Les patients atteints d'épilepsie du lobe temporal (TLE) ainsi que les rats injectés à l'acide kaïnique (KA) exhibent des patrons pathophysiologiques similaires de crises, de sclérose de l'hippocampe et de perte de certains types neuronaux. Parmi les cellules atteintes dans le modèle KA du TLE on retrouve certains interneurones inhibiteurs du CA1. En effet, certains interneurones des couches oriens et alveus (O/A-IN) meurent suite à une injection de KA chez le rat, contrairement aux interneurones à la bordure des couches radiatum et lacunosum/moleculare (R/LM-IN) de la même région. Bien que cette perte soit empêchée par des antagonistes des récepteurs glutamatergiques métabotropes de groupe I (mGluR1/5), la cause de cette perte sélective des O/A-INs reste à être précisée. Au cours des travaux de cette thèse, nous avons effectué des enregistrements de patch-clamp en configuration cellule-entière en modes courant- et voltage-imposé couplés à l'imagerie calcique pour étudier les causes de la vulnérabilité sélective des O/A-INs dans ce modèle. Dans un premier temps, nous avons évalué les effets d'une application aiguë de KA sur les propriétés membranaires et calciques pour voir s'il y avait des différences entre les O/A-INs et R/LM-INs qui pourraient expliquer la vulnérabilité. Nos résultats montrent que les dépolarisations et variations de résistance d'entrée ainsi que les augmentations de calcium intracellulaire, dépendantes principalement des récepteurs -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxasole propionic acid (AMPA), sont similaires entre les deux types d'interneurones suite à des applications aigües de KA. Ceci indique que l'effet aigu du KA sur les interneurones ne serait pas la cause de la vulnérabilité des O/A-INs. Dans un second temps nous avons comparé l'implication des sous-types de récepteurs mGluR1 et 5 dans l'activité épileptiforme des deux types d'interneurones évoquée dans un modèle de tranche désinhibée. Dans ce cas, nos données montrent un rôle important des mGluR1 et 5 activés synaptiquement lors des décharges épileptiformes et ce, de manière spécifique aux O/A-INs. Les courants synaptiques sous-tendant ces décharges impliquent des récepteurs ionotropes et métabotropes du glutamate. En présence d'antagonistes des récepteurs ionotropes glutamatergiques, les courants synaptiques sont biphasiques et formés de composantes rapide et lente. Les récepteurs mGluR1 et 5 sont différemment impliqués dans ces composantes: les mGluR5 étant impliqués dans les composantes rapide et lente, et les mGluR1 que dans la composante lente. Ces résultats indiquent que les mGluR1 et 5 contribuent différemment à l'activité épileptiforme, et spécifiquement dans les O/A-INs, et pourraient donc être impliqués dans la vulnérabilité sélective de ces interneurones dans le modèle KA. / Temporal lobe epilepsy (TLE) patients, as well as kainic acid (KA)-treated rodents, display similar pathophysiological patterns of behavioural seizures, hippocampal sclerosis and loss of certain neuronal types in the hippocampus. Among the cell types selectively vulnerable in the experimental KA model of TLE are certain inhibitory interneurons of the CA1 hippocampal region. Specifically, interneurons located in the oriens and alveus layers (O/A-IN) are lost following KA injections, whereas interneurons found in the radiatum/lacunosum-moleculare layers (R/LM-IN) are resistant. Although it has been shown that the group I metabotropic glutamate receptor (mGluR1/5) inhibitors can block this cell loss seen in the KA model, the precise cause of the selective O/A-IN vulnerability remains to be clarified. In this thesis, we have performed whole-cell patch-clamp recordings with simultaneous calcium imaging in an effort to elucidate the cause of the selective vulnerability of O/A-INs. We first determined the effects of acute KA applications on membrane properties and intracellular calcium rises in hippocampal slices to see if they might be different between O/A-INs and R/LM-INs. Our results reveal similar -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxasole propionic acid (AMPA) receptor dependent membrane depolarizations, input resistance variations and calcium reponses in these cells following KA applications, suggesting that acute KA actions may not cause the selective vulnerability of O/A-INs. Furthermore, we evaluated the contribution of mGluR1/5 to epileptiform discharges evoked in a disinhibited slice model, comparing responses between O/A-INs and R/LM-INs. Our data show an important role of synaptically activated mGluR1/5 during epileptiform discharges specifically in O/A-INs. In addition we show that the synaptic currents underlying these discharges involve ionotropic and metabotropic glutamate receptors. In the presence of antagonists of ionotropic glutamate receptors, synaptic currents are biphasic and composed of fast and slow components. mGluR1 and mGluR5 are involved differently in these components with mGluR5 implicated in fast and slow components and mGluR1 in the slow component only. Our findings therefore suggest that mGluR1 and 5 contribute differently to epileptiform discharges, and do so specifically in O/A-INs, suggesting that their activation may contribute to the selective vulnerability of these interneurons in the KA model of TLE.

Les épilepsies acquises se déclarent après un processus graduel appelé épileptogenèse. Bien que cliniquement silencieux, ce processus implique des modifications fonctionnelles observables notamment par électroencéphalographie. Cette thèse vise i) à identifier des marqueurs électrophysiologiques apparaissant au cours de l'épileptogenèse, et ii) à comprendre les modifications physiopathologiques sous-jacentes responsables de ces marqueurs et de leur évolution temporelle. Dans un premier temps, nous avons, dans un modèle d'épilepsie partielle chez la souris, monitoré des signaux électrophysiologiques intracérébraux pendant la mise en place de la maladie. Nous avons observé dans ces signaux expérimentaux, l'émergence d'événements transitoires pathologiques appelés pointes épileptiques. Nous avons développé des méthodes de traitement du signal pour détecter et caractériser automatiquement ces événements. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence certains changements dans la forme des pointes épileptiques au cours de l'épileptogenèse ; en particulier l'apparition et l'augmentation d'une onde qui suit la pointe épileptique. Une hypothèse défendue dans ces travaux est que ces changements morphologiques peuvent constituer des marqueurs de l'épileptogenèse dans ce modèle animal. Dans un second temps, afin d'interpréter ces modifications électrophysiologiques en termes de processus neurophysiologiques sous-jacents, nous avons implémenté un modèle biomathématique, physiologiquement argumenté, capable de simuler des pointes épileptiques. Formellement, ce modèle est un système dynamique non linéaire qui reproduit les interactions synaptiques (excitatrices et inhibitrices) dans une population de neurones. Une analyse de sensibilité de ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle critique de certains paramètres de connectivité dans la morphologie des pointes. Nos résultats montrent en effet, qu'une diminution de l'inhibition GABAergique entraîne un accroissement de l'onde dans les pointes épileptiques. À partir du modèle théorique, nous avons pu ainsi émettre des hypothèses sur les modifications opérant au cours du processus d'épileptogenèse. Ces hypothèses ont pu être en partie vérifiées expérimentalement en bloquant artificiellement l'inhibition GABAergique, dans le modèle in vivo chez la souris, et dans un modèle in vitro chez le rat. En conclusion, ce travail de thèse fournit, dans un modèle animal, un biomarqueur électrophysiologique de l'épileptogenèse et tente d'expliquer, grâce à une modélisation biomathématique, les processus neurophysiologiques sous-jacents qu'il reflète.

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Le gyrus denté occupe une position clé au sein du lobe temporal des mammifères en constituant le point de contrôle entre le système néocortical et le système hippocampique. Considéré comme la porte de l'hippocampe, le gyrus denté filtre les activités excitatrices en provenance du cortex entorhinal grâce à la décharge éparse des cellules granulaires. Ce type de codage neuronal lui confère également un rôle déterminant dans les mécanismes de l'apprentissage et de la mémoire lors de la distinction d'évènements similaires mais différents, en permettant la décorrélation des patrons d'activité corticale. Grâce à un ensemble de propriétés structurales et fonctionnelles, les cellules granulaires du gyrus denté génèrent des évènements synaptiques extrêmement rapides restreignant leur fenêtre temporelle d'intégration et leur permettant de jouer le rôle de détecteurs de coïncidence. Au cours d'une épilepsie du lobe temporal (ELT), l'hippocampe présente d'importantes altérations de codage neuronal qui pourraient participer aux troubles cognitifs décrits chez les patients et les modèles animaux. Dans ces conditions pathologiques, les axones des cellules granulaires du gyrus denté (les fibres moussues) bourgeonnent et établissent des synapses aberrantes au niveau d'autres cellules granulaires, créant ainsi un puissant réseau excitateur récurrent. Ces fibres moussues récurrentes convertissent la nature de la transmission glutamatergique car elles opèrent via des récepteurs kaïnate générant des potentiels post-synaptiques à cinétique lente, absents en condition contrôle. / The dentate gyrus plays a major role at the gate of the hippocampus, filtering incoming information from the entorhinal cortex. A fundamental coding property of dentate granule cells (DGCs) is their sparse firing. Indeed, they behave as a coincidence detector due to the fast kinetics of excitatory synaptic events restricting integration of afferent inputs to a narrow time window. In temporal lobe epilepsy (TLE), the hippocampus displays important coding alterations that may play a role in cognitive impairments described in patients and animal models. However, the cellular mechanisms remain poorly understood. In animal models of TLE and human patients, neuronal tissue undergoes major reorganization; some neurons die whereas others, which are severed in their inputs or outputs, sprout and form novel aberrant connections. This phenomenon, called reactive plasticity, is well documented in the dentate gyrus where DGC axons (the mossy fibres) sprout and create a powerful excitatory network between DGCs. We recently showed that in addition to the axonal rewiring, recurrent mossy fibres convert the nature of glutamatergic transmission in the dentate gyrus because they operate via long-lasting kainate receptor (KAR)-mediated EPSPs (EPSPKA) not present in the naive condition.

Des preuves cumulatives soutiennent le rôle de l'insula dans la régulation autonomique cardiaque et son dysfonctionnement pourrait être impliqué dans la physiopathologie de la mort subite et inexpliquée en épilepsie (MSIE –SUDEP en anglais). La variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) est un outil simple et fiable pour évaluer la fonction autonomique; il est également considéré comme un prédicteur potentiel de la tachycardie ventriculaire et de la mort subite chez les patients après un infarctus du myocarde. Au cours des deux dernières décennies, la VFC a suscité beaucoup d'intérêt dans le monde de l'épilepsie. Toutefois, même si plusieurs études ont tenté d'évaluer les changements de VFC dans différentes formes d'épilepsie, les résultats ont été hétérogènes voire paradoxaux de sorte que son utilité en tant que marqueur de la MSIE est loin d’être concluant. Notons que la majorité des études ont porté sur l’épilepsie temporale. Aucune étude n’a étudié les changements de la fonction autonomique cardiaque dans l'épilepsie insulo-operculaire (EIO). Il est encore incertain si une chirurgie d’épilepsie insulaire peut accélérer la dysfonction autonomique inhérente. Dans cette étude, nous visons à étudier les changements de la VFC interictale chez les patients avec EIO. Nous avons en outre évalué l'effet de la chirurgie insulo-operculaire sur ces modifications de la VFC. Quatorze patients avec une EIO et un bon résultat post-chirurgie insulo-operculaire (Engel I-II) ont été recrutés pour cette étude. Quatorze patients appariés pour l'âge et le sexe atteints d'épilepsie du lobe temporal (ELT) et exempts de crise après une lobectomie temporale antérieure et 28 individus en bonne santé appariés selon l'âge et le sexe ont également été identifiés pour les besoins de l’étude. La VFC dans le domaine temporel RMSSD (root mean square of successive RR interval differences, pNN50 (percentage of successive RR intervals that differ by more than 50ms) et le domaine fréquentiel LF (low frequency) et HF (high frequency) ont été étudiés dans les périodes préopératoire et postopératoire (6-204 mois). La VFC avant la chirurgie des patients épileptiques fut calculée à partir des enregistrements EKG obtenus simultanément aux enregistrements vidéo-EEGs effectués dans le cadre de leur évaluation préchirurgicale. La VFC après la chirurgie fut calculée chez tous les patients et les sujets sains à partir d’un EKG de repos d'une durée d’une heure au laboratoire. Le score d’inventaire des risques de MSIE (le score SUDEP-7) a été calculé à partir des données cliniques obtenues dans le dossier médical de chaque patient. Les résultats n'ont montré aucune différence statistiquement significative dans toutes les mesures de VFC entre les groupes de patients avec EIO, de patients avec ELT avant la chirurgie et de sujets sains. Chez les patients avec EIO, le score SUDEP-7 variant de 1 à 6 (moyenne de 2,9; SD :1,2) était positivement corrélé avec le pNN50 (r = 0,671; p = 0,009 et Ln (RMSSD) (r = 0,591; p = 0,026). En postopératoire, les mesures de la VFC n'étaient pas statistiquement différentes des valeurs préopératoires ou de celles des témoins. Nous avons mené une analyse exploratoire dans laquelle nous avons stratifié les patients avec EIO en deux sous-groupes : un premier groupe (1a) dont les valeurs préopératoires de Ln (RMSSD) étaient inférieures à 3,52 (valeur moyenne de notre échantillon sain) et un second groupe (1b) dont les valeurs préopératoires étaient au-dessus. En préopératoire, dans le groupe 1a, toutes les valeurs du domaine temporel et fréquentiel (LnRMSSD, pNN50, LnLF et LnHF) étaient significativement inférieures à celles du groupe témoin (p <0,01), tandis que dans le groupe 1b, seules les valeurs du domaine temporel (LnRMSSD et pNN50) étaient significativement plus élevées que ceux du groupe témoin (p <0,01). Dans les deux groupes, les valeurs de la VFC avaient tendance à se normaliser après l'opération. En revanche, la lobectomie temporale antérieure des patients avec ELT n'a pas modifié les valeurs de HRV. Ces résultats préliminaires suggèrent que dans les EIO réfractaires, la VFC peut être soit diminuée au niveau du tonus sympathique et parasympathique, soit augmentée au niveau du tonus parasympathique. L'augmentation du tonus parasympathique est possiblement inquiétante puisqu’elle était corrélée positivement avec le score SUDEP-7. Une operculo-insulectomie n'a pas affecté négativement la VFC; au contraire, une chirurgie réussie semble entraîner une certaine ‘normalisation’ de l’HRV. Une confirmation avec un échantillon plus grand est nécessaire. / Cumulative evidence supports the role of the insula in cardiac autonomic regulation whose dysfunction may be involved in the pathophysiology of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Heart rate variability (HRV) is a simple and reliable tool to assess autonomic function; it is even considered a potential predictor of ventricular tachycardia and sudden death in patients after myocardial infarction. Over the last two decades, heart rate variability (HRV) has also received much interest in epilepsy research. Several studies have tried to assess HRV changes in different epilepsy types but the results have been heterogeneous and sometimes contradictory; its role as a marker of SUDEP remains uncertain. Of note, most studies involved TLE patients and TLE surgeries; none have looked at HRV changes in insulo-opercular epilepsy (IOE) and how insular resection can affect autonomic function. In this study, we aimed to investigate changes in interictal HRV in IOE. We further evaluated the effect of insulo-opercular surgery on these HRV changes. Fourteen IOE patients who had a good outcome (Engel I-II) after an insulo-opercular surgery were enrolled in this study. Fourteen age- and sex-matched patients with temporal lobe epilepsy (TLE) who were seizure-free after temporal lobectomy and 28 age- and sex-matched healthy individuals were also included. HRV measurements including time domain root mean square of successive RR interval differences (RMSSD) and percentage of successive RR intervals that differ by more than 50ms (pNN50) and frequency domain low-frequency (LF) and high-frequency (HF) parameters were carried out in pre- and post-operative periods (6-204 months). Presurgical HRV values for epileptic patients were calculated using EKG obtained simultaneously with video-EEG recordings during the presurgical evaluation. HRV of healthy individuals and post-surgical HRV from all operated epileptic patients were calculated from a 1-hour resting electrocardiogram at the laboratory. We also collected the patients’ presurgical data to calculate the SUDEP-7 risk inventory score. Findings showed no statistically significant differences in all HRV measurements between groups of IOE patients, TLE patients before the surgery, and healthy controls. In IOE patients, the SUDEP-7 score ranged from 1 to 6 (mean 2,9; SD: 1,6) and was positively correlated with pNN50 (r=0,671; p<0,009) and LnRMSSD (r=0,591; p<0,026). Postoperatively, HRV measurements were not statistically different from either preoperative values or those of controls. We conducted exploratory analyses where we stratified IOE patients into those whose preoperative LnRMSSD values were below (Group 1a) versus above (Group 1b) a cut-off threshold of 3,52 (mean value of our healthy sample). Preoperatively, in Group 1a, all time and frequency domain values (LnRMSSD, pNN50, LnLF, and LnHF) were significantly lower than those of controls (p<0,01) while in Group 1b, only time-domain values (LnRMSSD and pNN50) were significantly higher than those of control subjects (p<0,01). In both groups, HRV values tended to normalize postoperatively. In contrast, anterior temporal lobectomy for TLE patients did not alter HRV values. Our preliminary results suggest that in refractory IOE, HRV may be either decreased globally in sympathetic and parasympathetic tones or increased in parasympathetic tone. The increase in parasympathetic tone observed preoperatively may be of clinical concern as it was positively correlated with the SUDEP-7 score. The insulo-opercular resection did not affect the HRV; successful surgery might even have a good impact on HRV changes. Confirmation with a larger sample size is necessary.

Dans cette thèse nous avons utilisé des méthodes de systèmes dynamiques et des simulations numériques pour étudier les mécanismes d'oscillations d'épilepsie associés à des concentrations d’ions dynamiques et au comportement bimodal des cellules Purkinje du cervelet. Le propos général de ce travail est l'interaction entre les propriétés intrinsèques des neurones simple et la structure d'entrée synaptique contrôlant l'excitabilité neuronale. Dans la première partie de la thèse nous avons développé un modèle de transition de crise épileptique dans le lobe temporal du cerveau. Plus précisément nous nous sommes concentrés sur le rôle du cotransporteur KCC2, qui est responsable de la maintenance du potassium extracellulaire et du chlorure intracellulaire dans les neurones. Des données expérimentales récentes ont montré que cette molécule est absente dans un groupe significatif de cellules pyramidales dans le tissue neuronal de patients épileptiques suggérant son rôle épileptogène. Nous avons trouvé que l'addition d’une quantité critique de cellules pyramidale KCC2 déficient au réseau de subiculum, avec une connectivité réaliste, peut provoquer la génération d’oscillations pathologiques, similaire aux oscillations enregistrées dans des tranches de cerveau épileptogène humaines. Dans la seconde partie de la thèse, nous avons étudié le rôle du bruit synaptique dans les cellules de Purkinje. Nous avons étudié l'effet de l'inhibition de la génération du potentiel d’action provoquée par injection de courant de bruit, un phénomène connu comme résonance stochastique inverse (RSI). Cet effet a déjà été trouvé dans des modèles neuronaux, et nous avons fournis sa première validation expérimentale. Nous avons trouvé que les cellules de Purkinje dans des tranches de cerveau peuvent être efficacement inhibées par des injectionsde bruit de courant. Cet effet est bien reproduit par le modèle phénoménologique adapté pour différentes cellules. En utilisant des méthodes de la théorie de l'information, nous avons montré que RSI prend en charge une transmission efficace de l'information des cellules de Purkinje simples suggérant son rôle pour les calculs du cervelet. / In this thesis we used dynamical systems methods and numericalsimulations to study the mechanisms of epileptic oscillations associated with ionconcentration changes and cerebellar Purkinje cell bimodal behavior. The general issue in this work is the interplay between single neuron intrinsicproperties and synaptic input structure controlling the neuronal excitability. In the first part of this thesis we focused on the role of the cellular intrinsicproperties, their control over the cellular excitability and their response to thesynaptic inputs. Specifically we asked the question how the cellular changes ininhibitory synaptic function might lead to the pathological neural activity. We developed a model of seizure initiation in temporal lobe epilepsy. Specifically we focused on the role of KCC2 cotransporter that is responsible for maintaining the baseline extracellular potassium and intracellular chloride levels in neurons. Recent experimental data has shown that this cotransporter is absent in the significant group of pyramidal cells in epileptic patients suggesting its epileptogenic role. We found that addition of the critical amount of KCC2-deficient pyramidal cells to the realistic subiculum network can switch the neural activity from normal to epileptic oscillations qualitatively reproducing the activity recorded in human epileptogenic brain slices. In the second part of this thesis we studied how synaptic noise might control the Purkinje cell excitability. We investigated the effect of spike inhibition caused by noise current injection, so-called inverse stochastic resonance (ISR). This effect has been previously found in single neuron models while we provided its first experimental evidence. We found that Purkinje cells in brain slices could be efficiently inhibited by current noise injections. This effect is well reproduced by the phenomenological model fitted for different cells. Using methods of information theory we showed that ISR supports an efficient information transmission of single Purkinje cells suggesting its role for cerebellar computations.

Les épilepsies acquises se déclarent après un processus graduel appelé épileptogenèse. Bien que cliniquement silencieux, ce processus implique des modifications fonctionnelles observables notamment par électroencéphalographie. Cette thèse vise i) à identifier des marqueurs électrophysiologiques apparaissant au cours de l’épileptogenèse, et ii) à comprendre les modifications physiopathologiques sous-jacentes responsables de ces marqueurs et de leur évolution temporelle. Dans un premier temps, nous avons, dans un modèle d’épilepsie partielle chez la souris, monitoré des signaux électrophysiologiques intracérébraux pendant la mise en place de la maladie. Nous avons observé dans ces signaux expérimentaux, l’émergence d’événements transitoires pathologiques appelés pointes épileptiques. Nous avons développé des méthodes de traitement du signal pour détecter et caractériser automatiquement ces événements. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence certains changements dans la forme des pointes épileptiques au cours de l’épileptogenèse ; en particulier l’apparition et l’augmentation d’une onde qui suit la pointe épileptique. Une hypothèse défendue dans ces travaux est que ces changements morphologiques peuvent constituer des marqueurs de l’épileptogenèse dans ce modèle animal. Dans un second temps, afin d’interpréter ces modifications électrophysiologiques en termes de processus neurophysiologiques sous-jacents, nous avons implémenté un modèle biomathématique, physiologiquement argumenté, capable de simuler des pointes épileptiques. Formellement, ce modèle est un système dynamique non linéaire qui reproduit les interactions synaptiques (excitatrices et inhibitrices) dans une population de neurones. Une analyse de sensibilité de ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle critique de certains paramètres de connectivité dans la morphologie des pointes. Nos résultats montrent en effet, qu’une diminution de l’inhibition GABAergique entraîne un accroissement de l’onde dans les pointes épileptiques. À partir du modèle théorique, nous avons pu ainsi émettre des hypothèses sur les modifications opérant au cours du processus d’épileptogenèse. Ces hypothèses ont pu être en partie vérifiées expérimentalement en bloquant artificiellement l’inhibition GABAergique, dans le modèle in vivo chez la souris, et dans un modèle in vitro chez le rat. En conclusion, ce travail de thèse fournit, dans un modèle animal, un biomarqueur électrophysiologique de l’épileptogenèse et tente d’expliquer, grâce à une modélisation biomathématique, les processus neurophysiologiques sous-jacents qu’il reflète. / Acquired epilepsies occur after a process called epileptogenesis. Although clinically silent, this process involves some functional modifications which can be observed by electroencephalography. The objectives of this thesis are i) to identify electrophysiological markers occurring during epileptogenesis, and ii) to understand which underlying pathophysiological modifications are responsible for these markers and their evolution. Firstly, using an in vivo experimental mouse model of partial epilepsy, we have monitored intracranial electrophysiological signals during epileptogenesis. We observed the emergence of pathological transient events called epileptic spikes. We have developed signal processing methods in order to automatically detect and characterize these events. Hence, we observed and quantified morphological changes of epileptic spikes during epileptogenesis. In particular, we noticed the emergence and the increase of a wave which directly follows the spike component. In this work, we defend the hypothesis that these morphological modifications can constitute markers of the epileptogenesis process in this animal model of epilepsy. Secondly, in order to interpret these electrophysiological modifications in terms of underlying pathophysiological processes, we have implemented a computational model able to simulate epileptic spikes. This neural mass model is a neurophysiologically-plausible mesoscopic representation of synaptic interactions (excitation and inhibition) in the hippocampus. Based on a sensitivity analysis of model parameters, we were able to determine some connectivity parameters that play a key role in the morphology of simulated epileptic spikes. In particular, our results show that a diminution of GABAergic inhibition leads to an increase of the aforementioned wave. Thus, using this theoretical model, we defined some hypotheses about pathophysiological modifications occurring during the epileptogenesis process. One of these hypotheses has been confirmed in blocking GABAa receptors in the in vivo mouse model, as well as in an in vitro model (rat, organotypic slices). In summary, based on the shape features of epileptic spikes, we devised an electrophysiological biomarker of epileptogenesis observed in a mouse model but useful in Human studies as well. Moreover, a computational modeling approach has permitted to suggest which pathophysiological processes might underlie this biomarker.