comercial Glucantime. Os resultados alcançados com o desenvolvimento deste trabalho apontam para o fato de que os derivados do eugenol com porções triazólicas podem ser considerados candidatos a serem investigados como possíveis novos agentes quimioterápicos para o tratamento do câncer e da leishmaniose. / The use of secondary metabolites of plant origin as model compounds for the development of new pharmaceuticals is a strategy that has been employed by academia as well as pharmaceutical industry. The broad spectrum of biological activities displayed by these metabolites is one of the factors that drives research toward this end. In the present investigation, a series of twenty seven eugenol derivatives containing 1,2,3-triazol portions was synthesized. The compounds had their cytotoxic and antileishmanial activities evaluated. The synthetic route chose to prepare the compounds presented as the key step the copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC), also known as click chemistry. In this case, the reactions between terminal alkynes derived from eugenol and benzylic azides afforded the twenty seven derivatives. The identities of the compounds were confirmed upon one-dimensional 1H and 13 C NMR analyses. Taken into consideration previous report in the literature concerning the cytotoxic activity displayed by eugenol, the synthesized derivatives were biologically evaluated against tree cancer cell lines namely HL-60, Nalm6 and B16F10. Among the twenty seven derivatives, five of them (8n), bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol benzil-1H-1,2,3-triazol [4-((4-alil-2-metoxi)fenoximetil)-1-(3- 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1- (9a), clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9c), 4-(3-(4-alil-2-metoxi)fenoxipropil)-1-(4- 4-(3-(4-alil-2-metoxi)fenoxipropil)-1-(4- iodobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9e) e 4-(3-(4-alil-2-metoxi)fenoxipropil)-1-(3- bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9n)] were the most active and presented moderate cytotoxicity against HL-60. These more active compounds were also evaluated against Nalm6. Two of them were active against the former while one presented activity against the latter. The triazolic eugenol derivatives had their antileishmanial activity evaluated against promoastigote forms of Leishmania amazonensis being compound 4-(3-(4-alil-2- metoxi)fenoxipropil)-1-(4-metilbenzil)-1H-1,2,3-triazol (9l) the most active one. This substance was subsequently evaluated against amastigote forms and it was found that its activity was superior than Glucantime a compound that is clinically used in leishmaniasis treatment. The results found in the present investigation points to the fact triazolic eugenol derivatives can be considered as candidates for the development of new agents for the treatment of cancer and leishmaniasis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:localhost:123456789/8550 |
| Date | 27 July 2015 |
| Creators | Gazolla, Poliana Aparecida Rodrigues |
| Contributors | Teixeira, Róbson Ricardo |
| Publisher | Universidade Federal de Viçosa |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFV, instname:Universidade Federal de Viçosa, instacron:UFV |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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