Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / L’activation de liens C–F a été un sujet de recherche prolifique des dix dernières années, considérant l’utilité de telles études pour mieux comprendre et utiliser le comportement des composés fluorés. Toutes les méthodes qui existent pour réaliser la substitution nucléophile de fluorures aliphatiques tirent profit d’interactions faibles en conditions acides ou basiques, ou de métaux de transition. Cependant, une interaction comme la liaison hydrogène avec un lien C–F, certainement faible en énergie, n’a toujours pas été utilisée pour réaliser l’activation en conditions neutres. Après une introduction sur l’activation C–F et leur capacité d’accepteur de liaisons hydrogène, divers systèmes utilisant cette faible interaction pour la substitution nucléophile de fluorures aliphatiques, qui ont été développés dans cette thèse, seront présentés. Plusieurs types de donneurs de liaisons hydrogène (DLH) ont été utilisés au courant de la thèse, notamment l’eau, les alcools polyfluorés, ainsi qu’une large gamme d’alcools, diols, triols et autres groupements donneurs. En présence de nucléophiles variés, il a été démontré que les liaisons hydrogène sont suffisamment puissantes pour permettre la transformation de composés organofluorés par l’activation et la substitution de leur lien C–F. L’analyse des mécanismes réactionnels a aussi démontré qu’en plus de nécessiter des activateurs pour pouvoir le substituer, le lien C–F conserve un certain caractère spécial dans nos conditions avec les DLHs. Pour nos systèmes de substitution nucléophile, un mécanisme SN2 semble correct, tandis que dans les réactions de Friedel-Crafts, des paires d’ions fortement retenues par les liaisons hydrogène semblent expliquer la réactivité observée mieux qu’un mécanisme ionisant SN1 classique ne pourrait le faire. / C–F activation has been a subject of intensive research over the last decade, considering the usefulness of such studies to understand, predict and profit from the unusual behaviour of fluorinated organic compounds. All methods that are known to enable the nucleophilic substitution of aliphatic fluorines use weak interactions in acidic or basic conditions, or require transition metals. However, hydrogen bonds with fluorine, energetically-weak interactions, have not yet been harnessed to activate C–F bonds in neutral conditions. After an introduction on C–F activation and on the possibility of these bonds to accept hydrogen bonds, various systems that exploit this weak interaction for the nucleophilic substitution of aliphatic fluorines and that were developed during the thesis, will be presented. Multiple types of hydrogen-bond donors (HBD) were used to affect this transformation, notably water, polyfluorinated alcohols and a wide variety of alcohols, diols, triols, and other donating groups. In the presence of varied nucleophiles, it will be shown that hydrogen bonds are strong enough to permit the transformation of organofluorine compounds through activation and substitution of their C–F bond. Thorough analysis of the reaction mechanisms demonstrated that, in addition to needing activating agents to be able to substitute it, the C–F bond keeps its unusual behaviour in our conditions with HBDs. In our systems of nucleophilic substitution, a SN2 mechanism seems to operate, while for the Friedel-Crafts reactions, ion pairs strongly kept together by hydrogen bonds are a better explanation for the observed reactivity than the traditional SN1 mechanism involving free carbocations.

« Thèse en cotutelle, Université Laval et Université de Bordeaux » / D'une part, la fonctionnalisation des composés organofluorés via la transformation d'une liaison carbone-fluor (C−F) représente une approche attrayante dans la synthèse de molécules partiellement ou totalement défluorées. L'intérêt d'une telle méthode réside dans le défi fondamental que présente la rupture d'une liaison carbone-fluor, reconnue comme étant forte et relativement inerte. D'autre part, les composés organoboranes possèdent une chimie riche qui permet entre autres leur transformation en une large gamme de composés organiques. Une réaction de défluoroborylation combine ces deux domaines, consistant à introduire une fonction boryle post-fonctionnalisable sur un composé fluoré en rompant une liaison C−F. Bien qu'une grande partie des recherches ait été portée sur l'utilisation de métaux de transition pour réaliser ces réactions de défluoroborylation, le développement de nouvelles méthodes ne nécessitant pas l'utilisation de métaux représente un double défi formidable : l'activation C−F et la formation d'un bore nucléophile sans métal. Les travaux de cette recherche se concentrent sur le développement d'une stratégie de borylation par activation de la liaison C−F des composés organofluorés sans le recours à un métal de transition ou à un montage photo/électrochimique. Dans un premier projet, nous nous sommes intéressés à la substitution d'un fluorure benzylique, dont la liaison C−F peut être activée en présence d'un acide de Lewis ou de Brønsted. Les échecs des essais obtenus lors de ce premier projet nous ont conduits à nous intéresser aux fluorures allyliques. Ce manuscrit se concentre sur le cheminement ayant conduit au succès de la défluoroborylation sans métal de *gem*-difluoropropènes. Une partie de ce manuscrit se penche sur les problèmes de reproductibilité qui ont été surmontés et qui sont étroitement liés à la nature de la base de Lewis la plus efficace ayant été identifiée. / On one hand, the functionalization of organofluorine compounds through the transformation of a carbon-fluorine bond (C−F) represents an attractive approach in the synthesis of partially or fully defluorinated molecules. The interest in such a method lies in the fundamental challenge posed by the cleavage of a carbon-fluorine bond, known to be strong and relatively inert. On the other hand, organoborane compounds possess a rich chemistry that allows, among other things, their transformation into a wide range of organic compounds. A defluoroborylation reaction combines these two areas, involving the introduction of a post-functionalizable boryl function on a fluorinated compound by breaking a C−F bond. While much attention has been focused on the use of transition metals to carry out these defluoroborylation reactions, the development of new methods that do not require the use of metals poses a double challenge: C−F activation and the formation of a metal-free nucleophilic boron species. This research focuses on the development of a borylation strategy through the activation of the C−F bond in organofluorine compounds without the use of a transition metal or a photo/electrochemical assembly. In an initial project, we were interested in the substitution of a benzyl fluoride, which C−F bond can be activated in presence of a Lewis or Brønsted. The unsuccessful results of the experiments obtained during this initial project led us to investigate allylic fluorides. This manuscript focuses on the pathway that led to the successful metal-free defluoroborylation of *gem*-difluoropropylenes. Part of this manuscript addresses the reproducibility issues that have been overcome and that are closely related to the nature of the most effective Lewis base that has been identified.

Les propriétés uniques apportées par l’introduction d’un atome de fluor dans un composé bioactif ont favorisé son utilisation en chimie médicinale. Le nombre et la diversité des groupements fluorés maintenant présents en témoignent. Parmi ceux-ci, le monofluoroalcène présente des caractéristiques intéressantes, dont celle d’être un isostère non hydrolysable de la liaison peptidique. Cette thèse portera sur le motif monofluoroalcène et sera divisée en trois axes principaux, soit sa synthèse, sa caractérisation et son utilisation potentielle comme sonde fluorée. Tout d’abord, l’alkylation allylique catalysée au palladium de 3,3-difluoropropènes a été développée, en utilisant le diméthylmalonate et ses dérivés comme nucléophiles. Une large gamme de monofluoroalcènes a été obtenue dans de bons rendements. Une variante asymétrique de la réaction a également été examinée. Cependant, elle présente des limites importantes, et uniquement les substrats cycliques réagissent de manière énantiosélective. Les produits obtenus peuvent ensuite subir différentes transformations, comme une monodécarboxylation en deux étapes donnant le mime de la liaison peptidique lié à un acide β-aminé. Afin d’obtenir des dérivés d’acides α-aminés, la synthèse du motif par une réaction de substitution nucléophile bimoléculaire avec réarrangement allylique à partir d’acides aminés a aussi été brièvement explorée. L’influence sur l’hydrophobie de l’incorporation du monofluoroalcène dans de courts peptides a ensuite été évaluée. L’indice d’hydrophobie, un paramètre déterminé en utilisant la chromatographie liquide haute performance en phase inverse, a été calculé pour différents peptides fluorés et naturels. Il a été possible de conclure que la présence du motif dans le squelette d’un peptide augmentait sa lipophilie et de quantifier cette valeur. Finalement, l’incorporation du monofluoroalcène comme isostère de la liaison peptidique dans de larges peptides a été effectuée, afin d’obtenir une étiquette-19F située dans le squelette pour l’étude d’événements biologiques par résonance magnétique nucléaire. Le motif a été incorporé dans deux peptides, la PGLa et (KIGAKI)3, qui ont été analysés par des techniques biophysiques. / The unique properties associated with the incorporation of fluorine into bioactive compounds have led to its important use in medicinal chemistry. Nowadays, various fluorinated functional groups are employed. Among them, the monofluoroalkene shows interesting properties. This thesis will present the study of the monofluoroalkene as a peptide bond isostere and will focus on its synthesis, characterization and use as a fluorinated probe. The palladium catalyzed allylic alkylation of 3,3-difluoropropenes using dimethylmalonate and its derivatives was developed. Various monofluoroalkenes were obtained in good yields. An asymmetric variant of the transformation was then investigated, but the transformation was limited to six-membered cycles. Some derivatization of the monofluoroalkenes obtained could be performed, such as a two steps monodecarboxylation procedure to access a peptide bond mimic followed by a β-amino acid. To access α-amino acid derivatives, a bimolecular nucleophilic substitution with allylic rearrangement starting from natural amino acids was briefly investigated. The influence on the hydrophobicity of the incorporation of a monofluoroalkene into the backbone of short peptides was then evaluated. The hydrophobicity index, a parameter that can be determined by using reverse-phase high performance liquid chromatography, was used to quantify the lipophilicity of fluorinated and natural peptides. In every case, the presence of the monofluoroalkene enhanced the hydrophobicity of the compounds. Finally, the monofluoroalkene was incorporated into the backbone of larger peptides to access a new 19F-label for the study of biological events by nuclear magnetic resonance. The motif was integrated into the sequence of two peptides, PGLa and (KIGAKI)3, and the fluorinated mutants were studied using biophysical techniques.

Sur-exprimée par les cellules endothéliales des néo-vaisseaux tumoraux, l'intégrine alphaV béta3 (aVb3) constitue une cible judicieuse pour atteindre les foyers tumoraux et empêcher la vascularisation des tumeurs. À ces fins, nos travaux ont été consacrés à la conception, la synthèse et la caractérisation biologique de nouveaux vecteurs synthétiques ciblant l'intégrine aVb3. Le squelette du vecteur est un cyclodécapeptide RAFT, présentant deux faces d'adressage indépendantes, permettant la séparation dans l'espace du domaine des ligands, assurant le ciblage du vecteur, de celui supportant les molécules à vectoriser. La fonction de ciblage est assurée par la présentation de quatre motifs cyclopentapeptidiques c[-RGDfK-], ligands de l'intégrine aVb3, greffés sur la face supérieure du RAFT. L'architecture multivalente a été synthétisée de manière convergente par formation de liens éthers d'oxime, stables in vitro et in vivo, grâce à des réactions chimiosélectives hautement efficaces. La conjugaison du vecteur RAFT(c[-RGDfK-])4 à diverses molécules de détection a permis d'étudier ses propriétés biologiques in vitro et in vivo. Son interaction avec les cellules HEK293(b3) induit le clustering des intégrines aVb3 et conduit à un phénomène d'endocytose récepteur-dépendante. Chez un modèle animal murin, le vecteur (Cy5)RAFT(c[-RGDfK-])4, administré par voie systémique, détecte des tumeurs localisées ou métastatiques. Pour accroître son efficacité anti-tumorale, nous avons conjugué notre vecteur à différentes drogues cytotoxiques. Le peptide (KLAKLAK)2, la doxorubicine et la chaîne A de la ricine ont été couplés par des liens disulfures favorisant leur libération intracellulaire.

Ce manuscrit présente des développements récents dans le domaine des réactions d'arylation ou d'hydroarylation d'oléfines catalysées par des complexes de métaux de transition (rhodium et ruthénium). L'utilisation des trifluoro(organo)borates de potassium a permis d'effectuer une réaction de Heck catalysée par un complexe de rhodium en l'absence de base et d'oxydant. Ces conditions sont plus douces que celles qui sont généralement décrites dans la littérature et elles pourraient être utilisées pour la synthèse de molécules sensibles aux conditions basiques ou oxydantes. Un nouveau système catalytique à base de ruthénium actif dans des procédés d'hydroarylation d'alcènes, via l'activation de liaisons C-H ortho-dirigée, a également été mis au point. Il présente l'avantage d'être généré in situ à partir de précurseurs stables de ruthénium, de formiate de sodium et de triphénylphosphine, mais surtout, il est possible de modifier ses propriétés électroniques et stériques en jouant sur les ligands du ruthénium. Cette adaptabilité a été mise à profit pour l'activation et la fonctionnalisation de nombreux substrats. En particulier, un procédé d'hydroarylation anti-Markovnikov des styrènes a été mis au point avec ce système catalytique. Enfin, l'utilisation d'un solvant protique a permis de diminuer grandement la température de la réaction, permettant d'obtenir une bonne activité catalytique dans des conditions plus douces.

Le développement de molécules ciblant les surfaces d'interaction protéine-protéine constitue l'un des enjeux majeurs de la recherche scientifique académique et des industries pharmaceutiques de cette dernière décennie. A ces fins, nos travaux ont été consacrés à la conception, à la synthèse et à la caractérisation de nouveaux mimes de surfaces sur châssis. Le squelette de ce dernier est un cyclodécapeptide RAFT, pouvant présenter deux surfaces d'adressage indépendantes. La fonction de ciblage est assurée par la présentation de quatre peptides greffés par voie d'assemblage combinatoire sur la face supérieure du RAFT. De cette manière, il sera possible d'obtenir toutes les combinaisons de surfaces à partir des éléments constitutifs permettant un ciblage efficace des surfaces protéiques. L'architecture à présentation multiple a été synthétisée de manière convergente par formation hautement chimiosélective de liens éthers d'oximes, stables in vitro et in vivo. Nous avons synthétisé des substrats linéaires présentant certains motifs identiques ainsi que des substrats cycliques, contraints par la présence d'une liaison dissulfure, de séquences globalement identiques mis à part en deux positions où l'incorporation de résidus (Lys, Asp, Phe, Ser) leur confère des propriétés diverses (charges, natures...). L'utilisation de ces éléments s'inscrit dans deux approches de ciblage distinctes à savoir la réalisation de mimes de la surface de reconnaissance de l'hormone GnRH et la réalisation de surfaces pour un ciblage plus général de surfaces protéiques. L'utilisation des méthodes CLHP et LC-MS pour l'analyse des banques de produits obtenues a permis leur totale caractérisation. Enfin, la réalisation des premières évaluations biologiques sur ces mélanges vis-à-vis de plusieurs cibles (hormone GnRH, avidine, interface SHC-Grb2) a donné des résultats encourageants.

La complexité des mécanismes de liaison au sol a amené l'industrie automobile à utiliser largement les outils de simulation multicorps pour la conception et l'optimisation des véhicules. Ces outils permettent de constituer les modèles élastocinématiques des mécanismes de liaison au sol et d'analyser l'influence des paramètres de conception sur le comportement du véhicule. Cependant des différences significatives apparaissent entre le comportement réel des essieux et le comportement des modèles qui les représentent. Les travaux présentés dans ce mémoire de thèse s'attachent à proposer de nouvelles méthodes permettant l'identification des paramètres géométriques et élastocinématiques des mécanismes de liaison au sol. Les méthodes d'identification proposées sont basées sur l'observation de la position et de l'orientation des pièces pour différents états du mécanisme. Deux approches sont présentées pour l'identification des paramètres géométriques, puis deux méthodes pour l'identification des paramètres de rigidité. Chacune de ces méthodes est testée numériquement et expérimentalement afin de vérifier la qualité des modèles ainsi constitués.

Durant ma thèse, j'ai recherché les conditions pour l'activation / fonctionnalisation de liaisons C-H pour la construction de bi(hétéro)aryles tolérant des groupement fonctionnels réactifs tels que des silyles, des alcènes, des esters ou encore des amides. Par rapport aux protocoles de couplage classiques tels que les réactions de Suzuki, Stille ou Negishi, la fonctionalisation de liaisons C-H fournit des procédures moins coûteuses et plus écologiques si elle tolère des groupements utiles en synthèse. D'abord, nous avons observé que les thiophènes substitués par des silyles en C2 peuvent être arylés avec des bromures d'aryle sans désilylation en présence du précatalyseur Pd(OAc)2/dppb. Les produits de couplage sont obtenus avec de bons rendements et avec inhibition de la réaction de désilylation. Ensuite, nous avons démontré que le système Pd(OAc)2/KOAc sans ligand phosphine, favorise l'arylation directe des hétéroaromatiques et inhibe la réaction de type Heck avec des thiophenes substitués par des alcènes substituées sur les carbones 2 ou 3. Ensuite, nous avons démontré que les fonctions esters sur les hétéroaromatiques peuvent être avantageusement utilisées comme groupements protecteurs, permettant l'arylation directe d'hétéroaromatiques sur le carbone C5. Enfin, l'heteroarylation directe de 2- ou 4-bromobenzamides avec des hétéroarènes catalysée au palladium a été étudiée. En présence de KOAc comme base, aucune formation de liaisons C-C ou C-N par couplage de deux bromobenzamides n'a été observée. / During my thesis, I focused on condition for the activation / functionalisation of C-H bonds for the construction of biaryl derivatives tolerant to the reactive functional groups such as silyl, alkenes, esters or amides. Compared to classic cross-coupling protocols (Suzuki, Stille or Negishi), C-H bond functionalisation provides a costly effective and environmentally attractive procedures. At first, we observed that the silyl-substituted thiophenes can be directly arylated with aryl bromides without desilylation, using the simple Pd(OAc)2/dppb precatalyst for both conversion and desilylation inhibition. Then, we have demonstrated that the Pd(OAc)2/KOAc catalyst system without phosphine ligand, even using as few as 0.1 mol% of Pd catalyst, promotes the direct arylation of heteroaromatics and inhibits the Heck type reaction with 1,2-disubstituted alkenes. In addition, we demonstrated that easily accessible esters on heteroaromatics can be advantageously employed as blocking groups in the course of the direct arylation of several heteroaromatic derivatives. Finally, the palladium-catalyzed direct heteroarylation of 2- or 4-bromobenzamide with heteroarenes was studied. In the presence of KOAc as the base, no formation of C-N or C-C bonds by coupling of two bromobenzamide was observed.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

En termes de chimie supramoléculaire et de tectonique moléculaire, les métacyclophanes [1111] sont des composés attractifs pour la préparation et l’étude de réseaux moléculaires, car la particularité de ces composés est la stabilité exceptionnelle de la conformation l'encombrement stérique entre les groupes ortométhyliques des cycles aryles. Un tel type rigide d'échafaudage moléculaire aussi bien avec la présence de sites de liaison de terminaux est considéré comme un bloc de construction moléculaire très approprié pour la formation de différents types de réseaux moléculaires en utilisant principalement la coordination et la H-bonding. Dans le cadre de ce travail, nous avons étudié le rôle de la nature de la coordination des sites greffés sur le squelette métacyclophane macrocyclique afin d'améliorer leur capacité à former des réseaux de coordination dans la phase cristalline et les systèmes supramoléculaires en solution, une série de nouvelles [1111] métacyclophanes ont été synthétisés et caractérisés en solution et à l'état solide. Leur propension à lier différents cations métalliques dans la phase cristalline ainsi que des complexes en solution ont été étudiés. / In terms of supramolecular chemistry and molecular tectonics,[1111]metacyclophanes are attractive compounds for the preparation and study of molecular networks since the particular feature of these compounds is determined by exceptional stability of the 1,3-Alternate conformation of their molecular platform due to the steric hindrance between the orto-methyl groups of aryl rings. Such rigid type of molecular scaffold both with presence of terminal binding sites is considered as a very suitable molecular building block for formation of different type molecular networks using primarily coordination and H-bonding. Through this work we investigated the role of the nature of the coordinating sites grafted on the metacyclophane macrocyclic backbone in order to enhance their ability to form coordination networks in the crystalline phase and the supramolecular systems in solution, a series of new [1111]metacyclophanes have been synthesized and characterized in solution and in the solid state. Their propensity to bind different metal cations in the crystalline phase as well as complexes in solution have been studied.