La technique récente des puces à tissus " Tissue Micro Arrays " TMA apparaît comme un moyen indispensable d'investigation pour la validation des profils d'expression des marqueurs tumoraux en relation avec la dynamique de l'architecture tissulaire lors de la transformation tumorale. Brièvement, cette technologie consiste à regrouper, dans un seul bloc de paraffine, plusieurs centaines de petits échantillons tissulaires sous forme de carottes cylindriques prélevées à partir de différents blocs de biopsies classiques. Le sujet de thèse s'intéresse aux différents aspects de traitement d'images et de contrôle qualité liés à la technologie TMA. Les travaux de thèse sont réalisés selon deux grands axes qui retracent l'enchaînement chronologique des opérations : conception des blocs TMA, puis analyse automatique des coupes TMA. Dans un premier temps, le concept de TMA virtuel est introduit pour simuler les protocoles de prélèvement de carottes afin d'évaluer la technologie TMA. En deuxième temps, une modélisation originale de la couleur associée au diagramme de chromaticité xy, est proposée pour la détection automatique des marqueurs tumoraux au niveau des coupes TMA. Le concept de sociologie cellulaire, modélisé par le diagramme de Voronoï, est finalement adopté pour illustrer la dynamique de la distribution spatiale des cellules cancéreuses au cours de la transformation tumorale. Les méthodes développées sont appliquées à l'étude des marqueurs tumoraux du cancer colorectal.

Cette recherche porte sur la genèse et l'évolution des Troubles Musculo-Squelettiques (TMS) dans un établissement de l'industrie aéronautique. Nous proposons une formalisation de nos résultats regardés par le prisme 1. des régulations construites par les compagnons, 2. des phénomènes d'usure, et 3. des processus de mise à l'abri des compagnons lourdement affectés par des douleurs articulaires. Pour ce faire, nous avons construit une approche compréhensive pluridisciplinaire associant des actions en entreprise (analyses ergonomiques de l'activité, entretiens diachroniques menés avec le médecin du travail du site, reconstitution de parcours professionnels de compagnons reclassés pour raisons de santé) et une approche statistique, par des exploitations de l'observatoire EVREST en oeuvre dans le groupe industriel depuis le début des années 2000. Nos résultats proposent un regard sur la genèse des TMS, suggèrent des perspectives de prévention, encouragent à construire une mémoire de l'entreprise, et à analyser l'activité (au niveau micro des opérateurs, comme au niveau de l'entreprise) d'une manière indissociable des temps, entre passé, présent et avenir.

Le Réseau National de Vigilance et de Prévention des Pathologies Professionnelles (RNV3P) enregistre au sein d'une base nationale un résumé structuré de chaque consultation réalisée au sein des centres de consultations de pathologies professionnelles. L'objectif est de proposer et tester des méthodes avec lesquelles le RNV3P pourrait être en mesure de renforcer sa capacité de détection précoce de " pathologies professionnelles potentiellement émergentes ", définies comme étant des associations " pathologie x exposition professionnelle ", non préalablement identifiées, et qui semblent justifier d'une exploration complémentaire de part les données internes du RNV3P. Ce travail débute par une analyse des méthodes de surveillance et de détection d'évènements émergents utilisés au sein d'autres vigilances sanitaires (Partie 1). Sept méthodes de Data Mining utilisées en pharmacovigilance pour explorer les bases de notifications spontanées d'effets indésirables médicamenteux suspectés, ont été identifiées, testées et comparées. Finalement, la méthode globale retenue s'appuie sur la détection de signaux avec la méthode " Proportional Reporting Ratio " (PRR), puis leur investigation secondaire à partir de données internes mais aussi externes à la base (Partie 2). Une 2e méthode de mise en évidence d'évènements de santé émergents valorisant directement l'expertise clinique, point fort du réseau, a été formalisée (Partie 3). Enfin, les forces et limites du RNV3P ont été identifiées pour chacune des étapes entre la survenue d'un phénomène de santé émergent en santé-travail, jusqu'à sa prise en charge en termes de prévention, afin de proposer des pistes d'amélioration.

La théorie des jeux permet de décrire des systèmes d'interactions complexes entre agents. Dans le cadre de la modélisation des interactions moléculaires, nous avons appliqué cette théorie afin d'étudier la dynamique des réseaux d'interactions à partir d'observations. L'objet est de calculer les équilibres correspondant à des phénotypes cellulaires. Le modèle permet de valider la cohérence des réseaux étudiés impliqués dans la migration métastasique via une molécule PAI-1 et permet également de proposer des prédictions sur la structure de ces réseaux. Afin d'accélérer le calcul des équilibres, nous avons établi des méthodes de prédiction à partir de la simple donnée de la structure du réseau. Elle conduit à la formulation d'un problème k-SAT qui se réduit fréquemment à un problème 2-SAT résolvable en un temps polynomial.

En informatique graphique, l'anatomie constitue un excellent domaine applicatif. Les besoins formulés actuellement, tant en enseignement qu'en recherche, sont à l'origine de deux mouvements convergents. Le premier consiste à impliquer d'avantage l'utilisateur dans le processus de modélisation en mettant à sa disposition des outils informatiques interactifs et intuitifs. Le second consiste à formaliser les connaissances anatomiques afin d'élaborer des processus automatiques qui dépassent la simple représentation des formes pour aborder un niveau supérieur de type conceptuel. Je présente ici dans le cadre de mon HDR de Médecine un résumé de mes travaux sur l'utilisation de l'informatique en Anatomie. Trois thèmes sont abordés : (1) la reconstruction 3D à partir de coupes sériées à l'aide de surfaces implicites à squelettes, (2) l'élaboration d'une interface de type sketching (croquis) destinée à l'enseignement de l'anatomie, (3) la construction d'une base de connaissances anatomiques formelle accessible aux systèmes informatiques et dédiée la simulation patient spécifique.

L'environnement électromagnétique, et donc l'exposition aux champs électromagnétiques, existe depuis toujours. En revanche, le nombre de sources d'exposition a augmenté de façon inégale au cours de l'histoire humaine. La source primaire principale et omni-présente est le champ magnétique statique terrestre, appelé champ géomagnétique. Sa valeur moyenne est de 50 µT. Dans l'Antiquité, le savant grec Thalès serait le premier à s'être intéressé à l'électricité, mais c'est à la fin du 18ème siècle et surtout au 19ème siècle que l'électricité artificielle fait son apparition et devient indispensable aux sociétés dites modernes. Les télécommunications se développent également à partir du 19ème siècle et trouvent une extension avec les nouvelles technologies de communication sans fil au siècle dernier. Des applications industrielles et médicales non invasives ont également été développées au cours des dernières décennies, comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM), la stimulation magnétique transcrânienne et d'autres signaux électromagnétiques complexes. Au total, le nombre de sources d'exposition, généralement de faible puissance, ne cesse de croître et les développements technologiques se poursuivent, avec éventuellement de nouveaux usages qui peuvent parfois être à l'origine de nouveaux types d'exposition. L'évaluation des risques liés à l'exposition aux champs électromagnétiques date du 20ème siècle avec la notion de radioprotection et l'apparition des organismes dédiés à la radioprotection. Une distinction entre la radioprotection stricte (protection contre la radioactivité) et la protection contre les rayonnements non-ionisants ou champs électromagnétiques est intervenue dans les années 1960. En France, la Société Française de Radio Protection comporte une section " ionisant " et une section " non-ionisant ". Au plan international, à l'instar de la CIPR pour les rayonnements ionisants, l'ICNIRP est l'organisme qui propose les normes d'exposition aux rayonnements non-ionisants. Ces normes sont établies à partir de l'analyse collective des articles scientifiques parus dans des journaux à comité de lecture. C'est donc sur les connaissances scientifiques que se fait l'évaluation des risques liés à l'exposition aux champs électromagnétiques, et les propositions de limites d'exposition peuvent évoluer si les résultats des évaluations périodiques du risque le nécessitent. Cependant, le développement de nouvelles technologies et/ou de nouveaux usages, la question des faibles doses et des expositions à long terme ont généré une demande sociétale forte et incité les industriels et/ou les autorités à financer de nouvelles recherches. Classiquement en toxicologie, le risque caractérisé est directement lié à la " dose " de l'agent en cause et c'est le cas ici des champs électromagnétiques. Aussi, généralement, les pathologies associées se développent rapidement et apparaissent de façon aiguë, exception faite du cancer. Implicitement, des expositions à des intensités ou puissances faibles, comme celles générées par les nouvelles technologies de communication sans fil par exemple, ne peuvent pas générer ces manifestations physiopathologiques. Pourtant, avec la téléphonie mobile, force est de constater que l'on approche, pour la première fois, une source RF près du cerveau. En revanche, les techniques d'IRM évoluent vers l'utilisation de champs magnétiques statiques, intenses jusqu'à 11 teslas. Or, peu de recherches ont été menées avec des champs statiques aussi intenses. Des questions sanitaires légitimes se posent alors quant aux effets sanitaires liés aux nouvelles technologies utilisant des champs électromagnétiques, et la recherche fournit des éléments de réponse. Dans les années 1990, la thématique " santé-environnement " émerge avec, notamment, la question des enfants et leur possible plus grande sensibilité aux toxiques de l'environnement . Les champs électromagnétiques ne sont pas toujours cités dans ces documents. En 1996, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) établit le Projet International pour l'étude des champs électromagnétiques (International EMF project). Ce projet se propose " d'évaluer les effets sanitaires et environnementaux provoqués par des champs électriques et magnétiques statiques ou variables dans les fréquences allant de 0 à 300 GHz ". Ainsi, l'OMS publie régulièrement des recommandations de recherche qui sont une référence incontournable pour les instituts de recherche. L'OMS justifie ce programme " au titre de sa Charte pour la protection de la santé publique et en réponse à la préoccupation suscitée par la possibilité d'effets sanitaires imputables à l'exposition à des sources de champs électromagnétiques ". Ainsi, des aspects sociétaux justifient également notre recherche. En parallèle, la notion de principe de précaution s'est développée jusqu'à l'inscription de la charte de l'environnement, et donc du Principe de Précaution, dans le préambule de la constitution française en 2005. Consacré dans le champ de la protection de l'environnement - il s'agit de ne pas attendre de disposer de toutes les certitudes scientifiques sur l'existence d'un risque de dommage grave et irréversible pour agir - ce principe demande " la mise en œuvre de procédures d'évaluation des risques " et la recherche doit être considérée comme un élément à part entière de ce principe. Je présente dans ce document mes activités de recherche depuis ma soutenance de thèse en 1997. Mes recherches incluent des études de confirmation et des études originales dans une approche toxicologique qui s'inscrit pleinement dans la démarche d'évaluation du risque. Le processus d'évaluation des risques est en effet un processus dynamique qui tient compte des nouvelles données scientifiques. Je contribue ainsi à l'évaluation du risque à la fois par mes recherches et par l'activité d'expertise que j'exerce en parallèle, laquelle vise à recenser et évaluer les données scientifiques disponibles. Ce document présente un rappel succinct de la notion de champs électromagnétiques et des mécanismes d'action pour les interactions avec le vivant, puis une synthèse des travaux réalisés en cinq sections : (i) Systèmes d'exposition, dosimétrie et expositions ; (ii) Études de confirmation d'effets biologiques des champs magnétiques et des champs RF ; (iii) Étude d'effets biologiques des champs RF ; (iv) Étude d'effets biologiques des champs magnétiques et (v) Expertise. Viennent ensuite mes perspectives de recherche, pour les quatre prochaines années.

Les travaux présentés dans ce mémoire s'articulent essentiellement autour de deux thèmes : l'étude mathématique et numérique des phénomènes d'interaction fluide-structure et la modélisation de l'appareil respiratoire humain. C'est au cours de ma thèse que j'ai commencé à travailler sur les phénomènes d'interaction fluide-structure. Ces travaux se sont poursuivis par la suite au CEREMADE (Université Paris Dauphine) puis au sein du projet REO à l'INRIA. Je me suis essentiellement intéressée au cas des fluides newtoniens, visqueux, incompressibles satisfaisant aux équations de Navier-Stokes. La structure est, quant à elle, mobile : rigide ou déformable. On se place dans le cas ou les déplacements de la structure ont une amplitude telle que l'on ne peut pas les supposer infinitésimaux, ce qui va faire apparaitre des non linéarités géométriques. J'ai étudie ces problèmes aussi bien d'un point de vue théorique (existence de solutions faibles ou fortes pour des systèmes stationnaires ou instationnaires) que d'un point de vue numérique (étude de la stabilité et de la convergence des schémas, conception d'algorithmes performants). Les applications ou de tels phénomènes apparaissent sont nombreuses : tant en aérodynamique qu'en biomécanique. Nous pourrions citer beaucoup d'exemples : écoulement autour d'un bateau, écoulement sanguin dans les artères, pour l'hydrodynamique (fluide en phase liquide), écoulement autour d'ailes d'avion, étude de l'influence des vents sur le tablier d'un pont, pour l'aéroélasticité (fluide en phase gazeuse). En particulier, ils apparaissent dans l'étude des écoulements biologiques : écoulement sanguin dans les artères, écoulement de l'air dans l'appareil respiratoire. Ces dernières années je me suis particulièrement intéressée à ce type d'applications et plus spécifiquement à la modélisation mathématique et numérique de l'appareil respiratoire, tout d'abord dans le cadre d'une ACI nouvelle interface des mathématiques le poumon vous dis-je, puis au sein du projet REO. Je m'intéresse à la modélisation de l'écoulement de l'air dans les voies aériennes, la modélisation du transport et dépôt de particules ainsi qu'à la modélisation des tissus élastiques pulmonaire. Ces applications nécessitent le développement de modèles mathématiques nouveaux et de méthodes numériques spécifiques et adaptées.

Les travaux présentés dans ce mémoire ont pour but, à long terme, l'élaboration d'un outil interactif pour la chirurgie linguale, basé sur un modèle biomécanique tridimensionnel de la langue, et permettant à la fois d'évaluer les conséquences d'une chirurgie sur la mobilité linguale et de favoriser le planning et le guidage per-opératoire du geste chirurgical. Les études conduites à ce jour visent à étudier la faisabilité d'un tel outil.<br />La première partie de ce mémoire est consacrée à une description approfondie du modèle utilisé. Après une présentation de l'anatomie du conduit vocal et du contexte clinique, la géométrie du modèle est décrite avec précision (structure interne du modèle de langue et représentation des structures osseuses et molles du conduit vocal) ainsi que les hypothèses effectuées tant sur le plan de la modélisation biomécanique à l'aide d'un modèle hyperélastique que du contrôle moteur basé sur le modèle lambda du point d'équilibre. L'extraction de la filière aérique est alors introduite de même que le modèle de synthèse utilisé.<br />La seconde partie est centrée sur les résultats obtenus en parole naturelle et en parole pathologique. Les simulations réalisées ont permis de montrer que ce modèle était capable de générer les voyelles orales du français, avec des caractéristiques acoustiques proches des valeurs généralement observées et des formes de langue satisfaisantes. Des simulations similaires sont également présentées pour deux cas de chirurgie linguale : une hémiglossectomie et une résection élargie du plancher buccal.

Des milieux polyphasiques aux milieux complexes

Cette thèse traite du développement d'outils informatiques pour faciliter et améliorer la planification d'une intervention en chirurgie orthognatique. Cette composante de la chirurgie maxillofaciale a pour problématique la correction de dysharmonies dento-maxillofaciales par le repositionnement des mâchoires supérieure et inférieure. Une première partie est consacrée à la définition d'un protocole complet de chirurgie orthognatique assistée par ordinateur. En particulier, un nouvel outil de céphalométrie tridimensionnelle est présenté pour l'étude des anomalies du squelette facial. La contribution principale de ce travail porte ensuite sur l'évaluation des modifications de la morphologie du patient induites par des repositionnements osseux. Pour cela, un modèle biomécanique des tissus mous de la face a été développé, basé sur la méthode des éléments finis. Le premier problème abordé est la construction d'un modèle spécifique à chaque patient. Les contraintes rencontrées en pratique clinique, notamment de temps, rendent inadaptée l'utilisation des méthodes traditionnelles de génération de maillages. Une nouvelle approche a donc été proposée. Elle consiste à adapter un maillage générique de la face à la morphologie de chaque patient, l'aide d'un algorithme de mise en correspondance élastique et de données d'imagerie scanner pré-opératoires. Cette méthode a été évaluée sur sept patients, en étudiant de manière qualitative et quantitative l'adéquation du modèle généré à la morphologie réelle du patient. Le modèle d'un patient est ensuite utilisé pour simuler les déformations des tissus mous consécutives à des repositionnements osseux. Des hypothèses simples, loi de comportement linéaire et petites déformations, sont retenues dans un premier temps pour caractériser les tissus mous. Un protocole d'évaluation, basé sur des données d'imagerie post-opératoire, permet de reproduire avec précision les gestes effectivement réalisés pendant une intervention, puis de comparer quantitativement les simulations biomécaniques avec la morphologie post-opératoire réelle du patient. Ce protocole d'évaluation a été appliqué à deux cas cliniques, et les premières conclusions sur la qualité des simulations sont présentées.