Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2983358 bytes, checksum: 841eb9a88b914fcfbceacd7ae51d1b3b (MD5) Previous issue date: 2013-08-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The essential oils of herbs have a variety of bioactive compounds, such as monoterpenes. These monoterpenes have several pharmacological activities described as analgesic, anti-inflammatory, antidepressant and anticonvulsant, among others. The (-)- myrtenol is a monoterpene alcohol monocyclic, of pleasant odor, used in the cosmetics industry. However, the absence of research on possible pharmacological activities of this monoterpene has encouraged the present research. This study investigates the effect of (-)- myrtenol, intraperitoneally in adult male Swiss mice under experimental models of pain and inflammation. Initially, the research was initiated with lethal dose 50 (LD50) of monoterpene, in order to establish safe doses for subsequent tests. To investigate the action profile of monoterpene in the central nervous system, a pharmacological screening behavior was carried out, the effect of which in animals treated with (-)- myrtenol was that of analgesia. Then methodologies were conducted to evaluate the antinociceptive activity. The (-)- myrtenol (25, 50 and 100 mg/kg, i.p) increased the latency to the onset of abdominal writhing induced by acetic acid and reduced the number of writhing when compared to the control group. In the formalin test, using the same doses, (-) myrtenol did not alter the duration of paw licking in the neurogenic phase (0-5 min), but it inhibited significantly (p <0,001) the time of paw licking along the inflammatory phase (15-30 min). In the test of nociception induced by glutamate, the three doses of monoterpene reduced time of paw licking. In the hot plate test, which is sensitive and specific to drugs that act through a central mechanism, the (-)- myrtenol did not alter the paw withdrawal latency. With these results, we propose that the antinociceptive action of (-)- myrtenol may be a peripheral and not central mechanism of action. In an attempt to elucidate the mechanism of action involved in the antinociceptive effect of (-)- myrtenol, pharmacological tools were used in the formalin test. The antinociception produced by (-)- myrtenol (100 mg/kg, i.p) was reversed by naloxone (5 mg/kg, s.c) naloxonazine (10 mg/kg, s.c), glibenclamide (10 mg/kg, s.c), L-NOARG (50mg/kg, i.p) and yohimbine (0,15 mg/kg, i.p) only in the second phase of the formalin test. In view of the outstanding action of monoterpene in the second phase of the formalin test, we have investigated its possible anti-inflammatory activity. In this evaluation, treatment with (-)- myrtenol (50 and 100 mg/kg, i.p) was effective in reducing the paw edema induced by carrageenan (500 mg / paw), prostaglandin E2 (5 nmol / paw) and bradykinin (3 nmol / paw) at all times tested. In the model of carrageenan-induced peritonitis (1%), the monoterpene decreased the influx of leukocytes and also the levels of IL-1&#946; and TNF-&#945; in peritoneal fluid. Therefore, this study has demonstrated that (-)- myrtenol has antinociceptive activity with the participation of opioid receptor &#956;1, K+ATP channels, oxidonitrergic and adrenergic &#945;2. Furthermore, (-)- myrtenol has exhibited anti-inflammatory activity by inhibiting the formation of paw edema and reduced leukocyte influx, possibly by inhibiting the production of pro-inflammatory cytokines IL-1&#946; and TNF-&#945;. / Os óleos essenciais obtidos de plantas medicinais possuem uma variedade de compostos bioativos, como os monoterpenos. Estes monoterpenos possuem distintas atividades farmacológicas descritas, como analgésica, anti-inflamatória, antidepressiva e anticonvulsivante dentre outras. O (-)-mirtenol é um monoterpeno, álcool monocíclico, de odor agradável, utilizado na indústria de cosméticos. No entanto, a ausência de pesquisas sobre as possíveis atividades farmacológicas deste monoterpeno incentivou à realização deste trabalho. O presente estudo investigou o efeito do (-)- mirtenol, pela via intraperitoneal, em camundongos suíços machos adultos em modelos experimentais de dor e de inflamação. Inicialmente, foi realizada a pesquisa da dose letal 50 (DL50) do monoterpeno, no intuito de estabelecer doses seguras para os testes subsequentes. Para investigar o perfil de ação do monoterpeno no sistema nervoso central foi realizado a triagem farmacológica comportamental e o principal efeito observado nos animais tratados com (-)- mirtenol foi analgesia. Em seguida, foram realizadas metodologias para avaliar a atividade antinociceptiva. O (-)- mirtenol (25, 50 e 100 mg/kg, i.p.) aumentou a latência para o inicio das contorções abdominais induzidas por ácido acético e reduziu o número de contorções, quando comparado ao grupo controle. No teste da formalina, utilizando as mesmas doses, o (-) - mirtenol não alterou o tempo de lambida da pata na fase neurogênica (0-5 min), mas inibiu significativamente (p<0,001) o tempo de lambida da pata na fase inflamatória (15-30 min). No teste da nocicepção induzida por glutamato, as três doses do monoterpeno reduziram o tempo de lambida da pata. Já no teste da placa quente, que é sensível e específico para drogas que atuam por mecanismo central, o (-)- mirtenol não alterou a latência na retirada da pata. Com estes resultados podemos propor que a ação antinociceptiva do (-)- mirtenol pode ser por mecanismo de ação periférica e não central. Na tentativa de elucidar o mecanismo de ação envolvido no efeito antinociceptivo do (-)- mirtenol foram usadas ferramentas farmacológicas no teste da formalina. A antinocicepção produzida pelo (-)- mirtenol (100 mg/kg i.p.) foi revertida pela naloxona (5 mg/kg s.c.), naloxonazine (10 mg/kg s.c.), glibenclamida (10 mg/kg s.c.), L-NOARG (50mg/kg i.p.) e ioimbina (0,15 mg/kg i.p) somente na segunda fase do teste da formalina. Tendo em vista a destacada ação do monoterpeno na segunda fase do teste da formalina, investigamos sua possível atividade anti-inflamatória. Nessa avaliação, o tratamento com o (-)- mirtenol (50 e 100 mg/kg, i.p.) foi capaz de reduzir o edema de pata induzido por carragenina (500 &#956;g/pata), prostaglandina E2 (5 nmol/pata) e bradicinina (3 nmol/pata) em todos os tempos testados. No modelo da peritonite induzida por carragenina (1%), o monoterpeno diminuiu o influxo de leucócitos e também os níveis das citocinas IL-1&#946; e TNF-&#945; no lavado peritoneal. Portanto, este trabalho demonstrou que o (-)- mirtenol possui atividade antinoceptiva com participação dos sistemas opióidérgico &#956;1, canais de K+ATP, óxidonitrérgico e &#945;2-adrenérgico. Além disso, possui atividade anti-inflamatória ao inibir a formação do edema de pata e reduzir o influxo de leucócitos possivelmente pela inibição da produção das citocinas pró-inflamatórias IL-1&#946; e TNF-&#945;.

Made available in DSpace on 2015-04-01T12:09:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2989827 bytes, checksum: 945befc988b64a6065402f74eb5edcf9 (MD5) Previous issue date: 2013-10-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / (-)-myrtenol (MYR) is a monoterpene found in various aromatic plants. However, te scientific literature has not yet described any psychopharmacological properties of this molecule. This study aimed to investigate the influence of myrtenol on the central nervous system of male Swiss mice and Wistar rats checking their anxiolytic, neuroleptic and anticonvulsant activities, in addition to its antioxidant and toxic potentials. Anxiolytic assays were performed using the elevated plus maze test (EPM) and light-dark transition test (LDT), besides the open field test (OFT) and Rota Rod test to assess the effects on the locomotor system of these animals. The neuroleptic activity was checked by the test of catalepsy induced by haloperidol (HAL). The anticonvulsant effect was analyzed by seizures induced by pentylenetetrazol (PTZ), picrotoxin (PIC) and pilocarpine (P). To check the potential toxicity hippocratic screening was performed, by assessment of body weight, food consumption and production of excreta, the hematological and biochemical parameters, as well as macroscopic and histopathological organs of experimental animals. Additionally, was studied the antioxidant profile the study on the antioxidant profile, through in vitro (TBARS, removal of nitrite and hydroxyl radical) and in vivo techniques [lipid peroxidation, nitrite production and activity of catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD) and reduced glutathione (GSH)]. In EPM, myrtenol administration significantly increased the input numbers (MYR=5.6; Control=3.1) and time spent by the animals in the open arms (MYR=106.8s; Control=47.5s) when compared with the control group and in the LDT myrtenol increased significantly the time spent by animals in the light compartment (MYR=187.4s; Control=105.1s). In OFL and Rota Rod test, the results revealed no significant changes in the parameters observed. In seizures induced, the results revealed that the myrtenol increased the latency to the first seizure [P(MYR=21.5s; Control=11.9s); PTZ(MYR=280.4s; Control=87.3s); PIC(MYR=696.0s; Control=522.4s)] and decreased the percentage of seizures [P(MYR=53.3%;); PTZ(MYR=37.3%); PIC(MYR=33.3%)], as well as the percentage of deaths of animals [P(MYR=53.3%); PTZ(MYR=48.3%); PIC(MYR=33.3%)]. The test of catatonia showed a significant reduction in the time spent in the antiphysiologic position (MYR=0.9s; HAL=29.7s). On the toxicity studies, the hippocratic screening showed good tolerability of myrtenol and no significant changes in dietary patterns, production of excreta, body weight, hematological and biochemical parameters and morphological or histopathological findings. About the antioxidant potential, myrtenol reduced lipid peroxidation (MYR=86.8%; VitC=56%), level of nitrite (MYR=85.3%; VitC=24.5%) and increased antioxidants enzymes activity [CAT(MYR=102.3%; SOD (MYR=39.5%); GSH(MYR=12.2%)] in treated animals. In conclusion, myrtenol has anxiolytic potential without sedative effect, possesses neuroleptic, anticonvulsant and antioxidant activities, with low toxicity and can be considered a potential bioproduct in formulation of phytomedicine. / O (-)-mirtenol (MIR) é um monoterpeno encontrado em diversas plantas aromáticas. Entretanto, ainda não foram descritas na literatura suas propriedades psicofarmacológicas. Nesse sentido, este estudo teve como objetivo investigar a influência do mirtenol sobre o sistema nervoso central de camundongos Swiss e ratos Wistar para verificar seu efeito ansiolítico, neuroléptico e anticonvulsivante, além do potencial antioxidante e tóxico. Foram realizados ensaios ansiolíticos utilizando-se os testes do labirinto em cruz elevado (TLCE) e de transição claro-escuro (TTCE), além dos testes do campo aberto (TCA) e Rota Rod para avaliar os efeitos sobre o sistema locomotor desses animais. O efeito anticonvulsivante foi analisado pelos testes de convulsão induzida por pentilenotetrazol (PTZ), picrotoxina (PIC) e pilocarpina (P) e o neuroléptico pelo teste de catalepsia induzida por haloperidol (HAL). Para verificar o potencial tóxico realizou-se screening hipocrático, avaliação da massa corporal, consumo alimentar e produção de excretas, análise dos parâmetros hematológicos e bioquímicos e avaliação morfológica macroscópica e histopatológica de órgãos dos animais experimentais. Adicionalmente, estudou-se o perfil antioxidante, através das metodologias in vitro (TBARS, remoção do radical nitrito e hidroxila) e in vivo [lipoperoxidação, produção de nitrito e atividade das enzimas catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD) e glutationa reduzida (GSH)]. No TLCE, o mirtenol aumentou significativamente o número de entradas (MIR=5,6; Controle=3,1) e o tempo de permanência dos animais nos braços abertos (MIR=106,8s; Controle=47,5s) e, no TTCE, aumentou significativamente o tempo de permanência dos animais no compartimento claro (MIR=187,4s; Controle=105,1s). No TCA e Teste do Rota Rod, não houve alterações significativas dos parâmetros observados. Nos testes sobre convulsão, o mirtenol aumentou a latência para a primeira convulsão [P(MIR=21,5s; Controle=11,9s); PTZ(MIR=280,4s; Controle=87,3s); PIC(MIR=696,0s; Controle=522,4s)] e diminuiu a porcentagem destas [P(MIR=53,3%;); PTZ(MIR=37,3%); PIC(MIR=33,3%)], assim como o percentual de mortes dos animais [P(MIR=53,3%); PTZ(MIR=48,3%); PIC(MIR=33,3%)]. No teste da catatonia o mirtenol reduziu significativamente o tempo de permanência dos animais na posição antifisiológica induzida (MIR=0,9s; HAL=29,7s). Na avaliação da toxicidade, o screening hipocrático revelou boa tolerabilidade do mirtenol e não houve alterações significativas no padrão alimentar, produção de excretas, massa corporal, parâmetros hematológicos, bioquímicos, morfológicos ou histopatológicos. Quanto ao potencial antioxidante, o mirtenol reduziu a lipoperoxidação (MIR=86,8%; VitC=56%), o teor de nitrito (MIR=85,3%; VitC=24,5%) e aumentou a atividade das enzimas antioxidantes nos animais tratados [CAT(MIR=102,3%; SOD (MIR=39,5%); GSH(MIR=12,2%)]. Conclui-se que o mirtenol apresenta potencial ansiolítico sem efeito sedativo, atividade neuroléptica, anticonvulsivante e antioxidante, com baixa toxicidade, podendo ser considerado potencial bioproduto na formulação de fitomedicamentos.