Emaranhados neurofibrilares intraneuronais, juntamente com as placas beta-amilóide e astrogliose são importantes marcadores neuropatológicos da doença de Alzheimer (DA). Apesar dos mecanismos envolvidos na DA do tipo esporádica ainda não estarem bem esclarecidos, a hiperfosforilação da proteína tau é sugerida como grande fator para o desenvolvimento dos emaranhados neurofibrilares, que podem gerar disfunção neuronal e morte. A toxina ácido ocadáico (AO) é considerada um efetivo inibidor das fosfatases 1 e 2A, as quais podem gerar a hiperfosforilação da tau. Dessa forma, este trabalho tem como objetivo, avaliar alterações neurogliais em hipocampo e líquido cerebroespinhal (LCE) de ratos expostos ao AO intracerebroventricular após 3 e 12 semanas da infusão. E ainda, verificar alterações neurogliais de fatias hipocampais expostas de forma aguda ao AO (in vitro). Como resultados encontramos no modelo in vivo, declínio cognitivo, hiperfosforilação da tau (Ser 396) e alteração astroglial hipocampal principalmente devido a redução da captação de glicose e aumento da expressão da GFAP e ainda, redução da S100B no LCE, a qual pode atuar na sinalização neurônio-astrócito, em condições fisiológicas ou patológicas, como na DA. Ao observar as alterações neurogliais 12 semanas após a infusão, verificamos que o modelo é parcialmente reversível, uma vez que a fosforilação da proteína tau não mostrou alteração, mas foi observado declínio cognitivo em um dos comportamentos realizados e hipometabolismo da glicose. E ainda, in vitro, o AO foi capaz de hiperfosforilar a proteína tau (Ser 396), mas não alterou parâmetros astrogliais. Portanto, o modelo animal se mostra adequado para avaliação de alterações neuroquímicas. Mas nossos resultados também apontam para uma reversibilidade parcial do modelo a longo prazo, indicando a necessidade de cautela na avaliação de estratégias terapêuticas com este modelo. E ainda, nossos dados reforçam a importância de investigar alterações do metabolismo cerebral da glicose em indivíduos com déficit cognitivo. / Intraneuronal aggregates of neurofibrillary tangles (NFTs), together with beta-amyloid plaques and astrogliosis, are important markers of Alzheimer’s disease (AD). The underlying mechanism of sporadic AD remains poorly understood, but abnormal hyperphosphorylation of tau protein is suggested to have a role in NFTs genesis, which leads to neuronal dysfunction and death. The okadaic acid (OKA) toxin is a protein phosphatase 1 e 2A inhibitor and can lead to tau protein hyperphosphorylation. We have investigated the effects of intracerebroventricular (ICV) OKA on neuroglial alterations 3 and 12 weeks after OKA infusion. We have also researched the effects on neuroglial parameters on hippocampal slices treated with OKA in vivo. Our results have shown cognitive impairment, hippocampal astrogliosis, based on GFAP increment, decreased glucose uptake and increase on tau phosphorylation (at Ser396) in hipocamppus and decrease in S100B protein on cerebrospinal fluid 3 weeks after ICV OKA-infusion. Moreover, 12 weeks after ICV OKA infusion we also observed a cognitive impairment and decreased on glucose uptake. In vitro, exposure of hippocampal slices to OKA altered tau phosphorylation at Ser396 without any associated change in astroglial function. In conclusion, the OKA-animal model proved to be a suitable model for neurochemical parameters assessment. Our results also indicate a partial reversibility of long-term animal model, suggesting that therapeutics strategies evaluations must be caution on this model; and reinforce how important is to investigate on brain glucose metabolism alterations on cognitive impairment.

A demência é caracterizada como um declínio progressivo nas funções cognitivas e perda grave de memória. A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência. Dentre as características neuropatológicas, a doença caracteriza-se por perdas seletivas neuronais e sinápticas, presença de placas neuríticas extracelulares contendo o peptídeo β- amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares (NFTs) compostos de formas hiperfosforiladas da proteína tau. Diversos modelos animais têm sido desenvolvidos para investigar a etiologia da DA, embora ainda não estabelecida, muitos fatores de riscos e alterações patológicas tem sido utilizados para a elaboração de modelos in vivo e in vitro da DA. O ácido ocadáico (AO), um potente inibidor de fosfatase 1 e 2A, ocasiona a deposição de Aβ, perda neuronal e sináptica, e subsequente déficit de memória, características semelhantes às ocorridas na DA. O objetivo deste trabalho foi avaliar uma possível disfunção cognitiva e alterações nos parâmetros bioquímicos astrocitários de ratos submetidos ao ácido ocadáico, intrahipocampal, como modelo de demência. Ratos Wistar machos (90 dias) foram submetidos à infusão intrahipocampal e bilateral de AO (100 ng), e 12 dias após a cirurgia, avaliada a memória pelo teste de memória espacial no labirinto aquático de Morris, e realizados testes bioquímicos. Usando este modelo animal de infusão do AO, nós observamos um déficit cognitivo espacial e alterações neurogliais, particularmente, em marcadores de astrogliose, como a proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e S100B. Houve alterações no metabolismo do glutamato, pela diminuição significativa do transportador de aminoácido excitatório 2 (EAAT2/GLT-1) e atividade da glutamina sintetase; bem como, é característico na DA, um aumento no estresse oxidativo, observado pelo aumento das proteínas carboniladas e diminuição no conteúdo de glutationa (glutationa reduzida) no modelo de infusão do AO. Foram observadas também, alterações na via das MAPKs, onde a infusão do AO aumentou a fosforilação da p38MAPK, não alterando outras MAPKs, como a JNK 1/2 e ERK 1/2. Em conclusão, a injeção bilateral de AO foi capaz de induzir um déficit cognitivo espacial e estresse oxidativo no modelo de demência proposto, e pela primeira vez ao nosso conhecimento, alterações astrogliais em modelo de demência induzido pelo AO. Por fim, as alterações astrogliais observadas neste modelo de demência contribuem para a compreensão da fisiopatologia da DA e de outras doenças acompanhadas de déficit cognitivo, bem como contribuem para a identificação de alvos terapêuticos para a DA. / Dementia is characterized as a progressive decline in cognitive functions and severe memory loss. Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. The defining neuropathological characteristics of AD are the presence of extracellular accumulation of aggregated β-amyloid in senile plaques in the brain, and also by intraneuronal aggregates of neurofibrillary (NFT) consisting of hyperphosphorylated tau proteins, wich leads to progressive brain dysfunction. Although the cause of AD remains elusive, many possible risk factors and pathological alterations have been used in the elaboration of in vivo and in vitro models of this disease, including intrahippocampal infusion of okadaic acid (OA). Okadaic acid (OA), a potent inhibitor phosphatase 1 and 2A, leads to the deposition of β-amyloid, subsequent neuronal degeneration, synaptic loss and memory impairments, all of which resemble AD-like pathology. In this study, our aim was evaluate spatial cognitive deficit and neuroglial alterations in rats submitted to the OA-induced dementia model. Male Wistar rats (90 days old) were submitted to bilateral intrahippocampal OA-injection (100 ng), and 12 days after the surgery the rats were submitted to training and test in the Morris water maze, and biochemistry tests were performed. Using this model, we evaluated spatial cognitive deficit and neuroglial alterations, particulary astroglial protein markers such as glial fribillar acidic protein (GFAP) and S100B. There have been changes in the metabolism of glutamate, the significant decrease in the excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2/GLT-1) and glutamine synthetase activity, as is characteristic of AD, increased oxidative stress, observed by increased protein carbonyl and decreased glutathione in rats submitted to injection of OA. Were also observed, alterations in the MAPKs pathway, where the infusion of OA increased the phosphorylation of p38MAPK, without altering other MAPKs, such as JNK 1/2 and ERK 1/2. In conclusion, bilateral injection of OA induces spacial cognitive deficit, and causes oxidative stress in this model and demonstrate, for the first time to our knowledge, neuroglial alteriations. Findings contribute to understanding diseases accompanied by cognitive deficit and the OA model of dementia.

Emaranhados neurofibrilares intraneuronais, juntamente com as placas beta-amilóide e astrogliose são importantes marcadores neuropatológicos da doença de Alzheimer (DA). Apesar dos mecanismos envolvidos na DA do tipo esporádica ainda não estarem bem esclarecidos, a hiperfosforilação da proteína tau é sugerida como grande fator para o desenvolvimento dos emaranhados neurofibrilares, que podem gerar disfunção neuronal e morte. A toxina ácido ocadáico (AO) é considerada um efetivo inibidor das fosfatases 1 e 2A, as quais podem gerar a hiperfosforilação da tau. Dessa forma, este trabalho tem como objetivo, avaliar alterações neurogliais em hipocampo e líquido cerebroespinhal (LCE) de ratos expostos ao AO intracerebroventricular após 3 e 12 semanas da infusão. E ainda, verificar alterações neurogliais de fatias hipocampais expostas de forma aguda ao AO (in vitro). Como resultados encontramos no modelo in vivo, declínio cognitivo, hiperfosforilação da tau (Ser 396) e alteração astroglial hipocampal principalmente devido a redução da captação de glicose e aumento da expressão da GFAP e ainda, redução da S100B no LCE, a qual pode atuar na sinalização neurônio-astrócito, em condições fisiológicas ou patológicas, como na DA. Ao observar as alterações neurogliais 12 semanas após a infusão, verificamos que o modelo é parcialmente reversível, uma vez que a fosforilação da proteína tau não mostrou alteração, mas foi observado declínio cognitivo em um dos comportamentos realizados e hipometabolismo da glicose. E ainda, in vitro, o AO foi capaz de hiperfosforilar a proteína tau (Ser 396), mas não alterou parâmetros astrogliais. Portanto, o modelo animal se mostra adequado para avaliação de alterações neuroquímicas. Mas nossos resultados também apontam para uma reversibilidade parcial do modelo a longo prazo, indicando a necessidade de cautela na avaliação de estratégias terapêuticas com este modelo. E ainda, nossos dados reforçam a importância de investigar alterações do metabolismo cerebral da glicose em indivíduos com déficit cognitivo. / Intraneuronal aggregates of neurofibrillary tangles (NFTs), together with beta-amyloid plaques and astrogliosis, are important markers of Alzheimer’s disease (AD). The underlying mechanism of sporadic AD remains poorly understood, but abnormal hyperphosphorylation of tau protein is suggested to have a role in NFTs genesis, which leads to neuronal dysfunction and death. The okadaic acid (OKA) toxin is a protein phosphatase 1 e 2A inhibitor and can lead to tau protein hyperphosphorylation. We have investigated the effects of intracerebroventricular (ICV) OKA on neuroglial alterations 3 and 12 weeks after OKA infusion. We have also researched the effects on neuroglial parameters on hippocampal slices treated with OKA in vivo. Our results have shown cognitive impairment, hippocampal astrogliosis, based on GFAP increment, decreased glucose uptake and increase on tau phosphorylation (at Ser396) in hipocamppus and decrease in S100B protein on cerebrospinal fluid 3 weeks after ICV OKA-infusion. Moreover, 12 weeks after ICV OKA infusion we also observed a cognitive impairment and decreased on glucose uptake. In vitro, exposure of hippocampal slices to OKA altered tau phosphorylation at Ser396 without any associated change in astroglial function. In conclusion, the OKA-animal model proved to be a suitable model for neurochemical parameters assessment. Our results also indicate a partial reversibility of long-term animal model, suggesting that therapeutics strategies evaluations must be caution on this model; and reinforce how important is to investigate on brain glucose metabolism alterations on cognitive impairment.

Emaranhados neurofibrilares intraneuronais, juntamente com as placas beta-amilóide e astrogliose são importantes marcadores neuropatológicos da doença de Alzheimer (DA). Apesar dos mecanismos envolvidos na DA do tipo esporádica ainda não estarem bem esclarecidos, a hiperfosforilação da proteína tau é sugerida como grande fator para o desenvolvimento dos emaranhados neurofibrilares, que podem gerar disfunção neuronal e morte. A toxina ácido ocadáico (AO) é considerada um efetivo inibidor das fosfatases 1 e 2A, as quais podem gerar a hiperfosforilação da tau. Dessa forma, este trabalho tem como objetivo, avaliar alterações neurogliais em hipocampo e líquido cerebroespinhal (LCE) de ratos expostos ao AO intracerebroventricular após 3 e 12 semanas da infusão. E ainda, verificar alterações neurogliais de fatias hipocampais expostas de forma aguda ao AO (in vitro). Como resultados encontramos no modelo in vivo, declínio cognitivo, hiperfosforilação da tau (Ser 396) e alteração astroglial hipocampal principalmente devido a redução da captação de glicose e aumento da expressão da GFAP e ainda, redução da S100B no LCE, a qual pode atuar na sinalização neurônio-astrócito, em condições fisiológicas ou patológicas, como na DA. Ao observar as alterações neurogliais 12 semanas após a infusão, verificamos que o modelo é parcialmente reversível, uma vez que a fosforilação da proteína tau não mostrou alteração, mas foi observado declínio cognitivo em um dos comportamentos realizados e hipometabolismo da glicose. E ainda, in vitro, o AO foi capaz de hiperfosforilar a proteína tau (Ser 396), mas não alterou parâmetros astrogliais. Portanto, o modelo animal se mostra adequado para avaliação de alterações neuroquímicas. Mas nossos resultados também apontam para uma reversibilidade parcial do modelo a longo prazo, indicando a necessidade de cautela na avaliação de estratégias terapêuticas com este modelo. E ainda, nossos dados reforçam a importância de investigar alterações do metabolismo cerebral da glicose em indivíduos com déficit cognitivo. / Intraneuronal aggregates of neurofibrillary tangles (NFTs), together with beta-amyloid plaques and astrogliosis, are important markers of Alzheimer’s disease (AD). The underlying mechanism of sporadic AD remains poorly understood, but abnormal hyperphosphorylation of tau protein is suggested to have a role in NFTs genesis, which leads to neuronal dysfunction and death. The okadaic acid (OKA) toxin is a protein phosphatase 1 e 2A inhibitor and can lead to tau protein hyperphosphorylation. We have investigated the effects of intracerebroventricular (ICV) OKA on neuroglial alterations 3 and 12 weeks after OKA infusion. We have also researched the effects on neuroglial parameters on hippocampal slices treated with OKA in vivo. Our results have shown cognitive impairment, hippocampal astrogliosis, based on GFAP increment, decreased glucose uptake and increase on tau phosphorylation (at Ser396) in hipocamppus and decrease in S100B protein on cerebrospinal fluid 3 weeks after ICV OKA-infusion. Moreover, 12 weeks after ICV OKA infusion we also observed a cognitive impairment and decreased on glucose uptake. In vitro, exposure of hippocampal slices to OKA altered tau phosphorylation at Ser396 without any associated change in astroglial function. In conclusion, the OKA-animal model proved to be a suitable model for neurochemical parameters assessment. Our results also indicate a partial reversibility of long-term animal model, suggesting that therapeutics strategies evaluations must be caution on this model; and reinforce how important is to investigate on brain glucose metabolism alterations on cognitive impairment.

A demência é caracterizada como um declínio progressivo nas funções cognitivas e perda grave de memória. A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência. Dentre as características neuropatológicas, a doença caracteriza-se por perdas seletivas neuronais e sinápticas, presença de placas neuríticas extracelulares contendo o peptídeo β- amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares (NFTs) compostos de formas hiperfosforiladas da proteína tau. Diversos modelos animais têm sido desenvolvidos para investigar a etiologia da DA, embora ainda não estabelecida, muitos fatores de riscos e alterações patológicas tem sido utilizados para a elaboração de modelos in vivo e in vitro da DA. O ácido ocadáico (AO), um potente inibidor de fosfatase 1 e 2A, ocasiona a deposição de Aβ, perda neuronal e sináptica, e subsequente déficit de memória, características semelhantes às ocorridas na DA. O objetivo deste trabalho foi avaliar uma possível disfunção cognitiva e alterações nos parâmetros bioquímicos astrocitários de ratos submetidos ao ácido ocadáico, intrahipocampal, como modelo de demência. Ratos Wistar machos (90 dias) foram submetidos à infusão intrahipocampal e bilateral de AO (100 ng), e 12 dias após a cirurgia, avaliada a memória pelo teste de memória espacial no labirinto aquático de Morris, e realizados testes bioquímicos. Usando este modelo animal de infusão do AO, nós observamos um déficit cognitivo espacial e alterações neurogliais, particularmente, em marcadores de astrogliose, como a proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e S100B. Houve alterações no metabolismo do glutamato, pela diminuição significativa do transportador de aminoácido excitatório 2 (EAAT2/GLT-1) e atividade da glutamina sintetase; bem como, é característico na DA, um aumento no estresse oxidativo, observado pelo aumento das proteínas carboniladas e diminuição no conteúdo de glutationa (glutationa reduzida) no modelo de infusão do AO. Foram observadas também, alterações na via das MAPKs, onde a infusão do AO aumentou a fosforilação da p38MAPK, não alterando outras MAPKs, como a JNK 1/2 e ERK 1/2. Em conclusão, a injeção bilateral de AO foi capaz de induzir um déficit cognitivo espacial e estresse oxidativo no modelo de demência proposto, e pela primeira vez ao nosso conhecimento, alterações astrogliais em modelo de demência induzido pelo AO. Por fim, as alterações astrogliais observadas neste modelo de demência contribuem para a compreensão da fisiopatologia da DA e de outras doenças acompanhadas de déficit cognitivo, bem como contribuem para a identificação de alvos terapêuticos para a DA. / Dementia is characterized as a progressive decline in cognitive functions and severe memory loss. Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. The defining neuropathological characteristics of AD are the presence of extracellular accumulation of aggregated β-amyloid in senile plaques in the brain, and also by intraneuronal aggregates of neurofibrillary (NFT) consisting of hyperphosphorylated tau proteins, wich leads to progressive brain dysfunction. Although the cause of AD remains elusive, many possible risk factors and pathological alterations have been used in the elaboration of in vivo and in vitro models of this disease, including intrahippocampal infusion of okadaic acid (OA). Okadaic acid (OA), a potent inhibitor phosphatase 1 and 2A, leads to the deposition of β-amyloid, subsequent neuronal degeneration, synaptic loss and memory impairments, all of which resemble AD-like pathology. In this study, our aim was evaluate spatial cognitive deficit and neuroglial alterations in rats submitted to the OA-induced dementia model. Male Wistar rats (90 days old) were submitted to bilateral intrahippocampal OA-injection (100 ng), and 12 days after the surgery the rats were submitted to training and test in the Morris water maze, and biochemistry tests were performed. Using this model, we evaluated spatial cognitive deficit and neuroglial alterations, particulary astroglial protein markers such as glial fribillar acidic protein (GFAP) and S100B. There have been changes in the metabolism of glutamate, the significant decrease in the excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2/GLT-1) and glutamine synthetase activity, as is characteristic of AD, increased oxidative stress, observed by increased protein carbonyl and decreased glutathione in rats submitted to injection of OA. Were also observed, alterations in the MAPKs pathway, where the infusion of OA increased the phosphorylation of p38MAPK, without altering other MAPKs, such as JNK 1/2 and ERK 1/2. In conclusion, bilateral injection of OA induces spacial cognitive deficit, and causes oxidative stress in this model and demonstrate, for the first time to our knowledge, neuroglial alteriations. Findings contribute to understanding diseases accompanied by cognitive deficit and the OA model of dementia.

A demência é caracterizada como um declínio progressivo nas funções cognitivas e perda grave de memória. A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência. Dentre as características neuropatológicas, a doença caracteriza-se por perdas seletivas neuronais e sinápticas, presença de placas neuríticas extracelulares contendo o peptídeo β- amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares (NFTs) compostos de formas hiperfosforiladas da proteína tau. Diversos modelos animais têm sido desenvolvidos para investigar a etiologia da DA, embora ainda não estabelecida, muitos fatores de riscos e alterações patológicas tem sido utilizados para a elaboração de modelos in vivo e in vitro da DA. O ácido ocadáico (AO), um potente inibidor de fosfatase 1 e 2A, ocasiona a deposição de Aβ, perda neuronal e sináptica, e subsequente déficit de memória, características semelhantes às ocorridas na DA. O objetivo deste trabalho foi avaliar uma possível disfunção cognitiva e alterações nos parâmetros bioquímicos astrocitários de ratos submetidos ao ácido ocadáico, intrahipocampal, como modelo de demência. Ratos Wistar machos (90 dias) foram submetidos à infusão intrahipocampal e bilateral de AO (100 ng), e 12 dias após a cirurgia, avaliada a memória pelo teste de memória espacial no labirinto aquático de Morris, e realizados testes bioquímicos. Usando este modelo animal de infusão do AO, nós observamos um déficit cognitivo espacial e alterações neurogliais, particularmente, em marcadores de astrogliose, como a proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e S100B. Houve alterações no metabolismo do glutamato, pela diminuição significativa do transportador de aminoácido excitatório 2 (EAAT2/GLT-1) e atividade da glutamina sintetase; bem como, é característico na DA, um aumento no estresse oxidativo, observado pelo aumento das proteínas carboniladas e diminuição no conteúdo de glutationa (glutationa reduzida) no modelo de infusão do AO. Foram observadas também, alterações na via das MAPKs, onde a infusão do AO aumentou a fosforilação da p38MAPK, não alterando outras MAPKs, como a JNK 1/2 e ERK 1/2. Em conclusão, a injeção bilateral de AO foi capaz de induzir um déficit cognitivo espacial e estresse oxidativo no modelo de demência proposto, e pela primeira vez ao nosso conhecimento, alterações astrogliais em modelo de demência induzido pelo AO. Por fim, as alterações astrogliais observadas neste modelo de demência contribuem para a compreensão da fisiopatologia da DA e de outras doenças acompanhadas de déficit cognitivo, bem como contribuem para a identificação de alvos terapêuticos para a DA. / Dementia is characterized as a progressive decline in cognitive functions and severe memory loss. Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. The defining neuropathological characteristics of AD are the presence of extracellular accumulation of aggregated β-amyloid in senile plaques in the brain, and also by intraneuronal aggregates of neurofibrillary (NFT) consisting of hyperphosphorylated tau proteins, wich leads to progressive brain dysfunction. Although the cause of AD remains elusive, many possible risk factors and pathological alterations have been used in the elaboration of in vivo and in vitro models of this disease, including intrahippocampal infusion of okadaic acid (OA). Okadaic acid (OA), a potent inhibitor phosphatase 1 and 2A, leads to the deposition of β-amyloid, subsequent neuronal degeneration, synaptic loss and memory impairments, all of which resemble AD-like pathology. In this study, our aim was evaluate spatial cognitive deficit and neuroglial alterations in rats submitted to the OA-induced dementia model. Male Wistar rats (90 days old) were submitted to bilateral intrahippocampal OA-injection (100 ng), and 12 days after the surgery the rats were submitted to training and test in the Morris water maze, and biochemistry tests were performed. Using this model, we evaluated spatial cognitive deficit and neuroglial alterations, particulary astroglial protein markers such as glial fribillar acidic protein (GFAP) and S100B. There have been changes in the metabolism of glutamate, the significant decrease in the excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2/GLT-1) and glutamine synthetase activity, as is characteristic of AD, increased oxidative stress, observed by increased protein carbonyl and decreased glutathione in rats submitted to injection of OA. Were also observed, alterations in the MAPKs pathway, where the infusion of OA increased the phosphorylation of p38MAPK, without altering other MAPKs, such as JNK 1/2 and ERK 1/2. In conclusion, bilateral injection of OA induces spacial cognitive deficit, and causes oxidative stress in this model and demonstrate, for the first time to our knowledge, neuroglial alteriations. Findings contribute to understanding diseases accompanied by cognitive deficit and the OA model of dementia.

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença cerebral progressiva que resulta em prejuízos na memória e disfunção cognitiva global. Entre as principais características neuropatológicas associadas a DA estão à presença de placas senis, emaranhados neurofibrilares e a hiperfosforilação da proteína Tau. A hiperativação do sistema glutamatérgico tem sido implicada na fisiopatologia da DA. O excesso de glutamato na fenda sináptica causa hiperativação do seu receptor ionótropico N-metill-D-aspartato (NMDA) o que favorece o aumento do influxo de cálcio e morte neuronal. A administração intracerebral de ácido ocadáico (AO) causa alterações morfológicas e funcionais similares à DA. O AO promove a inibição da proteína fosfatase 2A (PP2A) favorecendo as atividades cinásicas de proteínas como a cinase dependente de ciclina 5 (Cdk5). A memantina (MN) é uma das principais drogas utilizadas no tratamento da DA e o seu mecanismo de ação envolve um antagonismo não competitivo de baixa afinidade pela subunidade NR2B do receptor NMDA. Neste trabalho, foram avaliados efeitos do pré-tratamento com MN em um modelo semelhante a DA induzido pela administração intrahipocampal de AO em ratos. O pré-tratamento com MN preveniu o déficit na memória especial causado pela infusão intrahipocampal de AO. Os mecanismos envolvidos nestes efeitos neuroprotetores envolvem a prevenção do aumento de glutamato no liquido cefalorraquidiano, juntamente com a regulação da expressão de Cdk5 e em conseqüência a prevenção do aumento da fosforilação de Tau. Desta maneira, a MN pode ser um alvo terapêutico para prevenir as alterações comportamentais e neuroquímicas em um modelo similar a DA induzido pelo AO. / Alzheimer's disease (AD) is a progressive brain disease that causes memory loss and global cognitive dysfunction. The neuropathological alterations associated with AD include senile plaques, neurofibrillary tangles and Tau protein hyperphosphorylation. The glutamatergic system is implicated in the pathophysiology of AD. Indeed, the excessive glutamate levels in the synaptic cleft may cause hyperactivation of glutamate ionotropic N-metill-Daspartate (NMDA), which favors increase calcium influx and neuronal death. The intracerebral administration of okadaic acid (OA) causes morphological and functional alterations similar to AD. The OA inhibits the protein phosphatase 2A (PP2A) thus overstimulating the kinases activities. Memantine (MN) is a drug currently used in the treatment of AD, which mechanism involves a noncompetitive low affinity antagonism for NR2B subunit of NMDA receptors. In this work we evaluate the effects of pretreatment with MN in an AD-like model in rats induced by intrahippocampal administration of OA. The pretreatment with MN could prevent the spatial memory deficits caused by OA intrahipocampal administration in rats. The mechanisms underlying this neuroprotective effects involves the prevention of the increase in brain glutamate levels along with regulation of Cdk5 and, in consequence, downstream phosphorylation of Tau (ser199/202) protein. To conclude, MN has potential therapeutic role in preventing behavioral and neurochemical alterations caused by an AD like model induced by OA.

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença cerebral progressiva que resulta em prejuízos na memória e disfunção cognitiva global. Entre as principais características neuropatológicas associadas a DA estão à presença de placas senis, emaranhados neurofibrilares e a hiperfosforilação da proteína Tau. A hiperativação do sistema glutamatérgico tem sido implicada na fisiopatologia da DA. O excesso de glutamato na fenda sináptica causa hiperativação do seu receptor ionótropico N-metill-D-aspartato (NMDA) o que favorece o aumento do influxo de cálcio e morte neuronal. A administração intracerebral de ácido ocadáico (AO) causa alterações morfológicas e funcionais similares à DA. O AO promove a inibição da proteína fosfatase 2A (PP2A) favorecendo as atividades cinásicas de proteínas como a cinase dependente de ciclina 5 (Cdk5). A memantina (MN) é uma das principais drogas utilizadas no tratamento da DA e o seu mecanismo de ação envolve um antagonismo não competitivo de baixa afinidade pela subunidade NR2B do receptor NMDA. Neste trabalho, foram avaliados efeitos do pré-tratamento com MN em um modelo semelhante a DA induzido pela administração intrahipocampal de AO em ratos. O pré-tratamento com MN preveniu o déficit na memória especial causado pela infusão intrahipocampal de AO. Os mecanismos envolvidos nestes efeitos neuroprotetores envolvem a prevenção do aumento de glutamato no liquido cefalorraquidiano, juntamente com a regulação da expressão de Cdk5 e em conseqüência a prevenção do aumento da fosforilação de Tau. Desta maneira, a MN pode ser um alvo terapêutico para prevenir as alterações comportamentais e neuroquímicas em um modelo similar a DA induzido pelo AO. / Alzheimer's disease (AD) is a progressive brain disease that causes memory loss and global cognitive dysfunction. The neuropathological alterations associated with AD include senile plaques, neurofibrillary tangles and Tau protein hyperphosphorylation. The glutamatergic system is implicated in the pathophysiology of AD. Indeed, the excessive glutamate levels in the synaptic cleft may cause hyperactivation of glutamate ionotropic N-metill-Daspartate (NMDA), which favors increase calcium influx and neuronal death. The intracerebral administration of okadaic acid (OA) causes morphological and functional alterations similar to AD. The OA inhibits the protein phosphatase 2A (PP2A) thus overstimulating the kinases activities. Memantine (MN) is a drug currently used in the treatment of AD, which mechanism involves a noncompetitive low affinity antagonism for NR2B subunit of NMDA receptors. In this work we evaluate the effects of pretreatment with MN in an AD-like model in rats induced by intrahippocampal administration of OA. The pretreatment with MN could prevent the spatial memory deficits caused by OA intrahipocampal administration in rats. The mechanisms underlying this neuroprotective effects involves the prevention of the increase in brain glutamate levels along with regulation of Cdk5 and, in consequence, downstream phosphorylation of Tau (ser199/202) protein. To conclude, MN has potential therapeutic role in preventing behavioral and neurochemical alterations caused by an AD like model induced by OA.

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença cerebral progressiva que resulta em prejuízos na memória e disfunção cognitiva global. Entre as principais características neuropatológicas associadas a DA estão à presença de placas senis, emaranhados neurofibrilares e a hiperfosforilação da proteína Tau. A hiperativação do sistema glutamatérgico tem sido implicada na fisiopatologia da DA. O excesso de glutamato na fenda sináptica causa hiperativação do seu receptor ionótropico N-metill-D-aspartato (NMDA) o que favorece o aumento do influxo de cálcio e morte neuronal. A administração intracerebral de ácido ocadáico (AO) causa alterações morfológicas e funcionais similares à DA. O AO promove a inibição da proteína fosfatase 2A (PP2A) favorecendo as atividades cinásicas de proteínas como a cinase dependente de ciclina 5 (Cdk5). A memantina (MN) é uma das principais drogas utilizadas no tratamento da DA e o seu mecanismo de ação envolve um antagonismo não competitivo de baixa afinidade pela subunidade NR2B do receptor NMDA. Neste trabalho, foram avaliados efeitos do pré-tratamento com MN em um modelo semelhante a DA induzido pela administração intrahipocampal de AO em ratos. O pré-tratamento com MN preveniu o déficit na memória especial causado pela infusão intrahipocampal de AO. Os mecanismos envolvidos nestes efeitos neuroprotetores envolvem a prevenção do aumento de glutamato no liquido cefalorraquidiano, juntamente com a regulação da expressão de Cdk5 e em conseqüência a prevenção do aumento da fosforilação de Tau. Desta maneira, a MN pode ser um alvo terapêutico para prevenir as alterações comportamentais e neuroquímicas em um modelo similar a DA induzido pelo AO. / Alzheimer's disease (AD) is a progressive brain disease that causes memory loss and global cognitive dysfunction. The neuropathological alterations associated with AD include senile plaques, neurofibrillary tangles and Tau protein hyperphosphorylation. The glutamatergic system is implicated in the pathophysiology of AD. Indeed, the excessive glutamate levels in the synaptic cleft may cause hyperactivation of glutamate ionotropic N-metill-Daspartate (NMDA), which favors increase calcium influx and neuronal death. The intracerebral administration of okadaic acid (OA) causes morphological and functional alterations similar to AD. The OA inhibits the protein phosphatase 2A (PP2A) thus overstimulating the kinases activities. Memantine (MN) is a drug currently used in the treatment of AD, which mechanism involves a noncompetitive low affinity antagonism for NR2B subunit of NMDA receptors. In this work we evaluate the effects of pretreatment with MN in an AD-like model in rats induced by intrahippocampal administration of OA. The pretreatment with MN could prevent the spatial memory deficits caused by OA intrahipocampal administration in rats. The mechanisms underlying this neuroprotective effects involves the prevention of the increase in brain glutamate levels along with regulation of Cdk5 and, in consequence, downstream phosphorylation of Tau (ser199/202) protein. To conclude, MN has potential therapeutic role in preventing behavioral and neurochemical alterations caused by an AD like model induced by OA.