Die Strahlentherapie ist einer der drei Partner im interdisziplinären Feld der Onkologie. In Europa, Asien und den USA besteht zunehmend die Möglichkeit einer Therapie mit Strahlen aus geladenen Ionen anstelle von Photonen. Eine Anlage in Dresden befindet sich in der Kommissionierungsphase. Die Ionenstrahltherapie bietet den Vorteil einer sehr konformalen Behandlung des Tumorvolumens durch die endliche Reichweite der Strahlen und ein ausgeprägtes Dosismaximum kurz vor dem Ende des Strahlpfades. Da eine Therapie in der Regel über bis zu 30 Sitzungen an verschiedenen Tagen durchgeführt wird und der Strahlweg stark von dem durchdrungenen Gewebe beeinflusst wird, sind Verfahren für eine in vivo Verifikation der Strahlapplikation wünschenswert. Eine dieser Methoden ist die Partikeltherapie–Positronen-Emissions-Tomografie (PT-PET). Sie beruht auf der Messung der vom Therapiestrahl erzeugten β+-Aktivitätsverteilung. Da eine direkte Berechnung der Dosis aus der Aktivität in lebendem Gewebe nicht möglich ist, wird die gemessene Aktivitätsverteilung mit einer berechneten Vorhersage verglichen und anschließend entschieden, ob die nächste Therapiesitzung wie geplant erfolgen kann oder Anpassungen notwendig sind. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit drei Themen aus dem Bereich der Datenverarbeitung für die PT-PET. Im ersten Teil wird ein Algorithmus zur Bestimmung von Reichweitendifferenzen aus zwei β+- Aktivitätsverteilungen adaptiert und evaluiert. Dies geschieht zunächst anhand einer Simulationsstudie mit realen Patientendaten. Ein Ansatz für eine automatisierte Analyse der Daten lieferte keine zufriedenstellenden Ergebnisse. Daher wird ein Software-Prototyp für eine semiautomatische, assistierte Datenanalyse entwickelt. Die Evaluierung erfolgt durch Experimente mit Phantomen am 12C-Strahl. Die erzeugte Aktivitätsverteilung wird von physiologischen Prozessen im Organismus beeinflusst. Dies führt zu einer Entfernung von Emittern vom Ort ihrer Erzeugung und damit zu einer Verringerung der diagnostischen Wertigkeit der erfassten Verteilung. Zur Quantifizierung dieses als Washout bezeichneten Effektes existiert ein am Tierexperiment gewonnenes Modell. Dieses Modell wird im zweiten Teil der Arbeit auf reale Patientendaten angewendet. Es konnte gezeigt werden, dass das Modell grundsätzlich anwendbar ist und für die betrachtete Tumorlokalisation Schädelbasis ein Washout mit einer Halbwertszeit von (155,7±4,6) s existiert. Die Berechnung der Vorhersage der β+-Aktivitätsverteilung kann durch übliche Monte-Carlo-Verfahren erfolgen. Dabei werden die Wechselwirkungsquerschnitte zahlreicher Reaktionskanäle benötigt. Als alternatives Verfahren wurde die Verwendung gemessener Ausbeuten (Yields) radioaktiver Nuklide in verschiedenen Referenzmaterialien vorgeschlagen. Auf Basis einer vorhandenen Datenbank dieser Yields und einer existierenden Condensed-History-Monte-Carlo-Simulation wird ein Programm zur Berechnung von Aktivitätsverteilungen auf Yieldbasis entwickelt. Mit der Methode kann die β+-Aktivitätsverteilung in Phantomen und Patienten zufriedenstellend vorhergesagt werden. Die entwickelten Verfahren sollen einen Einsatz der PT-PET im klinischen Umfeld erleichtern und damit einen breiten Einsatz ermöglichen, um das volle Potential der Ionenstrahltherapie nutzbar zu machen.

Die Strahlentherapie ist einer der drei Partner im interdisziplinären Feld der Onkologie. In Europa, Asien und den USA besteht zunehmend die Möglichkeit einer Therapie mit Strahlen aus geladenen Ionen anstelle von Photonen. Eine Anlage in Dresden befindet sich in der Kommissionierungsphase. Die Ionenstrahltherapie bietet den Vorteil einer sehr konformalen Behandlung des Tumorvolumens durch die endliche Reichweite der Strahlen und ein ausgeprägtes Dosismaximum kurz vor dem Ende des Strahlpfades. Da eine Therapie in der Regel über bis zu 30 Sitzungen an verschiedenen Tagen durchgeführt wird und der Strahlweg stark von dem durchdrungenen Gewebe beeinflusst wird, sind Verfahren für eine in vivo Verifikation der Strahlapplikation wünschenswert. Eine dieser Methoden ist die Partikeltherapie–Positronen-Emissions-Tomografie (PT-PET). Sie beruht auf der Messung der vom Therapiestrahl erzeugten β+-Aktivitätsverteilung. Da eine direkte Berechnung der Dosis aus der Aktivität in lebendem Gewebe nicht möglich ist, wird die gemessene Aktivitätsverteilung mit einer berechneten Vorhersage verglichen und anschließend entschieden, ob die nächste Therapiesitzung wie geplant erfolgen kann oder Anpassungen notwendig sind. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit drei Themen aus dem Bereich der Datenverarbeitung für die PT-PET. Im ersten Teil wird ein Algorithmus zur Bestimmung von Reichweitendifferenzen aus zwei β+- Aktivitätsverteilungen adaptiert und evaluiert. Dies geschieht zunächst anhand einer Simulationsstudie mit realen Patientendaten. Ein Ansatz für eine automatisierte Analyse der Daten lieferte keine zufriedenstellenden Ergebnisse. Daher wird ein Software-Prototyp für eine semiautomatische, assistierte Datenanalyse entwickelt. Die Evaluierung erfolgt durch Experimente mit Phantomen am 12C-Strahl. Die erzeugte Aktivitätsverteilung wird von physiologischen Prozessen im Organismus beeinflusst. Dies führt zu einer Entfernung von Emittern vom Ort ihrer Erzeugung und damit zu einer Verringerung der diagnostischen Wertigkeit der erfassten Verteilung. Zur Quantifizierung dieses als Washout bezeichneten Effektes existiert ein am Tierexperiment gewonnenes Modell. Dieses Modell wird im zweiten Teil der Arbeit auf reale Patientendaten angewendet. Es konnte gezeigt werden, dass das Modell grundsätzlich anwendbar ist und für die betrachtete Tumorlokalisation Schädelbasis ein Washout mit einer Halbwertszeit von (155,7±4,6) s existiert. Die Berechnung der Vorhersage der β+-Aktivitätsverteilung kann durch übliche Monte-Carlo-Verfahren erfolgen. Dabei werden die Wechselwirkungsquerschnitte zahlreicher Reaktionskanäle benötigt. Als alternatives Verfahren wurde die Verwendung gemessener Ausbeuten (Yields) radioaktiver Nuklide in verschiedenen Referenzmaterialien vorgeschlagen. Auf Basis einer vorhandenen Datenbank dieser Yields und einer existierenden Condensed-History-Monte-Carlo-Simulation wird ein Programm zur Berechnung von Aktivitätsverteilungen auf Yieldbasis entwickelt. Mit der Methode kann die β+-Aktivitätsverteilung in Phantomen und Patienten zufriedenstellend vorhergesagt werden. Die entwickelten Verfahren sollen einen Einsatz der PT-PET im klinischen Umfeld erleichtern und damit einen breiten Einsatz ermöglichen, um das volle Potential der Ionenstrahltherapie nutzbar zu machen.

Ion beam therapy (IBT) is a promising treatment option in radiotherapy. The characteristic physical and biological properties of light ion beams allow for the delivery of highly tumour conformal dose distributions. Related to the sparing of surrounding healthy tissue and nearby organs at risk, it is feasible to escalate the dose in the tumour volume to reach higher tumour control and survival rates. Remarkable clinical outcome was achieved with IBT for radio-resistant, deep-seated, static and well fixated tumour entities. Presumably, more patients could benefit from the advantages of IBT if it would be available for more frequent tumour sites. Those located in the thorax and upper abdominal region are commonly subjected to intra-fractional, respiration related motion. Different motion compensated dose delivery techniques have been developed for active field shaping with scanned pencil beams and are at least available under experimental conditions at the GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt, Germany. High standards for quality assurance are required in IBT to ensure a safe and precise dose application. Both underdosage in the tumour and overdosage in the normal tissue might endanger the treatment success. Since minor unexpected anatomical changes e.g. related to patient mispositioning, tumour shrinkage or tissue swelling could already lead to remarkable deviations between planned and delivered dose distribution, a valuable dose monitoring system is desired for IBT. So far, positron emission tomography (PET) is the only in vivo, in situ and non-invasive qualitative dose monitoring method applied under clinical conditions. It makes use of the tissue autoactivation by nuclear fragmentation reactions occurring along the beam path. Among others, β+-emitting nuclides are generated and decay according to their half-life under the emission of a positron. The subsequent positron-electron annihilation creates two 511 keV photons which are emitted in opposite direction and can be detected as coincidence event by a dedicated PET scanner. The induced three-dimensional (3D) β+-activity distribution in the patient can be reconstructed from the measured coincidences. Conclusions about the delivered dose distribution can be drawn indirectly from a comparison between two β+-activity distributions: the measured one and an expected one generated by a Monte-Carlo simulation. This workflow has been proven to be valuable for the dose monitoring in IBT when it was applied for about 440 patients, mainly suffering from deep-seated head and neck tumours that have been treated with 12C ions at GSI. In the presence of intra-fractional target motion, the conventional 3D PET data processing will result in an inaccurate representation of the β+-activity distribution in the patient. Four-dimensional, time-resolved (4D) reconstruction algorithms adapted to the special geometry of in-beam PET scanners allow to compensate for the motion related blurring artefacts. Within this thesis, a 4D maximum likelihood expectation maximization (MLEM) reconstruction algorithm has been implemented for the double-head scanner Bastei installed at GSI. The proper functionality of the algorithm and its superior performance in terms of suppressing motion related blurring artefacts compared to an already applied co-registration approach has been demonstrated by a comparative simulation study and by dedicated measurements with moving radioactive sources and irradiated targets. Dedicated phantoms mainly made up of polymethyl methacrylate (PMMA) and a motion table for regular one-dimensional (1D) motion patterns have been designed and manufactured for the experiments. Furthermore, the general applicability of the 4D MLEM algorithm for more complex motion patterns has been demonstrated by the successful reduction of motion artefacts from a measurement with rotating (two-dimensional moving) radioactive sources. For 1D cos^2 and cos^4 motion, it has been clearly illustrated by systematic point source measurements that the motion influence can be better compensated with the same number of motion phases if amplitude-sorted instead of time-sorted phases are utilized. In any case, with an appropriate parameter selection to obtain a mean residual motion per phase of about half of the size of a PET crystal size, acceptable results have been achieved. Additionally, it has been validated that the 4D MLEM algorithm allows to reliably access the relevant parameters (particle range and lateral field position and gradients) for a dose verification in intra-fractionally moving targets even from the intrinsically low counting statistics of IBT-PET data. To evaluate the measured β+-activity distribution, it should be compared to a simulated one that is expected from the moving target irradiation. Thus, a 4D version of the simulation software is required. It has to emulate the generation of β+-emitters under consideration of the intra-fractional motion, their decay at motion state dependent coordinates and to create listmode data streams from the simulated coincidences. Such a revised and extended version that has been compiled for the special geometry of the Bastei PET scanner is presented within this thesis. The therapy control system provides information about the exact progress of the motion compensated dose delivery. This information and the intra-fractional target motion needs to be taken into account for simulating realistic β+-activity distributions. A dedicated preclinical phantom simulation study has been performed to demonstrate the correct functionality of the 4D simulation program and the necessity of the additional, motion-related input parameters. Different to the data evaluation for static targets, additional effort is required to avoid a potential misleading interpretation of the 4D measured and simulated β+-activity distribu- tions in the presence of deficient motion mitigation or data processing. It is presented that in the presence of treatment errors the results from the simulation might be in accordance to the measurement although the planned and delivered dose distribution are different. In contrast to that, deviations may occur between both distributions which are not related to anatomical changes but to deficient 4D data processing. Recommendations are given in this thesis to optimize the 4D IBT-PET workflow and to prevent the observer from a mis-interpretation of the dose monitoring data. In summary, the thesis contributes on a large scale to a potential future application of the IBT-PET monitoring for intra-fractionally moving target volumes by providing the required reconstruction and simulation algorithms. Systematic examinations with more realistic, multi-directional and irregular motion patterns are required for further improvements. For a final rating of the expectable benefit from a 4D IBT-PET dose monitoring, future investigations should include real treatment plans, breathing curves and 4D patient CT images. / Die Ionenstrahltherapie (englisch: ion beam therapy, IBT) ist eine vielversprechende Behandlungsoption im Bereich der Strahlentherapie. Die charakteristischen physikalischen und biologischen Eigenschaften der Ionenstrahlen werden genutzt, um tumorkonformale Dosisverteilungen zu erzeugen. Die verbesserte Schonung des an den Tumor angrenzenden Normalgewebes und eventuell naheliegender Risikoorgane ermöglicht eine Dosissteigerung im Zielgebiet und somit potentiell höhere Tumorkontroll- und Überlebensraten. Für tiefliegende, gegenüber konventioneller Strahlung resistente, statische und gut fixierte Tumore wurden bereits beachtliche klinische Resultate erzielt. Wahrscheinlich könnten noch mehr Patienten von den Vorteilen der IBT profitieren, wenn diese auch für häufiger auftretende und intrafraktionell bewegliche Tumore uneingeschränkt nutzbar wäre. Verschiedene bewegungskompensierte Bestrahlungsmethoden wurden entwickelt und stehen zumindest unter experimentellen Bedingungen für weitere Untersuchungen am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt zur Verfügung. Um eine sichere und präzise Dosisapplikation in der IBT zu ermöglichen, werden hohe Anforderungen an die Qualitätssicherung gesetzt. Sowohl auftretende Überdosierungen im Normalgewebe als auch Unterdosierungen im Tumor können den Therapieerfolg gefährden. Da bereits kleine, unerwartete anatomische Veränderungen, zum Beispiel durch Fehlpositionierung des Patienten, Schrumpfung des Tumors oder Schwellungen, zu erheblichen Abweichungen zwischen geplanter und applizierter Dosisverteilung führen können, gibt es Bestrebungen, die applizierte Dosis zumindest qualitativ zu verifizieren. Die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) ist derzeit die einzige, bereits klinisch erprobte Methode für ein in vivo, in situ und nicht-invasives qualitatives Dosismonitoring. Diese Methode ist im Stande, die Autoaktivierung des bestrahlten Gewebes zu erfassen, welche aufgrund von Kernfragmentierungsprozessen entlang des Strahlweges erzeugt wird. Unter anderem werden in diesen Reaktionen instabile Nuklide erzeugt, die entsprechend ihrer Halbwertszeit unter Emission eines Positrons zerfallen. Bei der anschließenden Positron-Elektron-Annihilation werden zwei 511keV Photonen in entgegengesetzter Richtung emittiert und können mittels eines geeigneten PET-Scanners als Koinzidenzereignis detektiert werden. Die im Patienten induzierte dreidimensionale (3D) β+-Aktivitätsverteilung kann aus den gemessenen Koinzidenzen rekonstruiert werden. Ein Vergleich der gemessenen mit einer erwarteten, mittels Monte-Carlo Simulation erzeugten β+-Aktivitätsverteilung erlaubt es, Schlussfolgerungen über die tatsächlich im Patienten deponierte 3D Dosisverteilung zu ziehen. Diese Art der Datenauswertung wurde erfolgreich für die qualitative Dosisverifikation von über 440 Patienten eingesetzt, deren Tumore (vorwiegend im Kopf- und Halsbereich) an der GSI mit 12C-Ionen bestrahlt wurden. Bei der konventionellen 3D IBT-PET-Datenverarbeitung wird eine mögliche intrafraktionelle Bewegung des Zielgebietes nicht berücksichtigt und fehlerhaft rekonstruierte β+-Aktivitätsverteilungen sind die Folge. Daher werden vierdimensionale, zeitaufgelöste (4D) Rekonstruktionsalgorithmen benötigt, die für die spezielle Geometrie eines in-beam PET-Scanner adaptiert wurden und eine Kompensation der bewegungsinduzierten Artefakte ermöglichen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde für den an der GSI installierten Doppelkopf-PET-Scanner Bastei ein 4D Maximum-Likelihood-Expectation-Maximization (MLEM) Algorithmus implementiert. Die Funktionsfähigkeit des Algorithmus sowie dessen verbesserte Reduktion von Bewegungsartefakten im Vergleich zu einem bereits vorhandenen Koregistrierungsansatz wurde anhand verschiedener Messungen mit bewegten radioaktiven Quellen und bestrahlten Phantomen sowie einer vergleichenden Simulationsstudie dargelegt. Für die Experimente wurden entsprechende Phantomgeometrien (zumeist aus Polymethylmethacrylat (PMMA)) sowie ein Bewegungstisch für reguläre eindimensionale (1D) Bewegungsmuster entworfen und gefertigt. Zudem wurde durch die erfolgreiche, quasi-statische und nahezu artefaktfreie Rekonstruktion einer rotierenden und sich damit zweidimensional bewegenden Aktivitätsverteilung die prinzipielle Anwendbarkeit des 4D MLEM Algorithmus für komplexere Bewegungsmuster gezeigt. Systematische Punktquellenmessungen mit 1D cos^2- und cos^4-förmigen Bewegungsmustern haben deutlich gemacht, dass der Bewegungseinfluss mit der gleichen Anzahl an Bewegungsphasen besser kompensiert werden kann, wenn die Bewegungsphasen entsprechend der Bewegungsamplitude anstelle der -phase unterteilt sind. In jedem Fall können aber zufriedenstellende Rekonstruktionsergebnisse erzielt werden, wenn durch geeignete Parameterwahl eine mittlere Restbewegung pro Bewegungsphase von maximal etwa der halben Größe eines Detektorkristalls eingestellt wird. Durch weitere Experimente konnte gezeigt werden, dass nach der Rekonstruktion mit dem 4D MLEM Algorithmus die relevanten Parameter für die qualitative Dosisverifikation (Teilchenreichweite, laterale Feldposition und -gradienten) zuverlässig erfasst werden können. Dies ist auch dann der Fall, wenn nur eine verminderte Anzahl an Koinzidenzereignissen, so wie sie unter klinischen Bedingungen zu erwarten ist, für die Auswertung verwendet wird. Um die gemessene β+-Aktivitätsverteilung besser zu beurteilen, sollte sie mit einer simulierten, für die bewegungskompensierte Bestrahlung erwarteten Verteilung verglichen werden und es bedarf deshalb einer 4D Version der Simulationssoftware. Diese muss die Erzeugung sowie den Zerfall der Positronenemitter unter Berücksichtigung der intrafraktionellen Bewegung simulieren und aus den gültigen Koinzidenzereignissen Listmode-Datensätze erstellen. Eine derart überarbeitet Version des Simulationsprogramms wurde für den Bastei PET-Scanner erstellt und wird in dieser Arbeit vorgestellt. Informationen über den exakten Verlauf der bewegungskompensierten Bestrahlung werden durch das Therapiekontrollsystem geliefert. Diese Informationen sowie die intrafraktionelle Bewegung werden in die Simulation realistischer β+-Aktivitätsverteilungen bzw. der zugehörigen Listmode-Datensätze einbezogen. Anhand einer präklinischen Phantom-Simulationsstudie wurde die korrekte Funktionsweise des Simulationsprogramms sowie die Notwendigkeit der zusätzlichen Parameter gezeigt. Im Gegensatz zur Datenauswertung für statische Zielvolumina bedarf es bei intrafraktioneller Bewegung gegebenenfalls zusätzlichen Aufwand, um eine Fehlinterpretation aus dem Vergleich der gemessenen und simulierten β+-Aktivitätsverteilung zu vermeiden. In der vorliegenden Arbeit wird beispielhaft gezeigt, dass sich bei fehlerhafter Bewegungskompensation die gemessene und simulierte β+-Aktivitätsverteilung einander ähneln können, obwohl die applizierte Dosisverteilung deutlich von der geplanten abweicht. Im Gegensatz dazu können auch Abweichungen zwischen Messung und Simulation auftreten, die nicht auf anatomische Veränderungen, sondern auf eine ungenaue 4D Datenverarbeitung zurückzuführen sind. Es werden Vorschläge unterbreitet, um den Prozess der 4D IBT-PET Datenauswertung zu optimieren und somit Fehlinterpretationen zu vermeiden. Die vorliegende Dissertationsschrift enthält durch die Bereitstellung der benötigten 4D Rekonstruktions- und Simulationsprogramme grundlegende Arbeiten für eine mögliche zukünftige Anwendung der 4D IBT-PET als qualitatives Dosismonitoring bei intrafraktionell bewegten Zielvolumina. Für weitere Verbesserungen des Verfahrens sind zusätzliche systematische Betrachtungen mit realistischeren, mehrdimensionalen und unregelmäßigen Bewegungsmustern notwendig. Zukünftige Untersuchungen sollten außerdem echte Bestrahlungspläne, Atemkurven sowie 4D Patienten-CT-Daten einschließen, um den erwartbaren Nutzen eines 4D IBT-PET Dosismonitorings besser abschätzen zu können.

Ion beam therapy (IBT) is a promising treatment option in radiotherapy. The characteristic physical and biological properties of light ion beams allow for the delivery of highly tumour conformal dose distributions. Related to the sparing of surrounding healthy tissue and nearby organs at risk, it is feasible to escalate the dose in the tumour volume to reach higher tumour control and survival rates. Remarkable clinical outcome was achieved with IBT for radio-resistant, deep-seated, static and well fixated tumour entities. Presumably, more patients could benefit from the advantages of IBT if it would be available for more frequent tumour sites. Those located in the thorax and upper abdominal region are commonly subjected to intra-fractional, respiration related motion. Different motion compensated dose delivery techniques have been developed for active field shaping with scanned pencil beams and are at least available under experimental conditions at the GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt, Germany. High standards for quality assurance are required in IBT to ensure a safe and precise dose application. Both underdosage in the tumour and overdosage in the normal tissue might endanger the treatment success. Since minor unexpected anatomical changes e.g. related to patient mispositioning, tumour shrinkage or tissue swelling could already lead to remarkable deviations between planned and delivered dose distribution, a valuable dose monitoring system is desired for IBT. So far, positron emission tomography (PET) is the only in vivo, in situ and non-invasive qualitative dose monitoring method applied under clinical conditions. It makes use of the tissue autoactivation by nuclear fragmentation reactions occurring along the beam path. Among others, β+-emitting nuclides are generated and decay according to their half-life under the emission of a positron. The subsequent positron-electron annihilation creates two 511 keV photons which are emitted in opposite direction and can be detected as coincidence event by a dedicated PET scanner. The induced three-dimensional (3D) β+-activity distribution in the patient can be reconstructed from the measured coincidences. Conclusions about the delivered dose distribution can be drawn indirectly from a comparison between two β+-activity distributions: the measured one and an expected one generated by a Monte-Carlo simulation. This workflow has been proven to be valuable for the dose monitoring in IBT when it was applied for about 440 patients, mainly suffering from deep-seated head and neck tumours that have been treated with 12C ions at GSI. In the presence of intra-fractional target motion, the conventional 3D PET data processing will result in an inaccurate representation of the β+-activity distribution in the patient. Four-dimensional, time-resolved (4D) reconstruction algorithms adapted to the special geometry of in-beam PET scanners allow to compensate for the motion related blurring artefacts. Within this thesis, a 4D maximum likelihood expectation maximization (MLEM) reconstruction algorithm has been implemented for the double-head scanner Bastei installed at GSI. The proper functionality of the algorithm and its superior performance in terms of suppressing motion related blurring artefacts compared to an already applied co-registration approach has been demonstrated by a comparative simulation study and by dedicated measurements with moving radioactive sources and irradiated targets. Dedicated phantoms mainly made up of polymethyl methacrylate (PMMA) and a motion table for regular one-dimensional (1D) motion patterns have been designed and manufactured for the experiments. Furthermore, the general applicability of the 4D MLEM algorithm for more complex motion patterns has been demonstrated by the successful reduction of motion artefacts from a measurement with rotating (two-dimensional moving) radioactive sources. For 1D cos^2 and cos^4 motion, it has been clearly illustrated by systematic point source measurements that the motion influence can be better compensated with the same number of motion phases if amplitude-sorted instead of time-sorted phases are utilized. In any case, with an appropriate parameter selection to obtain a mean residual motion per phase of about half of the size of a PET crystal size, acceptable results have been achieved. Additionally, it has been validated that the 4D MLEM algorithm allows to reliably access the relevant parameters (particle range and lateral field position and gradients) for a dose verification in intra-fractionally moving targets even from the intrinsically low counting statistics of IBT-PET data. To evaluate the measured β+-activity distribution, it should be compared to a simulated one that is expected from the moving target irradiation. Thus, a 4D version of the simulation software is required. It has to emulate the generation of β+-emitters under consideration of the intra-fractional motion, their decay at motion state dependent coordinates and to create listmode data streams from the simulated coincidences. Such a revised and extended version that has been compiled for the special geometry of the Bastei PET scanner is presented within this thesis. The therapy control system provides information about the exact progress of the motion compensated dose delivery. This information and the intra-fractional target motion needs to be taken into account for simulating realistic β+-activity distributions. A dedicated preclinical phantom simulation study has been performed to demonstrate the correct functionality of the 4D simulation program and the necessity of the additional, motion-related input parameters. Different to the data evaluation for static targets, additional effort is required to avoid a potential misleading interpretation of the 4D measured and simulated β+-activity distribu- tions in the presence of deficient motion mitigation or data processing. It is presented that in the presence of treatment errors the results from the simulation might be in accordance to the measurement although the planned and delivered dose distribution are different. In contrast to that, deviations may occur between both distributions which are not related to anatomical changes but to deficient 4D data processing. Recommendations are given in this thesis to optimize the 4D IBT-PET workflow and to prevent the observer from a mis-interpretation of the dose monitoring data. In summary, the thesis contributes on a large scale to a potential future application of the IBT-PET monitoring for intra-fractionally moving target volumes by providing the required reconstruction and simulation algorithms. Systematic examinations with more realistic, multi-directional and irregular motion patterns are required for further improvements. For a final rating of the expectable benefit from a 4D IBT-PET dose monitoring, future investigations should include real treatment plans, breathing curves and 4D patient CT images.:1 Motivation 1.1 Potential and obstacles of ion beam therapy 1.2 Objectives of the thesis 2 Ion beam therapy and moving targets 2.1 Physical and biological properties of ion beams 2.1.1 Dose deposition 2.1.2 Biological effectivity 2.2 Technical aspects of ion beam delivery 2.2.1 Active and passive beam delivery technique 2.2.2 Beam monitoring for pencil beam scanning 2.2.3 Considerations in treatment planning related to patient CT image 2.3 Organ motion in ion beam therapy 2.3.1 Types of organ motion 2.3.2 Detection of intra-fractional motion 2.3.3 Motion compensated ion beam therapy 2.4 Dose monitoring by means of positron emission tomography 2.4.1 Principle of PET imaging in ion beam therapy 2.4.2 In-beam PET at GSI 3 Reconstruction of in-beam PET data taken from moving targets 3.1 Reconstruction algorithm 3.1.1 3D MLEM reconstruction applied at GSI 3.1.2 4D in-beam PET reconstruction methods 3.1.3 Comparison of gated co-registration and 4D MLEM 3.2 Experiments with moving radioactive sources 3.2.1 Rotation of radioactive sources 3.2.2 One-dimensional point source motion 3.3 In-beam PET measurements with moving targets 3.3.1 Verification of lateral field position and gradients 3.3.2 Verification of particle range 3.4 Summary and discussion 4 Simulation of phase-sorted in-beam PET data for moving targets 4.1 Upgrading the IBT-PET simulation from 3D to 4D 4.1.1 General and motion-related simulation demands 4.1.2 Input parameters for the 4D simulation program 4.1.3 Workflow of the 4D simulation program 4.2 Verification of the 4D simulation code by means of a preclinical phantom study 4.2.1 Experiment design 4.2.2 4D in-beam PET data simulation 4.2.3 Comparison with 3D simulation 4.3 Summary and discussion 5 Interpretation of 4D IBT-PET data with respect to deficient motion mitigation or data processing 5.1 Detectability of failed motion mitigation 5.1.1 Failure in gated beam delivery 5.1.2 Failure in lateral target tracking 5.2 Deficient correlation between motion and PET data 5.3 Recommendations for the 4D IBT-PET workflow 6 Summary and outlook 7 Appendix A Transformation matrices A.1 Composition of transformation matrices A.2 Storage of transformation matrices A.3 Transformation matrices for rotation B Noise reduction in analogue signals by FFT-based filtering C Motion tables and corresponding motion patterns C.1 Rotational motion C.2 Motion table with stepping motor for precise 1D motion patterns C.3 Motion table enabling relative target movement D Synchronisation of PET, motion and beam monitoring data E Sorting PET data by time or amplitude and calculating corresponding mean offsets Bibliography / Die Ionenstrahltherapie (englisch: ion beam therapy, IBT) ist eine vielversprechende Behandlungsoption im Bereich der Strahlentherapie. Die charakteristischen physikalischen und biologischen Eigenschaften der Ionenstrahlen werden genutzt, um tumorkonformale Dosisverteilungen zu erzeugen. Die verbesserte Schonung des an den Tumor angrenzenden Normalgewebes und eventuell naheliegender Risikoorgane ermöglicht eine Dosissteigerung im Zielgebiet und somit potentiell höhere Tumorkontroll- und Überlebensraten. Für tiefliegende, gegenüber konventioneller Strahlung resistente, statische und gut fixierte Tumore wurden bereits beachtliche klinische Resultate erzielt. Wahrscheinlich könnten noch mehr Patienten von den Vorteilen der IBT profitieren, wenn diese auch für häufiger auftretende und intrafraktionell bewegliche Tumore uneingeschränkt nutzbar wäre. Verschiedene bewegungskompensierte Bestrahlungsmethoden wurden entwickelt und stehen zumindest unter experimentellen Bedingungen für weitere Untersuchungen am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt zur Verfügung. Um eine sichere und präzise Dosisapplikation in der IBT zu ermöglichen, werden hohe Anforderungen an die Qualitätssicherung gesetzt. Sowohl auftretende Überdosierungen im Normalgewebe als auch Unterdosierungen im Tumor können den Therapieerfolg gefährden. Da bereits kleine, unerwartete anatomische Veränderungen, zum Beispiel durch Fehlpositionierung des Patienten, Schrumpfung des Tumors oder Schwellungen, zu erheblichen Abweichungen zwischen geplanter und applizierter Dosisverteilung führen können, gibt es Bestrebungen, die applizierte Dosis zumindest qualitativ zu verifizieren. Die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) ist derzeit die einzige, bereits klinisch erprobte Methode für ein in vivo, in situ und nicht-invasives qualitatives Dosismonitoring. Diese Methode ist im Stande, die Autoaktivierung des bestrahlten Gewebes zu erfassen, welche aufgrund von Kernfragmentierungsprozessen entlang des Strahlweges erzeugt wird. Unter anderem werden in diesen Reaktionen instabile Nuklide erzeugt, die entsprechend ihrer Halbwertszeit unter Emission eines Positrons zerfallen. Bei der anschließenden Positron-Elektron-Annihilation werden zwei 511keV Photonen in entgegengesetzter Richtung emittiert und können mittels eines geeigneten PET-Scanners als Koinzidenzereignis detektiert werden. Die im Patienten induzierte dreidimensionale (3D) β+-Aktivitätsverteilung kann aus den gemessenen Koinzidenzen rekonstruiert werden. Ein Vergleich der gemessenen mit einer erwarteten, mittels Monte-Carlo Simulation erzeugten β+-Aktivitätsverteilung erlaubt es, Schlussfolgerungen über die tatsächlich im Patienten deponierte 3D Dosisverteilung zu ziehen. Diese Art der Datenauswertung wurde erfolgreich für die qualitative Dosisverifikation von über 440 Patienten eingesetzt, deren Tumore (vorwiegend im Kopf- und Halsbereich) an der GSI mit 12C-Ionen bestrahlt wurden. Bei der konventionellen 3D IBT-PET-Datenverarbeitung wird eine mögliche intrafraktionelle Bewegung des Zielgebietes nicht berücksichtigt und fehlerhaft rekonstruierte β+-Aktivitätsverteilungen sind die Folge. Daher werden vierdimensionale, zeitaufgelöste (4D) Rekonstruktionsalgorithmen benötigt, die für die spezielle Geometrie eines in-beam PET-Scanner adaptiert wurden und eine Kompensation der bewegungsinduzierten Artefakte ermöglichen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde für den an der GSI installierten Doppelkopf-PET-Scanner Bastei ein 4D Maximum-Likelihood-Expectation-Maximization (MLEM) Algorithmus implementiert. Die Funktionsfähigkeit des Algorithmus sowie dessen verbesserte Reduktion von Bewegungsartefakten im Vergleich zu einem bereits vorhandenen Koregistrierungsansatz wurde anhand verschiedener Messungen mit bewegten radioaktiven Quellen und bestrahlten Phantomen sowie einer vergleichenden Simulationsstudie dargelegt. Für die Experimente wurden entsprechende Phantomgeometrien (zumeist aus Polymethylmethacrylat (PMMA)) sowie ein Bewegungstisch für reguläre eindimensionale (1D) Bewegungsmuster entworfen und gefertigt. Zudem wurde durch die erfolgreiche, quasi-statische und nahezu artefaktfreie Rekonstruktion einer rotierenden und sich damit zweidimensional bewegenden Aktivitätsverteilung die prinzipielle Anwendbarkeit des 4D MLEM Algorithmus für komplexere Bewegungsmuster gezeigt. Systematische Punktquellenmessungen mit 1D cos^2- und cos^4-förmigen Bewegungsmustern haben deutlich gemacht, dass der Bewegungseinfluss mit der gleichen Anzahl an Bewegungsphasen besser kompensiert werden kann, wenn die Bewegungsphasen entsprechend der Bewegungsamplitude anstelle der -phase unterteilt sind. In jedem Fall können aber zufriedenstellende Rekonstruktionsergebnisse erzielt werden, wenn durch geeignete Parameterwahl eine mittlere Restbewegung pro Bewegungsphase von maximal etwa der halben Größe eines Detektorkristalls eingestellt wird. Durch weitere Experimente konnte gezeigt werden, dass nach der Rekonstruktion mit dem 4D MLEM Algorithmus die relevanten Parameter für die qualitative Dosisverifikation (Teilchenreichweite, laterale Feldposition und -gradienten) zuverlässig erfasst werden können. Dies ist auch dann der Fall, wenn nur eine verminderte Anzahl an Koinzidenzereignissen, so wie sie unter klinischen Bedingungen zu erwarten ist, für die Auswertung verwendet wird. Um die gemessene β+-Aktivitätsverteilung besser zu beurteilen, sollte sie mit einer simulierten, für die bewegungskompensierte Bestrahlung erwarteten Verteilung verglichen werden und es bedarf deshalb einer 4D Version der Simulationssoftware. Diese muss die Erzeugung sowie den Zerfall der Positronenemitter unter Berücksichtigung der intrafraktionellen Bewegung simulieren und aus den gültigen Koinzidenzereignissen Listmode-Datensätze erstellen. Eine derart überarbeitet Version des Simulationsprogramms wurde für den Bastei PET-Scanner erstellt und wird in dieser Arbeit vorgestellt. Informationen über den exakten Verlauf der bewegungskompensierten Bestrahlung werden durch das Therapiekontrollsystem geliefert. Diese Informationen sowie die intrafraktionelle Bewegung werden in die Simulation realistischer β+-Aktivitätsverteilungen bzw. der zugehörigen Listmode-Datensätze einbezogen. Anhand einer präklinischen Phantom-Simulationsstudie wurde die korrekte Funktionsweise des Simulationsprogramms sowie die Notwendigkeit der zusätzlichen Parameter gezeigt. Im Gegensatz zur Datenauswertung für statische Zielvolumina bedarf es bei intrafraktioneller Bewegung gegebenenfalls zusätzlichen Aufwand, um eine Fehlinterpretation aus dem Vergleich der gemessenen und simulierten β+-Aktivitätsverteilung zu vermeiden. In der vorliegenden Arbeit wird beispielhaft gezeigt, dass sich bei fehlerhafter Bewegungskompensation die gemessene und simulierte β+-Aktivitätsverteilung einander ähneln können, obwohl die applizierte Dosisverteilung deutlich von der geplanten abweicht. Im Gegensatz dazu können auch Abweichungen zwischen Messung und Simulation auftreten, die nicht auf anatomische Veränderungen, sondern auf eine ungenaue 4D Datenverarbeitung zurückzuführen sind. Es werden Vorschläge unterbreitet, um den Prozess der 4D IBT-PET Datenauswertung zu optimieren und somit Fehlinterpretationen zu vermeiden. Die vorliegende Dissertationsschrift enthält durch die Bereitstellung der benötigten 4D Rekonstruktions- und Simulationsprogramme grundlegende Arbeiten für eine mögliche zukünftige Anwendung der 4D IBT-PET als qualitatives Dosismonitoring bei intrafraktionell bewegten Zielvolumina. Für weitere Verbesserungen des Verfahrens sind zusätzliche systematische Betrachtungen mit realistischeren, mehrdimensionalen und unregelmäßigen Bewegungsmustern notwendig. Zukünftige Untersuchungen sollten außerdem echte Bestrahlungspläne, Atemkurven sowie 4D Patienten-CT-Daten einschließen, um den erwartbaren Nutzen eines 4D IBT-PET Dosismonitorings besser abschätzen zu können.:1 Motivation 1.1 Potential and obstacles of ion beam therapy 1.2 Objectives of the thesis 2 Ion beam therapy and moving targets 2.1 Physical and biological properties of ion beams 2.1.1 Dose deposition 2.1.2 Biological effectivity 2.2 Technical aspects of ion beam delivery 2.2.1 Active and passive beam delivery technique 2.2.2 Beam monitoring for pencil beam scanning 2.2.3 Considerations in treatment planning related to patient CT image 2.3 Organ motion in ion beam therapy 2.3.1 Types of organ motion 2.3.2 Detection of intra-fractional motion 2.3.3 Motion compensated ion beam therapy 2.4 Dose monitoring by means of positron emission tomography 2.4.1 Principle of PET imaging in ion beam therapy 2.4.2 In-beam PET at GSI 3 Reconstruction of in-beam PET data taken from moving targets 3.1 Reconstruction algorithm 3.1.1 3D MLEM reconstruction applied at GSI 3.1.2 4D in-beam PET reconstruction methods 3.1.3 Comparison of gated co-registration and 4D MLEM 3.2 Experiments with moving radioactive sources 3.2.1 Rotation of radioactive sources 3.2.2 One-dimensional point source motion 3.3 In-beam PET measurements with moving targets 3.3.1 Verification of lateral field position and gradients 3.3.2 Verification of particle range 3.4 Summary and discussion 4 Simulation of phase-sorted in-beam PET data for moving targets 4.1 Upgrading the IBT-PET simulation from 3D to 4D 4.1.1 General and motion-related simulation demands 4.1.2 Input parameters for the 4D simulation program 4.1.3 Workflow of the 4D simulation program 4.2 Verification of the 4D simulation code by means of a preclinical phantom study 4.2.1 Experiment design 4.2.2 4D in-beam PET data simulation 4.2.3 Comparison with 3D simulation 4.3 Summary and discussion 5 Interpretation of 4D IBT-PET data with respect to deficient motion mitigation or data processing 5.1 Detectability of failed motion mitigation 5.1.1 Failure in gated beam delivery 5.1.2 Failure in lateral target tracking 5.2 Deficient correlation between motion and PET data 5.3 Recommendations for the 4D IBT-PET workflow 6 Summary and outlook 7 Appendix A Transformation matrices A.1 Composition of transformation matrices A.2 Storage of transformation matrices A.3 Transformation matrices for rotation B Noise reduction in analogue signals by FFT-based filtering C Motion tables and corresponding motion patterns C.1 Rotational motion C.2 Motion table with stepping motor for precise 1D motion patterns C.3 Motion table enabling relative target movement D Synchronisation of PET, motion and beam monitoring data E Sorting PET data by time or amplitude and calculating corresponding mean offsets Bibliography

[pt] O presente estudo apresenta o comportamento dos solos reforçados com PET em pó e triturado, através de ensaios de laboratório. Foram utilizados três solos: um solo coluvionar, uma areia limpa e mal graduada e uma bentonita. Caracterização física, química e ensaios mecânicos (triaxiais CIU e cisalhamento direto) foram realizadas para cada material e misturas. O ensaio triaxial foi realizado em amostras de solo argiloso compactado com porcentagens de pó de PET de 0, 10, 20 e 30 por cento de PET triturado de 3,0 e 5,0 por cento, por seco peso de solo. Os ensaios triaxiais, em amostras de areia foram feitas a uma densidade relativa de 50 por cento e 10 por cento de teor de umidade, e com 0, 10 e 20 por cento de pó de PET, em relação ao peso seco do solo. Os ensaios de cisalhamento direto com bentonita foram feitos com porcentagens de 0 e 30 por cento de pó de PET e 3,0 e 5,0 por cento de PET triturado, por peso seco de solo. Os resultados mostraram que o teor de PET e nível de confinamento têm influência sobre o comportamento mecânico final das misturas. Com ambos os resíduos de PET, as misturas apresentam um comportamento satisfatório, aumentando ou mantendo os parâmetros de resistência ao cisalhamento semelhantes ao solo puro. Assim, para as misturas argilosos, a mistura com 30 por cento de pó de PET e a com 5 por cento de PET triturado são mais eficazes, uma vez que nelas observou-se maior melhora nos parâmetros de resistência. Para misturas de areia a inclusão PET é mais eficaz com 10 por cento de pó PET em tensões confinantes menores e umidade ótima de 10 por cento. Para misturas bentonita, a inserção de PET é mais eficaz para o PET triturado na porcentagem de 5 por cento. Portanto, o uso de resíduos de PET para o reforço do solo poderia minimizar os problemas atuais disposição do resíduo, contribuir com a redução do consumo de recursos naturais e dar um uso nobre para este material. / [en] This study presents the behavior of soils reinforced with crushed PET (Polyethylene Terephthalate) residue through experimental study. Three soils were used: a coluvionar soil, a clean and poorly graduated sand and a bentonite. Physical characterization, chemical and mechanical tests (isotropically consolidated-drained triaxial and direct shear) were performed for each material and mixtures. The triaxial test was performed on samples of clayey soil compacted within the maximum dry density and optimum moisture content with ratios of 0, 10, 20 and 30 per cent of fine crushed PET and 3,0 and 5,0 per cent of PET flakes, by dry weight of soil. The triaxial tests on sand samples were made to a relative density of 50 percent and 10 per cent of water content, and with 0, 10 and 20 percent fine crushed PET, by dry weight of soil. The direct shear tests with bentonite were made with ratios of 0 and 30 percent of fine crushed PET and 3,0 and 5,0 percent of PET flakes, by dry weight of soil. The results have shown that the PET content and level of confining stress have influence on the final mechanical behavior of the mixtures. With both residue of PET, the mixtures present a satisfactory behavior, increasing or maintaining the shear strength parameters similar to the pure soil. Thus, for the clayey mixtures, the fine crushed PET content of 30 percent and the PET flakes content of 5 percent are more effective, once they increase the strength parameters. For sandy mixtures the PET inclusions is more effective with 10 percent of fine crushed PET at lower confining stresses and the optimum content is 10 percent. For bentonite mixtures the PET inclusions is more effective for PET flakes and the optimum content is 5. Therefore, the use of PET waste for soil reinforcement could minimize the current problems of waste disposal, contribute with the reduction of consumption of natural resources and give a noble use for this material.

[pt] Dentre as inúmeras transformações nas relações humanas neste século, o papel dos animais domésticos tem demonstrado expansão singular em significado, as atuais conexões entre humano e animal evoluíram, assumindo características de relações sociais. A consequente repercussão deste fenômeno é observada no mercado de produtos e serviços. A alimentação oferecida aos animais por décadas, a ração seca, passa a ser questionada e atributos associados antes apenas a humanos passaram a ser buscados também para os animais de estimação. Tutores passaram a adotar a alimentação natural como alternativa mais saudável. Este trabalho através de exploração temática qualitativa, oferece uma visão mais profunda das características e estilo de vida, as motivações e implicações desta decisão. Como oportunidade de determinar estratégias mais assertivas de satisfação para esses tutores. / [en] Among the many transformations in human relationships in this century, the role of domestic animals has demonstrated a singular expansion in meaning, the current connections between human and animal have evolved, assuming characteristics of social relationships. The consequent repercussion of this phenomenon is observed in the market of products and services. The food offered to animals for decades, dry food, is now being questioned and attributes previously associated only with humans are now also sought for pets. Pet owners started to adopt natural food, as a healthier alternative. This work through qualitative thematic exploration, offers a deeper vision of the characteristics and lifestyle, the motivations, and implications of this decision. As an opportunity to determine more assertive satisfaction strategies for these tutors.