Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2018-01-09T03:17:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2017 / A neurôgenese adulta encontra-se diminuida em pacientes com depressão e tem se demonstrado que a resposta comportamental a fármacos antidepressivos é dependente do aumento da neurogênese. A agmatina é uma amina endógena cuja administração exógena apresenta ação antidepressiva em roedores e humanos. O presente estudo investigou o efeito do tratamento crônico com agmatina em um modelo animal de estresse induzido pela administração crônica de corticosterona em camundongos, asssim como seus efeitos sobre a proliferação celular, diferenciação neuronal e complexidade dendrítica no hipocampo. A administração crônica de corticosterona (20 mg/kg, p.o., 21 dias) aumentou o tempo de imobilidade no teste da suspensão pela cauda (TSC), efeito que foi revertido pela co-administração de agmatina (0,1 mg/kg, p.o., 21 dias) ou fluoxetina (10 mg/kg, p.o., 21 dias ? controle positivo), mas não causou comportamento anedônico no teste de borrifagem de sacarose (TBS) teste. Devido à correlação entre depressão e ansiedade, avaliamos o comportamento ansioso dos animais na arena do campo aberto. A administração crônica de corticosterona não alterou o comportamento tipo-ansioso dos animais, porém a agmatina apresentou um efeito ansiolítico, evidenciado pelo aumento no número de entradas no centro do campo aberto. Considerando as evidências na literatura quanto ao aumento da neurogênese promovida pela administração crônica de antidepressivos convencionais, avaliamos o efeito da agmatina na proliferação celular e na diferenciação neuronal na zona subgranular (ZSG) do giro denteado (GD) do hipocampo, nas subregiões dorsal e ventral. O protocolo de administração crônica de corticosterona diminuiu a proliferação celular em todo o GD do hipocampo, resultado evidenciado pela diminuição de células Ki-67 e PCNA positivas, bem como nas subregiões ventral e dorsal (demonstrado apenas pelo marcador Ki-67). O tratamento com agmatina ou fluoxetina reverteu a diminuição da proliferação celular causada pela exposição dos animais à corticosterona. No entanto, o tratamento crônico com corticosterona não foi capaz de reduzir a diferenciação neuronal, quando avaliado o GD todo e as subregiões separadamente (demonstrado pelos marcadores de diferenciação NeuroD e DCX). Em contrapartida o tratamento com agmatina aumentou a diferenciação neuronal (demonstrado pelo marcador DCX) em todo GD e também nas subregiões ventral e dorsal do hipocampo, de forma semelhante aoresultado observado com o antidepressivo clássico fluoxetina (demonstrado pelo marcador NeuroD e DCX). Além de aumentar o número de neurônios imaturos (células DCX positivas), a agmatina foi capaz de aumentar a complexidade dendrítica tanto na arborização dendrítica quanto no comprimento dos dendritos de todo o GD hipocampal, sendo este efeito mais evidente na porção ventral. Em conjunto, os resultados indicam que a agmatina possui propriedades pró-neurogênicas , sugerindo que esta pode se constituir em uma nova alternativa terapêutica para o tratamento da depressão associada ao estresse. / Abstract : Adult neurogenesis has been shown to be reduced in depressive patients, and the behavioral responses to antidepressant drugs are dependent on the neurogenesis. Agmatine is an endogenous amine that elicits antidepressant effects when administered to rodents and humans. The present study investigated the antidepressant-like effect of chronic treatment with agmatine in an animal model of stress induced by chronic administration of corticosterone to mice, as well as its effects on cellular proliferation, neuronal differentiation and dendritic complexity in the hippocampus. Chronic administration of corticosterone (20 mg/kg, p.o., 21 days) increased the immobility time in the tail suspension test (TST), an effect reversed by co-administration with agmatine (0.1 mg/kg, p.o., 21 days) or fluoxetine (10 mg/kg, p.o., 21 days ?positive control), but did not cause anhedonic behavior in the splash test. Considering the relationship between depression and anxiety, the anxiety-related behavior of mice was also evaluated in the open-field test. Corticosterone administration did not alter the anxiety-related parameters in mice, but agmatine treatment was able to increase the number of entries in the center of the open field, an indicative of anxiolytic-like effect. Taking into account the available evidence in literature on the increased neurogenesis following chronic administration of conventional antidepressants, this study also investigated the effects of agmatine on hippocampal cell proliferation and neuronal differentiation in the ventral and dorsal subregions of the subgranular zone (SGZ) of the dentate gyrus. Corticosterone administration caused decreased hippocampal cell proliferation in the whole dentate gyrus as shown by the decreased number of Ki-67 and PCNA positive cells, as well as in the ventral and dorsal aspects of the hippocampus (as shown by Ki-67 staining). Treatments with agmatine or fluoxetine were able to reverse these corticosterone-induced alterations on cellular proliferation parameters. Regarding neuronal differentiation, the results show that it was not affected by corticosterone administration, as assessed by NeuroD and DCX staining in the dentate gyrus of the hippocampus. Fluoxetine was able to increase hippocampal differentiation measured by NeuroD and DCX positive cells. However, agmatine treatment only enhanced DCX positive cells, when evaluated the whole hippocampus and the individually dorsal and ventral subregions. Besides increasing DCXpositive cells, agmatine was capable of enhancing dendritic complexity, since it enhanced both the dendritic length and arborization in the dentate gyrus of the hippocampus, mainly in the ventral aspect of this region. Altogether, our results suggest that agmatine exhibits pro-neurogenic property, suggesting that it may constitute a novel therapeutic strategy for the management of depression associated with stress.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/182577 |
| Date | January 2017 |
| Creators | Olescowicz, Gislaine |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Rodrigues, Ana Lúcia Severo, Brocardo, Patrícia de Souza |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 118 p.| il., gráfs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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