Cette thèse a pour objectif spécifique d’explorer les événements précoces pouvant être à l’origine du bourgeonnement aberrant des fibres moussues (FM) du gyrus denté, une réorganisation majeure dans l’Epilepsie du Lobe Tempora (ELT). Nous avons utilisé le modèle pilocarpine d’ELT chez le rat afin de montrer que la transmission GABAergique jouait un rôle prépondérant dans la formation des FM aberrantes au cours de l’épileptogenèse. Ceci étant due à une altération de l’homéostasie chlore, suite à une augmentation de l’expression du co-transporteur NKCC1 et une diminution du co-transporteur KCC2. Nos résultats ont démontré que le récepteur aux neurotrophines p75NTR était un médiateur de l’action trophique de la réponse GABAergique dépolarisante sur le bourgeonnement aberrant des FM. Le blocage de l’action dépolarisante de la transmission GABAergique via l’utilisation de la bumétanide, a permis de réduire le bourgeonnement aberrant des MF en réduisant l’expression de p75NTR. Enfin, l’application transitoire de la bumétanide au cours de l’épileptogenèse a abouti à la réduction du nombre de crises récurrentes et spontanées au cours de la phase chronique d’ELT chez le rat. Ce travail a permis de dévoiler les mécanismes moléculaires sous-jacents de la réorganisation du réseau neuronal glutamatergique consécutif à une crise inaugurale dans un modèle d’ELT. Dans l'ensemble, cette thèse apporte un éclairage nouveau sur l’importance de l’interaction de la signalisation GABAergique avec les neurotrophines afin d’orchestrer la plasticité réactive au sein de l’hippocampe dans TLE. / The present dissertation undertakes to investigate the early triggering events of the mossy fiber sprouting (MFS) in the dentate gyrus, a hallmark of hippocampal reactive plasticity in Temporal Lobe Epilepsy (TLE). We used the rat pilocarpine model of TLE to show that altered GABAA receptor-mediated transmission play a key role in the formation of early ectopic MFS during epileptogenesis. This is likely due to a compromised chloride homeostasis, as a result of increased expression of chloride loader NKCC1 and downregulation of the neuronal chloride extruder KCC2. We next addressed the mechanistic action of depolarizing GABAAR responses with regard to neurotrophin signaling. Our findings uncovered that the pan neurotrophin receptor p75 (p75NTR) mediated the sculpting action of depolarizing GABAAR responses on the ectopic MFS. Blockade of depolarizing GABAAR responses using the loop diuretic bumetanide reduced abnormal p75NTR subsequently decreased the ectopic MFS. Finally, transitory application of bumetanide during epileptogenesis resulted in reduction of spontaneous and recurrent seizures during the chronic phase of TLE. The rationale of this work is that unveiling the molecular mechanisms underlying the hippocampal post-seizure glutamatergic network rewiring will help to drive future novel therapeutic avenues involving chloride homeostasis and neurotrophin interplay. Overall, this dissertation shed a new light on how GABAergic transmission and neurotrophin signaling crosstalk can orchestrate reactive hippocampal plasticity in TLE.

Parmi les patients souffrant d'épilepsie, particulièrement du lobe temporal (ELT), 30% restent résistants aux médicaments malgré l'administration optimale des traitements pharmacologiques. Le caractère imprédictible des crises est l’un des aspects les plus invalidants de la maladie. De plus, les troubles dépressifs et anxieux sont des comorbidités psychiatriques fréquemment associées à l’épilepsie et impactent encore plus négativement la qualité de vie que les crises. Les approches par biofeedback, ont démontré leur efficacité dans le contrôle des crises. Une thérapie par biofeedback sur la conductance cutanée (GSR biofeedback) a montré son efficacité sur les symptômes psychiatriques. Cependant, les mécanismes sous-tendant l’efficacité sur ces symptômes restent peu connus. L’objectif de cette thèse est de mieux comprendre ces mécanismes. Deux pistes sont explorées : une physiologique dans laquelle il existerait un effet direct du GSR biofeedback sur la régulation physiologique des émotions ; une attentionnelle, dans laquelle il y aurait un effet indirect de l’entraînement sur le contrôle de l’attention. Les études menées ont permis de montrer que les patients avec ELT présentent des réponses électrodermales aux émotions plus faibles que des témoins, mais qu'elles ne sont pas plus élevées après des séances de GSR biofeedback. En revanche, l’amélioration des symptômes anxieux et dépressifs est liée à des modifications du traitement attentionnel des informations menaçantes. Le GSR biofeedback en améliorant le contrôle attentionnel induirait une diminution de la vigilance face à la menace, conduisant à une réduction de la vulnérabilité émotionnelle chez ces patients. / Among patients with epilepsy, particularly temporal lobe epilepsy (TLE), 30% remain drug-resistant despite optimal administration of pharmacological treatments. The unpredictability of seizures is one of the most disabling aspects of the disease. In addition, depressive and anxiety disorders are psychiatric comorbidities frequently associated with epilepsy and have a greater negative impact on quality of life than seizures. Biofeedback approaches have been shown to be effective in controlling seizures. A biofeedback therapy on skin conductance (GSR biofeedback) has shown its efficacy on psychiatric symptoms. However, the mechanisms underlying this efficacy remain poorly understood. The objective of this thesis is to better understand these mechanisms. Two tracks are explored: a physiological one in which there is a direct effect of GSR biofeedback on the physiological regulation of emotions; an attentional one, in which there would be an indirect effect of the training on the control of attention. The studies presented have shown that TLE patients have weaker electrodermal responses than controls but that they are not higher after GSR biofeedback sessions. In contrast, the improvement of anxiety and depressive symptoms is related to changes in the attentional processing of threatening information. GSR biofeedback by improving attentional control would lead to a decrease in alertness to threat, leading to a reduction in emotional vulnerability in these patients.