La peste est une maladie qui n'a jamais disparu et réémerge même dans certains pays, dont Madagascar. Les recherches consacrées à sa forme bubonique se sont d'abord concentrées sur l'identification des agents hôtes et vecteurs, rongeurs et puces, impliqués dans le cycle épidémiologique, de leur dépendance à l'égard des facteurs environnementaux et des processus de transmission du bacille. Ces facteurs et mécanismes opérant au niveau individuel sont désormais mieux connus, grâce aux acquis des études observationnelles et expérimentales. Un enjeu actuel des recherches concerne l'analyse des processus endémo-épidémiques d'expression de la peste, dans les populations d'hôtes et de vecteurs. Dans ce sens, les modèles mathématiques compartimentaux traditionnels échouent à prendre en compte l'effet, potentiellement décisif sur le devenir de l'infection, du caractère localisé et contingent de la transmission, lié à la distribution hétérogène et changeante des puces et rongeurs. Il est donc important de considérer l'hétérogénéité individuelle et le contexte géographique dans lequel la maladie se développe pour préciser le risque épidémiologique au niveau local et chercher à éviter les cas humains. L'objet de notre recherche est de montrer l'apport d'une démarche de modélisation individu-centrée s'inscrivant dans le paradigme de la complexité, intégrant les connaissances au niveau individuel et fondée sur un formalisme multi-agents, pour étudier localement les processus endémo-épidémiques de la peste bubonique. Le modèle, appliqué au foyer malgache, nous permet d'évaluer l'effet de l'abondance et de la distribution des rats et des puces sur le devenir de l'infection.

Le développement de maladies d'origine tellurique relève de mécanismes épidémiologiques particuliers, propres au cycle biologique et aux traits d'histoire de vie des agents pathogènes incriminés. La caractérisation des processus qui déterminent le développement des épidémies est une étape clé dans la conception et l'optimisation de méthodes de protection contre ces maladies. Les cultures légumières de plein champ constituent des agrosystèmes particulièrement sensibles aux attaques parasitaires. Les Pythium sont responsables du cavity spot de la carotte, une maladie racinaire qui affecte la qualité des récoltes dans plusieurs bassins de production en France et dans le monde. L'objectif des recherches présentées ici est d'identifier, comprendre et hiérarchiser les processus déterminant la dynamique spatio-temporelle de cette maladie, essentiellement due à Pythium violae, en association avec d'autres espèces du complexe parasitaire. L'analyse de la composition d'un de ces complexes, complétée par la caractérisation biologique des principales espèces pathogènes, suggère que par souci de simplification, il est raisonnable de négliger les interactions entre espèces au cours de la phase infectieuse. L'existence d'infections secondaires (auto- et allo-infections) chez P. violae, et donc la nature polycyclique d'une épidémie de cavity spot, sont démontrées expérimentalement. Cette hypothèse est initialement étayée par deux étapes de l'analyse, l'une portant sur l'examen de relations pathométriques, et l'autre sur les ajustements de modèles aux données illustrant des cinétiques de la maladie. L'ensemble des résultats obtenus permet de concevoir un modèle épidémiologique exploratoire, basé sur l'occurrence des infections primaires et secondaires. Les effets de différents facteurs sur ces processus, comme l'application d'un fongicide, l'humidité du sol et la densité de semis, sont testés expérimentalement et discutés. Ils permettent d'envisager l'association de moyens de lutte complémentaires dans le cadre de stratégies de protection intégrée.

Les répétitions en tandem sont constituées de successions de motifs d'ADN. Ces structures sont présentes dans tous les organismes, procaryotes comme eucaryotes et, même si leur rôle biologique est encore peu compris, elles ont des applications dans de nombreux domaines. Tout d'abord, chez les bactéries, les répétitions en tandem polymorphes, dont le nombre d'unités varie, se révèlent un outil puissant pour l'identification de souches à des fins épidémiologiques. Par ailleurs, certaines répétitions en tandem humaines ont la propriété de muter à des fréquences élevées : les minisatellites hypermutables sont les éléments les plus instables du génome humain. Ils peuvent être utilisés comme biomarqueurs d'exposition à des agents potentiellement mutagènes tels que les radiations ionisantes. D'un point de vue plus fondamental, ils sont également un modèle d'étude des mécanismes d'instabilité des génomes. Dans cette thèse, nous mettons à profit les données issues du séquençage afin d'identifier des répétitions en tandem polymorphes. Nous avons tout d'abord élaboré une base de données des répétitions en tandem accessible sur le web (http://minisatellites.u-psud.fr), qui fournit un accès aux répétitions en tandem de génomes entiers. Ensuite, dans le but de sélectionner les répétitions en tandem polymorphes, plusieurs stratégies ont été mises en oeuvre. D'une part, chez les bactéries pour lesquelles les séquences de plusieurs souches étaient disponibles, nous avons créé un utilitaire de comparaison de souches, afin d'identifier des marqueurs polymorphes utilisables en épidémiologie. D'autre part, une étude menée sur les minisatellites humains a permis de définir des critères prédictifs du polymorphisme à partir de la séquence d'un seul allèle de minisatellite, et a en outre mis en évidence un nouveau minisatellite hypermutable situé dans une séquence codante putative. Les critères prédictifs ont également été appliqués à l'identification de minisatellites codants potentiellement polymorphes dans le génome humain.

Les prévalences nationales du VIH sont estimées, en Afrique subsaharienne, à partir de deux sources : la surveillance sentinelle des femmes enceintes et les enquêtes nationales en population générale (EDS). En plusieurs endroits, les résultats divergent, questionnant la validité de chaque approche. Quelles portée, limites et signification objective peuvent être accordées aux diverses observations, chacune appréhendant le réel sous un angle différent ?<br /><br />Les EDS constituent un bon indicateur du niveau des épidémies à l'échelle national et régional, voir infrarégional grâce au recours à des techniques d'analyse spatiale en composantes d'échelles. Mais leur fréquence est inadaptée pour mesurer les évolutions à court terme. La surveillance sentinelle, estimateur local des ordres de grandeur, peut être un indicateur de tendances sous certaines conditions. Cependant, si la situation actuelle commence à être mieux connue, une mesure réelle des dynamiques est encore hors de notre portée.

Cette thèse développe des méthodes de sélection de modèles pour des applications en Biostatistique et plus particulièrement dans le domaine médical. Dans la première partie, nous proposons une méthode et un programme de correction du niveau de signification d'un test lorsque plusieurs codages d'une variable explicative sont essayés. Ce travail est réalisé dans le cadre d'une régression logistique et appliqué à des données sur la relation entre cholestérol et démence. La deuxième partie de la thèse est consacrée au développement d'un critère d'information général permettant de sélectionner un estimateur parmi une famille d'estimateurs semi-paramétriques. Le critère que nous proposons est basé sur l'estimation par bootstrap de l'information de Kullback-Leibler. Nous appliquons ensuite ce critère à la modélisation de l'effet de l'amiante sur le risque de mésothéliome et nous comparons cette approche à la méthode de sélection de Birgé-Massart. Enfin, la troisième partie présente un critère de sélection en présence des données incomplètes. Le critère proposé est une extension du critère developpé dans la deuxième partie. Ce critère, construit sur l'espérance de la log-vraisemblance observée, permet en particulier de sélectionner le paramètre de lissage dans l'estimation lisse de la fonction de risque et de choisir entre des modèles stratifiés et des modèles à risques proportionnels. Nous avons notamment appliqué cette méthode à la modélisation de l'effet du sexe et du niveau d'éducation sur le risque de démence.

La problématique du transport de la donnée médicale, de surcroît nominative, comporte de nombreuses contraintes, qu'elles soient d'ordre technique, légale ou encore relationnelle. Les nouvelles technologies, issues particulièrement des grilles informatiques, permettent d'offrir une nouvelle approche au partage de l'information. En effet, le développement des intergiciels de grilles, notamment ceux issus du projet européen EGEE, ont permis d'ouvrir de nouvelles perspectives pour l'accès distribué aux données. Les principales contraintes d'un système de partage de données médicales, outre les besoins en termes de sécurité, proviennent de la façon de recueillir et d'accéder à l'information. En effet, la collecte, le déplacement, la concentration et la gestion de la donnée, se fait habituellement sur le modèle client-serveur traditionnel et se heurte à de nombreuses problématiques de propriété, de contrôle, de mise à jour, de disponibilité ou encore de dimensionnement des systèmes. La méthodologie proposée dans cette thèse utilise une autre philosophie dans la façon d'accéder à l'information. En utilisant toute la couche de contrôle d'accès et de sécurité des grilles informatiques, couplée aux méthodes d'authentification robuste des utilisateurs, un accès décentralisé aux données médicales est proposé. Ainsi, le principal avantage est de permettre aux fournisseurs de données de garder le contrôle sur leurs informations et ainsi de s'affranchir de la gestion des données médicales, le système étant capable d'aller directement chercher la donnée à la source. L'utilisation de cette approche n'est cependant pas complètement transparente et tous les mécanismes d'identification des patients et de rapprochement d'identités (data linkage) doivent être complètement repensés et réécris afin d'être compatibles avec un système distribué de gestion de bases de données. Le projet RSCA (Réseau Sentinelle Cancer Auvergne - www.e-sentinelle.org) constitue le cadre d'application de ce travail. Il a pour objectif de mutualiser les sources de données auvergnates sur le dépistage organisé des cancers du sein et du côlon. Les objectifs sont multiples : permettre, tout en respectant les lois en vigueur, d'échanger des données cancer entre acteurs médicaux et, dans un second temps, offrir un support à l'analyse statistique et épidémiologique.

L'acide tiénilique (AT) est un diurétique responsable d'hépatites autoimmunes où les autoanticorps appelés anti-LKM2 sont dirigés contre les cytochromes P-450, justement responsables de la métabolisation de l'AT. Cette hépatite constitue un modèle d'étude des maladies autoimmunes spécifiques d'organes où les antigènes sont souvent des enzymes et pour lesquelles des facteurs étiologiques environnementaux ont été suggérés. Afin d'étudier les néoantigènes formés par alkylation des protéines au cours de sa métabolisation, nous avons fixé l'AT à la sérumalbumine de bœuf. La protéine obtenue (BSA-AT) est immunogène chez le lapin et les anticorps obtenus (anticorps anti-AT reconnaissent by Elisa les métabolites de l'AT fixés aux protéines. Ces anticorps sont en cours de développement. Au moyen de la BSA-AT, nous avons recherché la présence d'anticorps anti-médicament dans les sérums de patients atteints d'hépatite. Les résultats préliminaires sont en faveur de la présence de ces anticorps dans les sérums de tous les patients prenant de l'AT.

Contexte. L'alimentation apporte à la fois des nutriments nécessaires au fonctionnement physiologique normal de l'organisme et des contaminants susceptibles d'impacter sur la santé. Il convient donc de prendre en compte ces deux aspects dans la détermination des consommations optimales du point de vue de la santé publique. Les produits de la mer représentent un cas d'étude intéressant car ils apportent à la fois des acides gras polyinsaturés oméga 3 à longue chaine (AGPI LC n-3), des vitamines et des oligoéléments, mais aussi du méthylmercure, de l'arsenic ou encore de polluants organiques persistants. Objectifs. L'objectif de la thèse était de déterminer dans quelles quantités la consommation de produits de la mer présentait un bénéfice nutritionnel, tout en limitant le risque lié aux contaminants apportés par l'alimentation. Méthodes. Les analyses ont principalement porté sur les données de l'étude Calipso menée sur 996 forts consommateurs de produits de la mer (au moins deux occurrences par semaine) de 18 ans et plus. Leurs apports nutritionnels et leur exposition aux contaminants ont été estimés à partir du recueil des consommations alimentaires et de biomarqueurs. Ce travail a permis, au regard de la couverture des besoins nutritionnels et des risques nutritionnels et sanitaire, la sélection de nutriments et contaminants pertinents, à l'apport desquels et à l'exposition auxquels les produits de la mer contribuent majoritairement. L'analyse risque-bénéfice a consisté en l'utilisation d'un modèle d'optimisation sous contraintes pour déterminer des consommations optimales de produits de la mer. L'objectif était d'optimiser les apports nutritionnels et l'exposition aux contaminants, sous contrainte d'atteinte des apports nutritionnels conseillés (ANC) et de non dépassement des valeurs toxicologiques de référence (VTR), en tenant compte des apports par le reste du régime. Résultats. Chez les forts consommateurs de produits de la mer, le risque sanitaire lié à l'exposition aux méthylmercure et l'arsenic inorganique ne sont pas négligeables. Chez ces mêmes consommateurs, les produits de la mer apparaissent également comme contributeurs majeurs d'apport en vitamine D et certains minéraux. Par ailleurs, une consommation de plus de 200 g/sem de poissons très gras n'entraine pas de bénéfice supplémentaire en termes de biomarqueur de santé cardiovasculaire. Tenant compte de ces éléments, il a été déterminé une consommation dite optimale, permettant à la fois de minimiser l'exposition à l'arsenic inorganique et d'augmenter l'apport de vitamine D en population générale, tout en garantissant l'atteinte de l'ANC pour les AGPI LC n-3, le sélénium et l'iode, le non dépassement des VTR établies pour le méthylmercure, le cadmium, les dioxines et polychlorobiphényles, ainsi que le non dépassement des limites de sécurité établies pour le zinc, le calcium et le cuivre. Cette consommation est de 200 g/semaine environ de certaines espèces de poissons gras et de 50 g/semaine environ de poissons maigres, mollusques ou crustacés. Conclusion. Une consommation optimale de produits de la mer entrainant à la fois un bénéfice nutritionnel et un risque sanitaire maitrisé a pu être définie. Il ressort de ce travail la nécessité de réduire les expositions à l'arsenic et d'affiner les résultats en utilisant le modèle pour certaines populations, en tenant compte des spécificités de ces populations.

La détermination des risques relatifs d'insécurité primaire nécessite de connaître la population à risque d'être accidentée. L'exposition au risque routier est difficile à analyser : elle est multidimensionnelle et rarement renseignée. Un état de l'art du concept d'exposition est tout d'abord dressé pour préciser ses spécificités. La détermination des risques d'accident, lorsque l'information sur l'exposition est disponible, est présentée à travers les approches de cohorte, cas-témoins et celle accidentologique estimant des taux d'accidents. Les méthodes d'exposition induite et de quasi exposition-induite, utilisées pour déterminer les risques d'accident en l'absence d'information d'exposition, sont ensuite comparées à l'approche castémoins. Enfin, la portée, en termes de sécurité routière primaire, de résultats obtenus uniquement sur données de sécurité secondaire est discutée. Ce travail décrit les forces et faiblesses des différentes méthodes utilisées pour prendre en compte le rôle de l'exposition au risque routier dans les analyses observationnelles des accidents de la route

L'objectif de cette recherche était d'actualiser et d'affiner les connaissances épidémiologiques sur les usagers de deux-roues motorisés accidentés qui représentent un enjeu majeur de sécurité routière et de santé publique. Les principales bases de données françaises ont été utilisées : les données nationales des forces de l'ordre, les données de l'enquête « Stupéfiants et Accidents Mortels » et celles du Registre des Victimes d'accident du Rhône. Nous avons d'abord dressé le bilan des connaissances épidémiologiques à partir des résultats de la littérature internationale sur les usagers de deux-roues motorisés et leurs accidents, et précisé les besoins en matière de recherches. En terme de sécurité primaire, nous avons étudié un certain nombre de facteurs de risque d'accidents de deux-roues motorisés, et particulièrement la dimension conduite sous l'influence de l'alcool et de stupéfiants. En terme de sécurité secondaire, nous avons présenté la typologie lésionnelle des usagers de deux-roues motorisés accidentés puis étudié les facteurs de gravité. Nous avons completécomplété nos recherches par une analyse spécifique sur l'évaluation de l'efficacité du casque et de ses éventuels effets lésionnels indésirables et terminé par l'étude des mécanismes lésionnels selon le type d'accident et le type de deux-roues motorisé. A la suite de nos travaux, nous avons proposé des recommandations pour prévenir les accidents de deux-roues motorisés et à défaut réduire leur gravité