Le manque d’outils diagnostiques et thérapeutiques efficaces font de l’adénocarcinome ductal pancréatique le cancer le plus létal pour les Canadiens, avec son taux de survie à 5 ans de 8 %. Il est caractérisé par une fréquence élevée de mutations de RAS (90 %) qui est requise pour l’initiation et le maintien de la carcinogenèse. De plus, il a été démontré qu’une activation aberrante de la voie de signalisation NOTCH coopère avec la signalisation RAS dans la promotion de la carcinogenèse pancréatique. La famille NOTCH comprend quatre récepteurs transmembranaires qui subissent une série de clivages protéolytiques suite à la liaison avec leurs ligands. Ces clivages permettent la libération du domaine intracellulaire de NOTCH (NIC) dans le cytosol. NIC transloque ensuite au noyau pour s’associer avec ses partenaires transcriptionnels CSL et MAML1 et favoriser l’expression de gènes cibles tels qu’HES1. Nous avons récemment démontré que l’activation des sérine/thréonine kinases ERK1/2, en aval de RAS, promeut l’expression d’HES1 de façon NOTCH-dépendante dans les cellules pancréatiques tumorales humaines. Bien que cela suggère une interaction entre les voies ERK et NOTCH, les mécanismes sous-jacents cette interaction restent à être identifiés.
Il a été suggéré que PIN1, une prolyl-isomérase qui reconnait spécifiquement des résidus proline lorsque ceux-ci sont précédés d’une sérine ou d’une thréonine phosphorylée, interagit avec NIC1. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que la prolyl-isomérase PIN1 régule l’activité de la voie NOTCH et a un effet positif sur la croissance des cellules pancréatiques tumorales humaines. Pour y répondre, un modèle stable de cellules pancréatiques tumorales humaines MIAPaCa2 exprimant un shARN dirigé contre PIN1 a été généré. Nous avons démontré que PIN1 et la voie RAS/RAF/MEK/ERK régulent positivement les niveaux d’expression de NIC1. De plus, les niveaux d’expression de PIN1 régulent positivement les niveaux d’expression du récepteur NOTCH1 et du ligand DLL3 sans influencer les niveaux d’expression du récepteur NOTCH3 et des ligands JAGGED 1 et JAGGED 2. PIN1 a une influence positive sur les niveaux d’expression des gènes cibles de la voie NOTCH c-MYC et cycline D1 et une influence négative sur les niveaux d’expression d’HES1. Cette étude a également démontré que les niveaux d’expression de PIN1 influencent positivement la croissance en 2D ainsi que certains régulateurs du cycle cellulaire. Lorsque les cellules MIAPaCa2 sont ensemencées à faible densité, la taille des clones formés est influencée à la fois par les niveaux d’expression de PIN1 et par la voie RAS/RAF/MEK/ERK. Cependant, dans un contexte de croissance en indépendance d’ancrage, PIN1 influence négativement la croissance des cellules MIAPaCa2. Cette étude a démontré que PIN1 pouvait influencer le phénotype des cellules pancréatiques humaines. De plus, l’étude des mécanismes de régulation de la voie NOTCH a révélé une régulation complexe impliquant PIN1.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/8829 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Paré, Émanuel |
| Contributors | Boucher, Marie-Josée |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire |
| Rights | © Emanuel Paré, Attribution 2.5 Canada, http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ca/ |
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