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Previous issue date: 2014 / A prostaglandina endoperóxido-sintase (PGES) e o citocromo P-450 são enzimas chaves em humanos, responsáveis pelos efeitos analgésicos e toxicidade do acetaminofen, respectivamente. O acetaminofen (ACP) ou paracetamol é um fármaco analgésica e antipirética de venda livre, amplamente utilizado e parece ser seguro, se utilizada em doses terapêuticas normais, mas altas doses de ACP produzem lesão hepática e/ou renal em seres humanos e em animais de experimentação. Até o momento, os projetos de desenvolvimento de novos derivados paracetamol tiveram pouco impacto na aplicação clínica de um derivado mais seguro do ACP. Assim, neste trabalho uma série de derivados de ACP baseados na analogia entre chalconas e hidrazonas foi investigada usando cálculos de química quântica no nível de teoria DFT/B3LYP, com o conjunto de base 6- 31G*. O HOMO, IP, BDEOH e contribuição da densidade de spin para a oxidação inicial de um eléctron ou um átomo de hidrogênio a partir de abstração do grupo hidroxila fenólica foi relacionada com a reatividade do radical tirosil produzindo N-acetil-p-benzosemiquinona imina (NAPSQI). A segunda abstração de hidrogênio foi relacionada com a reação química entre o grupo amida e o radical hidroxil formando N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). Os valores mais baixos de BDEOH foram relacionados com os valores mais elevados de extinção do radical tirosil e a estabilidade está relacionada com a densidade de spin para as abstrações iniciais do elétron ou hidrogênio. Os valores mais elevados de BDENH foram relacionados com a formação de NAPQI e os baixos valores de LUMO com a reatividade de NAPQI como sistema Michael. Os resultados mostraram que alguns análogos podem ser uma boa estratégia para o desenvolvimento de fármacos mais seguros como compostos analgésicos. Os compostos foram sintetizados e suas propriedades antioxidantes foram estimadas utilizando o método de química teórica. Alguns compostos podem ser bons antioxidantes. Um mecanismo de interação entre os derivados de hidrazonas e a PGES foi proposto usando propriedades moleculares. / The prostaglandin-endoperoxide synthase (PGES) and cytochrome P-450 are key enzymes in human, which are responsible for analgesic effect and toxicity of acetaminophen, respectively. Acetaminophen or paracetamol is a widely used over-the-counter analgesic and antipyretic drug and appears to be safe if used in normal therapeutic doses, but large doses of ACP produce hepatic and/or renal injury in humans and in experimental animals. At moment, the design of new acetaminophen derivatives has few impacts for its clinical applications of safe acetaminophen derivative. Thus, in this work a series of acetaminophen derivatives based on chalcone and hydrazone analogy was been investigated using quantum chemical calculations at the DFT/B3LYP theory level, with the 6-31G* basis sets. The HOMO, IP, BDEOH, and spin density contribution for the oxidation of an initial electron or hydrogen atom abstraction from the phenolic hydroxyl group was related with the quenching reactivity of tyrosyl radical to give N-acetyl-p-benzosemiquinone imine (NAPSQI). The second hydrogen abstraction was related with the chemistry reaction between amide group and hydroxyl radical to give N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). The lowest BDEOH values were related with higher quenching values of the tyrosyl radical and the stability was related with the spin density for the initial electron or hydrogen abstractions. The highest BDENH values were related with small NAPQI formation and LUMO values with reactivity of NAPQI-like Michael system. Our results showed that some analogous may be a good strategy for safer drug design of analgesic compounds. The compounds were synthesized and their antioxidant property was estimated using theoretical methods. Some compounds can be good antioxidant. A proposed mechanism for the interaction between hydrazone derivatives and PGES was realized using molecular properties.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpa.br:2011/7519 |
| Date | January 2014 |
| Creators | BELEZA FILHO, Raimundo Ferreira Gouvea Pimentel |
| Contributors | BORGES, Rosivaldo dos Santos |
| Publisher | Universidade Federal do Pará, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, UFPA, Brasil, Instituto de Ciências da Saúde |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPA, instname:Universidade Federal do Pará, instacron:UFPA |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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