Ce travail porte sur la conception de dérivés d'aminoacridine et de quinazoline. Dans une première partie, nous avons préparé des dérivés d'aminoacridine ortho-hydroxyméthylée. Pour synthétiser ces dérivés nous avons mis au point une stratégie efficace et générale mettant en jeu la préparation d'un intermédiaire-clé qui peut ensuite être fonctionnalisé. A partir de ce dernier nous avons préparé des dérivés substitués par un motif guanidine. Nous avons également préparé un dérivé iodé afin d'étudier sa distribution cellulaire par microscopie ionique (SIMS). Les propriétés biologiques (IC50 et distribution cellulaire) de ces nouveaux composés ont été évaluées sur des cellules cancéreuses et les résultats obtenus ont confirmé l'intérêt de cette nouvelle famille d'aminoacridine comme anticancéreux.<br />Dans une seconde partie nous avons mis au point une nouvelle méthodologie de synthèse de 2-alkylamino-4(3H)-quinazolinones. Nous avons ainsi préparé différents dérivés comportant un motif quinazolinone à partir d'amines aromatiques et hétérocycliques. Certains de ces dérivés ont fait l'objet d'études biologiques préliminaires (effet cytostatique, ligand ADN-quadruplex) et les résultats obtenus sont très encourageants.

Ce travail s'inscrit dans un programme de recherche visant à synthétiser de nouveaux composés organiques et phosphorés possédant un rapport activité/toxicité convenable. Pour cela, nous avons réalisé la synthèse de nouveaux motifs N-substitués du benzothiazole et du thiadiazole tels que des thiols, aminothiols, acides thiosulfoniques et phosphorothioates. Tous ces composés ont été caractérisés physico-chimiquement par spectroscopie RMN (proton, carbone, phosphore, 2D), par spectrométrie de masse, analyse élémentaire et pour certains d'entre eux par diffraction des rayons X. L'activité de la plupart des composés a été évaluée par des tests in vitro. Les résultats expérimentaux ont été confirmés par des calculs théoriques de DFT visant à étudier le mécanisme de capture des radicaux libres par nos composés. D'autre part, une étude de relation structure activité (QSAR) a été réalisée. Les résultats nous ont permis d'élaborer un modèle permettant d'établir une relation structure-activité.

Les systèmes d'analyse miniaturisés sont particulièrement adaptés pour les analyses de cellules en faible nombre ou de cellules isolées. Une telle diminution du volume d'analyse permet une augmentation de la concentration locale et par conséquent une augmentation de la sensibilité des mesures effectuées. Les travaux présentés dans cette thèse se positionnent dans ce cadre en proposant un outil analytique novateur, couplant le contrôle dynamique des micro-environnements de la cellule par la microfluidique et l'analyse instantanée et locale des espèces en solution par l'électrochimie.<br />Grâce au développement d'outils modulables de culture cellulaire et de manipulation de cellules vivantes dans des dispositifs microfluidiques, nous avons mis en place le contrôle dynamique stable de stimulations chimiques sur une population de cellules souches mésenchymateuses (CSM) en culture et poursuivons cette étude dans le but d'induire la réactivité cellulaire des CSM vers la voie de différenciation neuronale.<br />Le développement d'un microsystème intégré de détection électrochimique du stress oxydant sur cellules uniques est mis en oeuvre à travers la réalisation d'un dispositif microfluidique intégré consistant en un réseau de chambres de mesures, contenant des microélectrodes fonctionnelles, et permettant d'isoler des macrophages uniques et de les maintenir en survie pendant plusieurs dizaines de minutes, durée suffisante pour réaliser nos mesures électrochimiques. En faisant varier les conditions de mesure, comme le nombre de cellules sondées dans le même micro-environnement, la nature du stimulus ou la présence ou non de communication cellulaire avec une population voisine, nous posons les bases d'une analyse originale jamais réalisée jusqu'à présent.

Désireux de mettre au point de nouvelles substances pouvant présenter une activité biologique potentielle au niveau du Système Nerveux Central, nous avons envisagé d'étudier les Relations Quantitatives Structure-Activité (QSAR) sur plusieurs familles de composés 5-HT1A. L'objectif était de prédire l'activité et la sélectivité biologique de nouveaux ligands 5-HT1A vis-à-vis de certains neurorécepteurs transmembranaires (5-HT1A, alpha1, alpha2, D2). Pour ce faire, 382 composés issus de différentes familles chimiques (indole, tétraline, chromane, thiochromane, pipérazine, etc...) ont été modélisés et superposés aux pharmacophores 5-HT1A. Nous avons ensuite, pour chaque molécule, calculé et comparé différents descripteurs moléculaires représentatifs de l'aspect électrostatique, lipophilique, stérique et topologique. Les différentes tables constituées des composés et des descripteurs ont ensuite été étudiées par des analyses statistiques comme l'analyse en composantes principales, l'analyse discriminante, la régression multiple et l'analyse Partial Least Square. A partir des meilleurs modèles statistiques, l'activité biologique de nouveaux ligands a été prédite. Après la synthèse et les tests pharmacologiques, ces prédictions se sont révélées précises (écart moyen de 1 unité de pIC50). En parallèle, une étude de dynamique moléculaire du récepteur sérotoninergique transmembranaire 5-HT1A a été entreprise afin de rendre compte de l'importance fonctionnelle de ces ligands au niveau des interactions électrostatiques, stériques et lipophiliques mises en jeu au sein du site actif du récepteur. Ces études sur un nombre limité de complexes ligand/récepteur ont aussi été menées afin de comprendre le rôle de certaines parties fonctionnelles de ces ligands, rôle mal défini jusqu'alors par les autres techniques. Nous avons aussi obtenu des informations qualitatives sur les interactions et la mobilité de certaines parties du récepteur, entre autres sur les hélices transmembranaires TMH5, 6 et 7.

Le paludisme, maladie provoquée par le parasite Plasmodium, tue chaque année de 1,5 à 2,7 millions de personnes dans le monde. La découverte d'une protéine spécifique (PfHT) responsable du transport du sucre nécessaire au parasite pour se développer au sein des globules rouges qu'il infecte, laisse envisager que cette protéine puisse devenir une nouvelle cible thérapeutique.<br />Le présent travail a concerné la préparation d'une trentaine de dérivés du glucose diversement substitués en -3, afin de mieux connaître l'influence de la nature, ainsi que de l'hydrophilie ou de l'hydrophobie de ces substituants, sur l'inhibition de la protéine de transport des sucres chez Plasmodium. Par ailleurs, un même substituant (le motif undec-10-enyle) a été introduit de façon systématique sur les autres positions du glucose, tant sur les oxygènes que sur les carbones.

Le choix des molécules à tester joue un rôle essentiel dans le succès d'un criblage destiné à identifier de nouveaux composés bioactifs. Les deux étapes importantes dans la préparation des molécules pour le criblage sont le choix de l'espace chimique à considérer et la sélection des molécules pertinentes dans cet espace.<br />Idéalement la préparation des composés destinés au criblage devrait se faire grâce à un logiciel dédié à cette problématique. Il n'existe cependant aucun logiciel qui soit complètement adapté. Nous avons donc entrepris le développement d'un logiciel de ce type : ScreeningAssistant.<br />Ce logiciel s'appuie sur un système de gestion de bases de données et permet de créer et de maintenir à jour des chimiothèques de plusieurs millions de molécules uniques provenant de fournisseurs différents. Il permet également de filtrer les structures, en éliminant les molécules potentiellement problématiques ou avec des probabilités d'activités faibles, et de sélectionner un ensemble de composés divers. <br />Ce logiciel a été utilisé pour l'analyse d'une base de 5 millions de références provenant de 38 fournisseurs de produits chimiques. La proportion de composés uniques, originaux, « drug-like », « lead-like », et divers ont été comparés. La diversité a été étudiée en utilisant des notions différentes, et un score de diversité globale, prenant en compte la diversité suivant les différents critères, a été proposé.<br />Différentes applications de sélection de composés pour le criblage sont présentées. Ces applications utilisent le programme ScreeningAssistant et d'autres algorithmes développés pour résoudre certains problèmes particuliers.

A series of photochromic bisthienylethenes (BTE) chromophores with different central ethene bridges were synthesized. Up to date, the rational design of BTE have been mainly carried out on the side aryl groups. In our work, the influence of the aromaticity of the central ethene bridge on the photochromic properties was studied. Moreover, unlike in the literature where most of BTE have a five-membered ring bridge, six-membered ring bridges were used. In Chapter 1, examples of photochromes are given, along with the main definitions. Chapter 2 deals with BTTE, a BTE with a benzobisthiadiazole bridge and with excellent photochromic properties. c-BTTE, the closed isomer, exhibits excellent thermal stability in various solvents and in the solid state. Its fluorescence can be modulated by solvato- and photochromism. It eliminates the usual bias of thermal back reaction, typical of BTE with a six-membered ring ethene bridge. Chapter 3 is devoted to compounds with bridges having different aromaticities (BTE-NA, BTA and BTTA). Their fluorescence can be modulated by solvato- and photochromism. The relation between aromaticity and thermal stability was established: the low aromaticity of the central ethene bridge with benzobisthiadiazole unit leads to a thermal irreversibility for BTTA, and the small energy barrier between the parallel and anti-parallel conformers and the great difference in absorption between BTTA and c-BTTA allow the full conversion from BTTA to c-BTTA. Molecules with a benzothiadiazole bridge, designed for complexation and for switchable nonlinear optical properties were prepared (Chapters 4 and 5). However, the targeted properties were not evidenced up to now.

Cette thèse sera centrée sur les analyses des événements diphotons dans le détecteur ATLAS. L'activité évoluera au cours du temps et couvrira différents aspects: compréhension de la réponse du détecteur, participation a la prise de données, analyse physique et recherche de signaux de physique au-delà du modèle standard.

Les isonitriles sont des espèces connues depuis longtemps, mais étudiées depuis peu. Une approche théorique a permis de s'intéresser en détails aux réactions de Nef et de Ugi. Nous nous sommes tout d'abord focalisés sur la première. Après en avoir élucidé le mécanisme, nous avons étudié l'effet du solvant et nous avons proposé de nouvelles conditions expérimentales. Nous avons ensuite étudié l'influence des groupements de l'acyl, de l'isonitrile et du groupe partant. L'ensemble des variations considérées a pu être rationalisé en reliant l'énergie d'activation au pKa du groupe partant. En parallèle, nous avons étudié la réaction de Ugi. Le mécanisme proposé par Ugi pour cette réaction complexe n'avait toujours pas été vérifié 50 ans après sa découverte. Une étude quasi-exhaustive des différents mécanismes possibles a été menée, en utilisant une approche originale mêlant théorie et expériences. Le mécanisme de cette réaction a ainsi été démontré, tant dans le méthanol que dans le toluène. Les étapes cinétiquement déterminantes et les forces motrices ont été mises en lumière et diffèrent de celles proposées par Ugi. Une variation de la réaction de Ugi est le couplage Ugi-Smiles pour lequel de nombreux résultats expérimentaux n'ont toujours pas trouvé d'explications. Nous nous sommes donc intéressés au réarrangement de Smiles. Nous avons montré l'importance d'une liaison hydrogène intramoléculaire sur la faisabilité de la réaction, et nous avons étendu cette observation aux réactions intermoléculaires. Nous avons également étudié l'influence des substituants des quatre réactifs sur les barrières afin de construire un modèle prédictif.

Le travail qui est décrit dans ce manuscrit de thèse traite de la chimie des superbases de type proazaphosphatranes, systèmes phosphorés bicycliques très utilisés en catalyse. L'objectif des investigations qui ont été menées à été d'ouvrir de nouvelles voies d'applications de ces catalyseurs. Afin de satisfaire cet objectif, plusieurs stratégies ont été envisagées. D'une part par la mise en confinement de la structure proazaphosphatrane et l'étude de l'influence de ce confinement sur la réactivité intrinsèque du proazaphosphatrane, et d'autre part par la catalyse en conditions bi-phasiques, que ce soit à l'interface entre une phase liquide et un solide ou entre deux phases liquides non-miscibles. Les recherches se sont orientées dans un premier temps sur la synthèse et la caractérisation complète d'un proazaphosphatrane supramoléculaire, obtenu par la fonctionnalisation par un proazaphosphatrane de la cavité supramoléculaire d'un récepteur macrobicyclique. Les séparations semi-préparatives des deux énantiomères d'un intermédiaire et de la molécule phosphorée finale ont également été réalisées, séparations qui ont permis de réaliser l'attribution des configurations absolues des deux structures macrobicycliques. La synthèse d'une famille de catalyseurs de type proazaphosphatrane supportés sur silice mésoporeuse a ensuite été réalisée, suivie de sa caractérisation texturale et structurale par les procédés physico-chimiques habituels, et enfin de sa mise en application dans des réactions d'intérêts de la synthèse organique. En dernier lieu, l'exploitation de la forme acide conjuguée des proazaphosphatranes, dite forme azaphosphatrane, dans des réactions de catalyse par transfert de phase a été entreprise. Il a ainsi put être démontré leur activité en tant qu'agent de transfert dans le cadre de quatre réactions significatives de la catalyse par transfert de phase en version racémique. Ce travail de thèse s'est finalement terminé par une ouverture vers la catalyse par transfert de phase en version asymétrique, par le biais de l'utilisation d'azaphosphatranes chiraux énantiopurs.