BACKGROUND: Although Chagas disease is not an endemic health concern in the United States, it is prevalent with estimates of approximately 300,000 infected individuals. Of this, an estimated 20 – 30% will develop severe, life-threatening consequences. While what is known about Chagas disease is extensive, there is limited knowledge of this disease, especially among medical providers and clinicians in the United States. In order to bridge the gap between what is known about Chagas disease and those who lack this knowledge, adequate and effective education interventions must be developed and delivered. Education that is tailored for medical providers and clinicians most likely to encounter individuals at greastest risk for having Chagas disease is essential. Once this knowledge is gained, accurate evaluation, diagnosis, and treatment of indivuals with Chagas disease may be pursued, ultimately decreasing and preventing disease-associated morbidity and mortality. PROPOSAL: Clinicians from six departments (infectious disease, cardiology, internal medicine, family medicine, pediatrics, and obstretrics and gynecology) will be recruited from Boston Medical Center where they will be given an educational module about Chagas disease. Their knowledge of Chagas disease and how to clinically apply it will be assessed prior to the educational module, immediately following the educational module and 1-month and 6-months following the educational module. CONCLUSION: Chagas disease is a burden to health systems in many countries worldwide including the United States, and awareness of Chagas disease is lacking among medical personnel of multiple specialities in the United States. Educational interventions have provided knowledge of various diseases leading to protocol development, ultimately influencing clinical practice to a degree that reduces morbidity and mortality. The same is needed with respect to Chagas disease. The goal of this educational intervention is to provide a knowledge base through teaching and resources for clinicians to learn, understand, and review the steps needed to clinically evaluate, diagnose, and treat patients with Chagas disease. Using the reseach identified in this study as well as the proposed educational intervention, it is hoped that this disease burden can be alleviated.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:24Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2005-05-24Bitstream added on 2014-06-13T18:07:30Z : No. of bitstreams: 1 silva_ma_dr_arafcf.pdf: 976242 bytes, checksum: 452382843f6dbbd98e65fdd05a72d135 (MD5) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / Trypanosoma cruzi é um protozoário flagelado causador da doença de Chagas que, segundo estimativas da OMS afeta 16-18 milhões de pessoas na América Latina, causando danos sociais extremamente graves. A doença apresenta formas clínicas variadas que incluem a forma indeterminada, cardiomiopatia e alterações digestivas. Variações intraespecíficas nas diferentes cepas de Trypanosoma cruzi estudadas foram demonstradas em nível morfo-biológico, bioquímico e genético. Essa heterogeneidade poderia explicar a variabilidade nas manifestações clínicas da doença de Chagas e as diferenças regionais de sua morbidade. Com o objetivo de caracterizar quatro cepas de Trypanosoma cruzi isoladas de pacientes chagásicos crônicos, residentes na região de Araraquara - SP, parâmetros biológicos e moleculares foram avaliados. Para estudar o comportamento biológico das cepas, três grupos de camundongos Swiss, não isogênicos, pesando 10-12g foram infectados com formas sangüíneas das cepas em estudo. Foram avaliados os seguintes aspectos: período pré-patente, curvas de parasitemia, morfologia do parasita no sangue periférico, taxas de mortalidade e lesões histopatológicas. Três cepas apresentaram parasitemia patente com períodos pré-patentes variáveis, baixa parasitemia e formas tripomastigotas largas durante todo o curso da infecção. Uma cepa apresentou parasitemia sub-patente. Nenhum animal morreu durante o período do estudo. Exame histopatológico mostrou ninhos de formas amastigotas no coração de animais infectados para duas cepas e inflamação em vários órgãos para todas as cepas. Para a caracterização molecular o DNA do parasita foi extraído de formas epimastigotas mantidas em meio LIT. Parte do espaçador não transcrito do gene de mini-exon foi amplificado por PCR. Todas as cepas geraram produtos com 250 pb. Os dados biológicos e moleculares permitiram a classificação de todas as cepas como T.cruzi II. / Trypanosoma cruzi is a flagellate protozoan agent of Chagas disease that, according to the OMS estimation, affect 16-18 milion of people in Latin America, making serious social damage. The illness shows varied clinicals forms that include indeterminate form, cardiomiopathy and digestive alterations. Intra-specific variations among differents Trypanosoma cruzi strains studied have been demonstrated on morpho-biological, genetic and biochemical levels. Such heterogeneity can explain the variability of Chagas disease in clinical manifestations and in the regional differences of the morbidity rate. This research has the objective to characterize four strains of Trypanosoma cruzi isolated from humans patients, residents in Araraquara - SP region, by evaluating biological and molecular parameters. In order to study the biological behavior of Trypanosoma cruzi strains, three groups of albino Swiss mice, weighting 10-12g were intraperitoneally inoculated with bloodstreams forms of the strains in study. Pre-patent period, parasitaemia patterns, tripomastigote morphology, mortality rate and tissue distribution of the protozoan were analysed. Three strains showed patent parasitemy with variable pre-patent period, low parasitemy and broad forms during the whole infection period. One strain showed sub-patent parasitemy. Mortality rates were null. Histopathological analysis showed amastigotes forms in heart for two strains and inflamatory process in several organs for all the strains. For the molecular characterization, the parasite DNA was extracted from epimastigotes forms kept in LIT medium. Part of the non-transcribed spacer of the mini-exon gene was amplified by PCR. All the strains generated products with 250 pb. The molecular and biological informations allowed to classify all the strains as T.cruzi II.

Orientador: Chung Man Chin / Banca: Maria do Carmo Longo / Banca: Maria Luiz Cruz / Resumo: A doença de Chagas representa um dos mais sérios problemas médico-sanitários da América Latina. Nos 21 países endêmicos, estima-se que 18 a 20 milhões de pessoas estejam infectadas e cem milhões estão sob risco. No Brasil apenas o benznidazol está disponível para o tratamento apresentando alta incidência de efeitos adversos e ineficácia na fase crônica da doença. O desenvolvimento de fármacos mais eficazes e com menor toxicidade contra a doença de Chagas é necessário, e para tal é importante o conhecimento dos alvos terapêuticos para o planejamento racional por novos compostos. Estudos demostraram que a tripanotiona redutase (TR) é a enzima chave do metabolismo anti-oxidativo do T. cruzi. Os nitrofuranos atuam como substratos da TR e são também efetivos inibidores enzimáticos da redução do tripanotiona dissulfeto. Entre os compostos nitrofurânicos, o nitrofural apresentou atividade contra T. cruzi, mas alta toxicidade por via oral e severos efeitos adversos. A latenciação de fármacos é um dos métodos de modificação molecular que tem como objetivo melhorar as características de fármacos protótipos. Sabendo disto, Chung (1996) sintetizou uma série de pró-fármacos recíprocos seletivos de nitrofural e primaquina, culminando na obtenção do derivado hidroximetilnitrofural (NFOH). Este se mostrou mais ativo de todos os derivados sintetizados, tanto em formas amastigotas quanto em tripomastigotas nos ensaios in vitro contra T. cruzi. Os compostos que possuem grupos nitro na sua molécula geralmente apresentam atividade mutagênica, estudos indicaram que a latenciação do nitrofural em NFOH foi capaz de diminuir a atividade mutagênica em aproximadamente 4 vezes. Diante do exposto, o objetivo deste trabalho foi iniciar os estudos de toxicidade do derivado... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo). / Abstract: The Chagas' disease represents one of the most serious sanitary medical problems of Latin America. In the 21 endemic countries, it is estimated that 18 to 20 million people are infected and 100 million are under risk. Only one drug is available in Brazilian market: benznidazole, which shows high side effects and is ineffective in the chronic phase of the disease. The development of more efficient drugs with lower toxicity against the Chagas disease is necessary and for it, it is important the knowledge of therapeutic targets for the design of new compounds. Studies showed that trypanothione reductase (TR) is a key enzyme of the antioxidant metabolism of T. cruzi. Nitrofurans act as substrates of TR and are also effective enzymatic inhibitors of the reduction of trypanothione disulfide. Among the nitrofurans conpounds, nitrofurazone presented activity against T cruzi, but showed high toxicity by oral route and severe side effects. Latentiation is one process of molecular modification, which has the purpose to improve pharmaceutical and physical-chemical properties and decrease drug toxicity. In this way, Chung (1996) has synthesized the prodrug hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), showing high activity in amastigotes forms in vitro assay against T. cruzi. Nitrocompounds generally presents mutagenic activitys. Studies suggested that the latentiantion of nitrofurazone giving NFOH was able to reduce toxicity activity in four times. According to this, the purpose of this work was to accomplish toxicity studies of the derivative compound. The results obtained in the tests acute toxicity in mice and rate suggested a lower toxicity of NFOH, obtaining a median lethal dose in relation to NF...(Complete abstract, click electronic address below). / Mestre

Orientador: Eros Antonio de Almeida / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T09:50:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DeBiasi_CarlaPatriciaSantoro_M.pdf: 728047 bytes, checksum: 7236f0abe166e5dd7e4cd5a7ca53519d (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Causada pelo parasito Tripanossoma cruzi, a doença de Chagas é responsável pela morte de 50 mil brasileiros por ano. Possui grande impacto na produtividade do trabalhador e mostra-se capaz de provocar incapacidade precoce em aproximadamente 670 mil pessoas em todo o mundo anualmente. A reação aguda iniciada pelo parasito pode desencadear desde um quadro de febre, sudorese, cefaléia, hepatoesplenomegalia e adenomegalia, até um quadro grave de miocardite ou encefalite. Na fase crônica podem ocorrer insuficiência cardíaca congestiva de caráter progressivo, arritmias ou bloqueios cardíacos, perda de força muscular respiratória, aumento da freqüência respiratória, ineficácia ventilatória ou aumento do espaço morto. Tendo em vista tais alterações, os objetivos deste trabalho foram investigar o grau de acometimento da força muscular respiratória e o impacto desta sobre o padrão respiratório de chagásicos e avaliar o reflexo do acometimento cardíaco sobre a capacidade funcional. Para a análise dos dados do presente estudo foi realizado exame de ecocardiografia e eletrocardiograma para classificar os indivíduos chagásicos em grupo A e B. Prova de função pulmonar por meio da espirometria, teste de caminhada de seis minutos e verificação da força muscular máxima por meio de um manovacuômetro também foram realizados. A partir da avaliação proposta, observou-se que, apesar de apresentarem alteração da função cardíaca em diferentes níveis de acometimento, indivíduos idosos portadores de doença de Chagas, quando avaliados em níveis submáximos, não evidenciaram alteração alguma de força muscular e padrão respiratório, bem como do desempenho funcional. O padrão respiratório mostrou-se alterado apenas nos pacientes portadores de doença pulmonar concomitante à Doença Chagas. Conclui-se, portanto, que a presença de cardiopatia secundária à doença de Chagas, nos graus de gravidade estudados, não foi capaz de alterar, por si só, tanto a força muscular e padrão respiratórios, como o desempenho funcional submáximo. Além disso, apenas os pacientes que apresentaram doença pulmonar associada demonstraram alteração do padrão respiratório / Abstract: Caused by Tripanossama Cruzi parasite, the Chagas disease is responsible by death of 50 thousand brazilians every year. It causes considerable impact on workers' productivity and it is able to lead to premature incapacity in almost 670.000 people around the world every year. The acute reaction started by the parasite can cause fever, sweating, headache, hepatosplenomegaly, adenomegaly, or even a serious situation of myocarditis and encephalitis. In the chronic phase can occur progressive congestive heart failure, arrhythmias or heart blocks, loss of respiratory muscle strength, increase of respiratory frequency, ventilatory inefficiency or dead space increased. Considering these changes caused by the disease, the objectives of this work were investigate the level of respiratory strength damage and its impact on the respiratory pattern in Chagas patients, and also evaluate the repercussion of the heart disease in the functional capacity. To analyze the datas of this work, echocardiography and eletrocardiography were done in order to classify the Chagas Patients into two groups: "A" and "B". Pulmonar function test through the spirometry, walking six minutes test, and evaluation of maximum respiratory muscle strength using a manometer were also performed. With the proposed evaluation, we observed that, in spite of showing heart dysfunction in many levels of damage, elderly patients with Chagas disease, when evaluated in submaximal levels of physical efforts, showed no changes in strength respiratory muscle, pattern respiratory and functional performance. The pattern respiratory was damaged only in patients with associted lung disease. In conclusion, the presence of cardiopaty, secondarily to Chagas disease on the levels presented by the patients of this study, was not able to change the respiratory muscle strenght, the respiratory pattern and the submaximum functional performance by itself. Moreover, only patients with associated lung disease had damaged respiratory pattern / Mestrado / Gerontologia / Mestre em Gerontologia

archives@tulane.edu / 1 / Harley Hanes

Yes / The Bioarchaeology of Care approach developed by Tilley is usually applied to skeletalized human remains, given the usual constraints of preservation bias that are seen with archaeological assemblages. However, other tissues, such as hair are sometimes preserved and can provide a wealth of information that can supplement the skeletal data. Archaeological hair has been analysed for drug compounds for almost thirty years. This article integrates data from hair analyses for coca metabolites, stable light isotope analysis and aDNA to expand the potential of the Bioarchaeology of Care approach using the example of a spontaneously mummified adult female from northern Chile. / Arts and Humanities Research Council, United Kingdom, Doctoral Studentship 2008/140561 (ELB)

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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A identificação de compostos bioativos que atuem em proteínas é imprescindível no conceito atual da Química Medicinal. Quase todos os processos biossintéticos dos organismos vivos são regulados por enzimas. Dentro deste contexto a enzima glicossomal Gliceraldeído-3-Fosfato desidrogenase (GAPDH) do Tripanosoma cruzi (agente etiológico causador da Doença de Chagas) tem-se mostrado um alvo promissor para o planejamento de inibidores contra o parasito. A Calorimetria de Titulação Isotérmica (ITC) é uma ferramenta robusta na identificação e otimização de compostos bioativos. Através da ITC podem-se determinar parâmetros cinéticos da atividade enzimática (kcat, KM e Ki) e parâmetros termodinâmicos de interação (DH, DG e DS) entre o alvo biomacromolecular e o composto bioativo. Neste trabalho desenvolveu-se um protocolo de ensaio cinético para a enzima GAPDH através da ITC, visando à identificação de novos compostos tripanossomicidas. A atividade da enzima foi avaliada na presença de diferentes concentrações (0 a 10 % v/v) de dois solventes orgânicos padrões (dimetilsulfóxido e metanol). Esses solventes são utilizados em bioensaios e também para aumentar a solubilidade de substâncias em água. A concentração de 5 % v/v de ambos solventes orgânicos foi determinada como aquela em que a GAPDH manteve-se estável. Houve um aumento significativo da atividade enzimática em relação aos experimentos sem uso de co-solventes. Através do ensaio padronizado foram testados os seguintes compostos frente à GAPDH: ácido 4-butilfenil-amino-metileno-fosfônico, mangiferina, quercetina-3-O- B-L-arabinopiranosídeo, caempferol-3-O-alfa-D-(6-O-p-coumaroyl) glucosídeo e marcianina. As constantes de inibição (Ki) dessas substâncias apresentam-se no intervalo de 20,1 (±1,70) a 27,3 (±2,47) mM. Uma nova classe de pequenas moléculas de origem em produtos naturais e denominada xantonas foi identificada com potencial atividade tripanossomicida. / The identification of new bioactive chemical samples that act on proteins is essential in modern Medicinal Chemistry. Enzymes regulate almost all-biosinthetic processes in the life of an organism. The protozoan parasite Trypanosoma cruzi is the causative agent of Chagas´ disease. Its glycosomal Glyceldehide-3-Phosphate Dehydrogenase enzyme (GAPDH) is regarded as a promising target for the structure-based discovery and development of new antiparasitic drugs. The Isothermal Titration Calorimetry (ITC) is a powerful tool in the discovery and optimization of new bioactive substances. The use of ultrasensitive calorimetry for the life sciences via isothermal titration calorimetry provides a new paradigm in the drug discovery area. It greatly improves the chances of producing a probe molecule that binds to the target enzyme. Kinetics (kcat, KM and Ki) and thermodynamics parameters (DH, DG and DS) can be determined by measuring the interactions between the target enzyme and bioactive chemical substances. In this work, a protocol for a kinetic enzyme assay was developed to study the activity of T. cruzi GAPDH using ITC. The enzyme activity in the presence of different standard co-solvent concentrations (0-10 % v/v), used in bioassays, was evaluated. The concentration of 5 % v/v for both co-solvents was chosen for standardized condition. This was elected so due to a great increase in the enzyme activity when compared to the experiments with no co-solvent added. Using the standardized enzyme assay protocol the following chemical substances were tested against the T. cruzi GAPDH: 4-butylfenyl-amine-methylenephosphonic acid, quercetin-3-O-B-L-arabinopyranoside, mangiferin, kaempferol-3-O- alfa-D-(6-O-p-coumaroyl) glucoside and martianine. The inhibition constants (Ki) were measured for these substances and their values are in the range of 20,1 (±1,7 ) and 27,3 (±2,5) mM. A natural product molecular class named xantone was identified as a new potential trypanocide agent.

Mais de cem anos após a descoberta da doença de Chagas esta permanece vitimando milhares de pessoas. Antes restrita à America Latina, hoje já é motivo de alerta na Europa e EUA. Causada pelo parasita Tripanosoma cruzi, é uma doença silenciosa, com graves complicações sistêmicas. Há 40 anos existem somente dois medicamentos para tratamento de Chagas, porém, estes não tratam a fase crônica e possuem efeitos colaterais severos. Nos últimos anos houve progresso no desenvolvimento de novos fármacos com atividade tripanocida e muitas pesquisas têm sido conduzidas neste âmbito cujo principal alvo ainda são os produtos naturais. O ácido ursólico é um terpeno de origem natural que já demonstrou ter importante ação tripanocida além de hepatoprotetora e antitumoral, porém, a hidrofobicidade deste composto é um desafio na produção de formas farmacêuticas que o veicule. As nanoemulsões têm aplicação na indústria cosmética e de medicamentos devido a vantagens como maior capacidade de solubilização em relação às emulsões convencionais permitindo a incorporação de fármacos pouco solúveis em água na fase oleosa além de maior estabilidade conferida pelo tamanho diminuto dos glóbulos e aumento da disponibilidade do fármaco. O método para análise do ácido ursólico por CLAE foi validado e mostrou-se seletivo, linear na faixa de 1,0 a 50,0 ?g mL-1, com limite de detecção e quantificação correspondentes à 0,34 e 1,0 ?g mL-1, respectivamente. A nanoemulsão desenvolvida apresentou estabilidade durante os 90 dias de teste, evidenciada pelos resultados obtidos nas análises por turbidimetria e índice de Ostwald ripening, porém, foi observada precipitação deste ao longo do tempo notadamente na concentração de 1 mg/mL. Aparentemente o fenômeno está relacionado à temperatura e a mudança desta variável para 30°C durante a emulsificação, foi eficaz para que não fosse mais observada diminuição nos valores de fármaco quantificado. Os ensaios de espectroscopia do infravermelho e espectrometria de massas permitiram verificar que o fármaco não reage com os demais componentes da formulação e não sofre degradação no período de tempo e nas condições estudadas O ensaio in vitro do perfil liberação demonstrou que o fármaco foi imediatamente liberado da nanoemulsão o que não ocorreu quando comparado com a mistura física. Os ensaios de atividade biológica demonstraram que o sistema é seguro para a linhagem celular testada e apresenta boa atividade tripanocida para formas amastigotas. / Over a hundred years after the discovery of Chagas disease it remains victimizing thousands of people. Previously restricted to Latin America, today is reason for alert in Europe and USA. Caused by the parasite Trypanosoma cruzi, is a silent disease, with severe systemic complications. For more than 40 years, there are only two drugs to treat Chagas disease, however, these do not have an effect on the the chronic phase and have severe side effects. In recent years there has been progress in the development of new drugs with trypanocidal activity and many researches have been conducted in this area whose main target is still natural products. Ursolic acid is a naturally occurring terpene that has already shown to have important trypanocidal action besides antitumor and hepatoprotective, however, the hydrophobicity of this compound is a challenge to produce proper delivery systems. Nanoemulsions find use in the cosmetic industry and medicine due to advantages such as greater solubilizing capacity compared to conventional emulsions enabling the incorporation of sparingly soluble drugs in water in the oily phase besides greater stability conferred by the diminutive size of the droplets and increased availability of the drug. The chromatographic method to quantify ursolic acid was validated and shown to be selective, linear in the range from 1.0 to 50.0 ?g mL-1, with a limit of detection and quantification corresponding to 0.34 and 1.0 ?g mL-1, respectively. The developed nanoemulsion was stable throughout the 90 days of testing, as evidenced by the results obtained from the analysis by turbidimetry and Ostwald ripening index, however, precipitation was observed over time particularly at a concentration of 1 mg/ml. Apparently the phenomenon is related to temperature and the change of this variable to 30°C during emulsification was successful in that it was no longer observed decrease in the amounts of quantified drug. Infrared spectroscopy and mass spectrometry results allowed to verify that the drug does not react with other components of the formulation and do not suffer degradation in the time period under the studied conditions. The in vitro release profile showed that the drug was immediately released from the nanoemulsion which was not observed with the physical mixture. The biological activity assays showed that the system is safe for the tested cell line and shows good trypanocidal activity for amastigotes.