Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / In recent years have been identifical numerous pharmacological properties of a selenium compound, diphenyl diselenide [(PhSe)2]. Consequently, it is important the investigation of its toxic effect for a safe application in pharmacological studies. It is known that babies, in particular, have many physiological and biochemical changes related to development, which increase the susceptibility to toxic effects of drugs. Thus, the article 1 investigated the appearance of seizure episodes induced by (PhSe)2 when administered orally at doses
of 5 to 500 mg/kg in rat pups (pos natal day 12-14) and the possible glutamatergic (article 2) and GABAergic (article 3) mechanisms involved in this process. Some studies using different experimental models have demonstrated the most different pharmacological and
toxicodynamics properties of (PhSe)2. However, little is known about the toxicokinetic disposition of this compound. Therefore, the aim of article 4 was to determine and quantify the plasma levels of (PhSe)2 in adult mice and rats after oral (p.o.) administration of 500 mg/kg (PhSe)2; to verify the involvement of different routes of administration, vehicle and animal species in plasma levels of (PhSe)2 and in the onset of the first seizure
episode induced by it. In article 5, it was determined and quantified the levels of (PhSe)2 in plasma, liver and brain of rat pups and these levels were correlated to the latency for the onset of the first seizure episode. To obtain more information about the compound, which
were to supplement the data obtained, we carried out in vitro kinetic models. The manuscript 1 investigated the drug-like properties of (PhSe)2 in regards to stability,
solubility, absorption and plasma protein binding (PPB) in vitro. In manuscript 2, it was conducted an in vitro study in order to identify possible metabolic pathways responsible for the biotransformation of (PhSe)2 in the body. Results of article 1 showed that administration of (PhSe)2 caused toxicity in rat pups, evidenced by the appearance of seizures. These were dose dependent and were, at least in part, related to oxidative stress.
Among the mechanisms involved in the convulsive effect of (PhSe)2 were the interaction with: glutamatergic system by stimulating the inotropic glutamatergic receptors NMDA
and by inhibiting the uptake of glutamate (Article 2); GABAergic system by antagonize the GABAA receptor, stimulating GABA transaminase enzyme and increasing GABA
uptake (Article 3). The article 4 revealed that the maximum concentration of (PhSe)2 in the plasma of adult rats and mice occurred 30 minutes after p.o administration of the compound and remained detectable up to 8 hours after administration. The use of different routes of administration (intraperitoneal (i.p.), p.o., subcutaneous (s.c.)) or vehicle (canola oil or dimethyl sulfoxide (DMSO)) in rats and mice indicated that the onset of the first seizure episode and plasma levels are dependent on the route of administration (i.p. > p.o. > s.c.), vehicle (DMSO > canola oil) and animal species (mouse > rat). In article 5, it was observed that rat pups showed seizures even presenting lower plasma values of (PhSe)2 as
compared to adults. This result demonstrated that rat pups are more sensitive to the toxic effects of (PhSe)2 than adult rats. Levels of (PhSe)2 in the liver and brain of rat pups showed a negative correlation with the latency to the first seizure episode. The manuscript 1 showed that (PhSe)2 has chemical and biological stability. However, the compound has a low solubility in water, a high partition coefficient octanol-water and an extensive plasma
protein binding. Manuscript 2 indicated that (PhSe)2 is not biotranformed by Phase I reactions, catalyzed by cytochrome P450. It reacted chemically with reduced glutathione (GSH) and N-acetylcysteine (NAC) to form adducts or reacts with protein SH groups. The presence of GSH or NAC in the incubation medium decreased the binding of (PhSe)2 protein. Finally, it was observed that (PhSe)2 reduced the activity of cytochrome P450. Together, the data presented showed that the intensity of toxic effects caused by (PhSe)2 are directly related to its toxicokinetic. / Nos últimos anos, têm sido identificadas inúmeras propriedades farmacológicas do composto de selênio disseleneto de difenila [(PhSe)2]. Assim, a pesquisa dos efeitos tóxicos deste composto torna-se importante para a segurança na aplicação farmacológica. Sabe-se que os bebês, em particular, apresentam muitas mudanças fisiológicas e bioquímicas relacionadas ao desenvolvimento, que aumentam a
suscetibilidade aos efeitos tóxicos de drogas. Desta forma, no artigo 1 investigou-se o aparecimento de convulsões induzida pelo (PhSe)2, quando administrado pela via oral (p.o), nas doses de 5 à 500 mg/kg em ratos bebês (12-14 dias de vida) bem como os possíveis mecanismos glutamatérgicos (Artigo 2) e GABAérgicos (Artigo 3) envolvidos em tal processo. Vários estudos, utilizando diferentes modelos experimentais demonstraram as mais diferentes propriedades farmacológicas e toxicodinâmicas do (PhSe)2 no entanto, pouco se conhece sobre a toxicodinâmica deste composto. Por isso, o objetivo do artigo 4 foi determinar e quantificar os níveis plasmáticos de (PhSe)2 em ratos e camundongos adultos após a administração p.o. de (PhSe)2 na dose de 500 mg/kg; bem como verificar o envolvimento de diferentes vias de administração, veículos e espécie animal nos níveis plasmáticos do composto e no aparecimento de convulsões induzidas pelo mesmo. No artigo 5, determinou-se e
quantificou-se os níveis de (PhSe)2 no plasma, fígado e cérebro de ratos bebês e correlacionou-se estes níveis à latência para o aparecimento de convulsões. Devido a
necessidade de obter mais informações sobre o composto, que viessem a complementar os dados obtidos, realizou-se modelos cinéticos in vitro. O manuscrito 1 investigou
parâmetros relacionados a estabilidade, solubilidade, absorção e ligação às proteínas plasmáticas do (PhSe)2 in vitro. No manuscrito 2 realizou-se um estudo in vitro para identificar as vias metabólicas responsáveis pela biotransformação do (PhSe)2 no organismo. Os resultados do artigo 1 demonstraram que a administração de (PhSe)2
causou toxicidade em ratos bebês, evidenciada pelo aparecimento de convulsões. Estas são dependentes da dose utilizada e estão, pelo menos em parte, relacionadas ao
estresse oxidativo. Dentre os mecanismos neuroquímicos envolvidos no efeito convulsivante do (PhSe)2 estão a interação com o sistema glutamatérgico, por estimular os receptores glutamatérgicos ionotrópicos do tipo NMDA e por inibir a captação de glutamato (Artigo 2); e com o sistema GABAérgico, por antagonizar os receptores GABAégicos do tipo GABAA, estimulando a enzima GABA transaminase e
estimulando a captação de GABA (Artigo 3). O artigo 4 demonstrou que concentração máxima de (PhSe)2 no plasma de ratos e camundongos adultos ocorreu 30 minutos após
a administração pela via oral do composto e permaneceu detectável até 8 horas após sua administração. O uso de diferentes vias de administração (intraperitonial (i.p); p.o;
subcutânea (s.c)) e veículo (óleo de canola ou dimetil sulfóxido (DMSO)) em ratos e camundongos indicou que o aparecimento de convulsões e os níveis plasmáticos de
(PhSe)2 são dependentes da via de administração (i.p > p.o > s.c), do veículo (DMSO > óleo de canola) e da espécie animal (camundongo > rato). No artigo 5 observou-se ainda que os ratos bebês convulsionaram mesmo apresentando níveis plasmáticos menores de composto que os adultos, o que nos leva a crer que estes são mais sensíveis aos feitos tóxicos do (PhSe)2. Os níveis de (PhSe)2 no fígado e no cérebro de ratos
bebês no momento do episódio convulsivo apresentaram uma correlação negativa com a latência para o primeiro episódio convulsivo. O manuscrito 1 revelou que o (PhSe)2
apresenta estabilidade química e biológica. No entanto, o composto apresenta uma baixa solubilidade em água, um alto coeficiente de partição octanol-água e uma extensa
ligação às proteínas plasmáticas. O manuscrito 2 indicou que o (PhSe)2 não é biotransformado por reações de fase I catalizadas pelo citocromo P450. O composto reage quimicamente com a glutationa reduzida (GSH) e a N-acetilciateína (NAC), formando adutos ou ainda reage com grupos SH de proteínas. A presença de GSH ou NAC no meio de incubação diminuiu a ligação do (PhSe)2 às proteínas. Por fim, foi observado que o (PhSe)2 reduziu a atividade das enzimas do citocromo P450. Em conjunto, os resultados desta tese demonstraram que a intensidade dos efeitos tóxicos
causados pelo (PhSe)2 estão diretamente relacionados a sua toxicocinética.
Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/4418 |
Date | 27 July 2010 |
Creators | Prigol, Marina |
Contributors | Zeni, Gilson Rogério, Garcia, Solange Cristina, Royes, Luiz Fernando Freire, Furian, Ana Flávia, Meotti, Flavia Carla |
Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica, UFSM, BR, Bioquímica |
Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
Language | Portuguese |
Detected Language | Portuguese |
Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
Format | application/pdf |
Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Relation | 200800000002, 400, 500, 300, 500, 500, 500, 300, b21a898a-0ab0-4f33-b980-2b55ef590b94, 35b4c86c-9f35-461b-b4e4-7faa32e6f563, 08641410-3b67-4735-9a1f-8563f344fcd6, 3844a51f-1f7f-46ca-93b7-18d1a9c07d2b, e2d9a022-6491-4658-9d46-7ba70922c383, 5ce8c516-8dee-4592-972c-db1e14199a5c |
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