Les cancers hormono-dépendants : le cancer du sein et de la prostate, sont les plusfréquents respectivement chez la femme et chez l’homme. Ces cancers représentent unproblème majeur de santé publique. Malgré les améliorations du dépistage et des traitementscuratifs, ces cancers peuvent devenirs métastatiques et le traitement devient alors palliatif. Ace stade, les thérapeutiques sont déjà très avancées avec une prise en charge qui repousse deplus en plus la fin de vie du patient tout en conservant au mieux sa qualité de vie. Au stademétastatique, différentes stratégies peuvent être envisagées pour tenter de rallonger la surviedes patients : une médecine personnalisée en ciblant des voies de signalisation particulière ;une autre voie d’approche peut être une intervention nutritionnelle. En effet, les bienfaits decertains composants nutritionnels « anti-cancer » sont de plus en plus connus et étudiés.L’objectif de ce travail a été d’étudier ces deux approches dans la prise en chargethérapeutique de ces 2 cancers hormono dépendants en prenant le cas de l’évérolimus commethérapie ciblée et le cas de la curcumine comme composé nutritionnel.Une base de données rétrospective a été réalisée chez des patientes atteintes d’uncancer du sein métastatique (n = 63) et recevant de l’évérolimus en combinaison avecl’hormonothérapie (EHT). L’objectif de ce travail était d’étudier la réponse à cette nouvellecombinaison associant une thérapie ciblée et une hormonothérapie et de comparer cesdonnées à une ancienne base de données (PMID 21852136) qui cherchait à savoir l’intérêt detraiter les patientes avec plusieurs lignes de chimiothérapie. Il a été montré une améliorationde la survie chez les patientes traitées par EHT comparativement à une chimiothérapie et cettedifférence est significative lorsque les patientes sont traitées avec moins de 2 lignes dechimiothérapies antérieures.La seconde approche était d’évaluer la combinaison de l’association Taxotère® pluscurcumine dans le cancer de la prostate résistant à la castration et dans le cancer du seinmétastatique.Un essai pilote de phase II a évalué l’association Taxotère® plus curcumine enpremière ligne de traitement des cancers de la prostate métastatiques hormono-résistants sur30 patients. Cette association a permis d’obtenir un taux de réponse du PSA de 59% et untaux de réponse objective de 40% pour les patients présentant des cibles mesurables. Letraitement a été très bien toléré avec une dose de curcumine de 6 grammes par jour pendant 7jours.Deux études de phase II randomisés sont en cours :- CURRYTAX, un essai multicentrique randomisé de phase II comparant le Taxotère® enmonothérapie à l’association Taxotère® plus curcumine en première ou deuxième ligne detraitement des cancers du sein inopérables, en rechute ou métastatiques, Her2 négatifs.- CURTAXEL, un essai multicentrique randomisé de phase II en double aveuglecomparant l’association Taxotère® plus curcumine versus Taxotère® plus placebo enpremière ligne de traitement des cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration.Des résultats préliminaires vont être présentés dans ce manuscrit, avant l’analyseintermédiaire prévue après l’inclusion et le suivi des 50 premiers patients. L’étude de lapopulation, de la compliance, de la réponse objective, de la survie, du temps jusqu’àprogression, de la réponse du PSA, du suivi des marqueurs (CEA, CA15-3) vont êtreprésentés dans ce manuscrit sur 30 patientes dans l’étude CURRYTAX et sur 33 patients dansl’étude CURTAXEL.Ces travaux montrent l’intérêt de telles approches et ouvrent des pistes à exploiter en cequi concerne une intervention biologique dans le cancer du sein et celui de la prostate que cesoit par une intervention nutritionnelle telle que la curcumine ou bien via un mécanisme surune voie de signalisation. / Hormone dependent cancers like breast cancer and prostate cancers are the two mostcommon cancers in woman and man and is a major health concern. Despite the improvementof early detection methods and curative treatments, cancers become metastatic and treatmentbecome palliative. At metastatic stage, different treatments can be tested to control the growthlonger and relieve symptoms caused by it to help prolong life and preserve quality of life.Metastatic cancer may be treated with targeted therapy depending on specific characteristic,nutrition therapy can also help as the benefit of nutritional science against cancer knowledgehas increased and more research are being done on this method to show its effectiveness.The purpose of this work was to compare 2 different therapies using the Everolimus plusHormonotherapy (EHT) treatment as targeted therapy and Taxotere plus Curcumin asnutrition therapy.A retrospective database was realised on 63 metastatic breast cancer patients who receivedEverolimus plus Hormonotherapy (EHT) as targeted therapy. This aim of this database was toevaluate the efficacy of this combined treatment and compare data with an existing database(PMID21852136) which looked at the benefits of treating patients with numerous lines ofchemotherapy.The survival was improved for patients who received EHT compared to patients whoreceived chemotherapy. The study shows that EHT resulted in a longer overall survival ratefor patient pre-treated with less than 2 CT lines.In the second part of this work, we analysed the efficacy of a combination Taxotere pluscurcumin in castration resistant prostate cancer and metastatic breast cancer patients.A phase II study evaluated the combination of Taxotere® and curcumin in first linetreatment of metastatic castration resistant prostate cancer on 30 patients. The PSA responserate was 59% and the objective tumor response rate was 40% for patient with measurabletargets. This treatment was well tolerated with a daily dose of 6g for 7days.Two phase II randomized studies are currently recruiting:-CURRYTAX, a randomized multicenter phase II trial assessing Taxotere as amonotherapy versus Taxotere plus curcumin in first and second lines cancer treatments forinoperable, recurring or metastatic HER2- Negative breast cancer patients.-CURTAXEL, a randomized double blind multicenter phase II trial comparing Taxotereplus curcumin versus Taxotere plus placebo in first line cancer treatment for metastaticcastration resistant prostate cancer patients.Preliminary results will be included in this manuscript before the planned intermediateanalysis, after enrollment of 50 patients. Population, compliance, objective response, overallsurvival, time to progression, PSA response, markers assessment (CEA, CA15-3) will also bepresented in this manuscript on 30 and 33 patients in CURRYTAX and CURTAXEL trials,respectively.These clinical results show the interest of such approaches and permit to explore furtherbiological pathway in breast and prostate cancer, either through nutritional therapy usingcurcumin or through a signalling pathway.

Le Mélanome Uvéal (MU) est la tumeur de l’œil la plus fréquente dans les adultes. Aucune thérapie pour la prévention ou le soins des métastases a donné preuve d’efficacité. Nous avons établi 7 lignées cellulaires de MU à partir soit de la tumeur du patient soit du matériel tumorale provenant de xénogreffes dérivées de patients (Patient-derived Xenografts, PDXs). Ces lignées cellulaires présentent les altérations cytogénétiques et les mutations « drivers » qui ont été jusqu’au présent identifiées dans la maladie; quatre d’entre elles présentent une déficience de la protéine BAP1 (BRCA1 associated protein-1), l’ altération qui caractérise la progression tumorale dans le MU. Cette collection de lignées a été utilisée pour identifier des nouvelles stratégies thérapeutiques. Une analyse in vitro avec une série d’inhibiteurs specifiques des vois de signalisation MEK/ERK, PKC, et PI3K/mTOR a montré l’efficacité de l’inhibiteur de mTOR Everolimus sur la prolifération cellulaire, effet qui a été confirmé dans 4 PDXs ou le composé a ralenti significativement la croissance cellulaire. Nous avons ensuite effectué une analyse systématique de la synergie en combinant les inhibiteurs. La synergie la plus importante est produite par l’association d’ Everolimus et de l’inhibiteur de PI3K GDC0941, résultat confirmé par une forte augmentation de l’apoptose quand les 2 drogues sont utilisées en combinaison. Pour conclure nous avons établi un instrument utile pour l’étude préclinique du MU . Nos résultats montrent que Everolimus est efficace dans l’inhibition de la croissance de MU in vitro et in vivo et que la combinaison d’un inhibiteur de mTOR et d’un inhibiteur de PI3K est très efficace dans l’induction de l’apoptose des cellules de MU. Enfin, des dérivées de la vitamine D pourraient exercer un effet antiprolifératif spécifique sur les MU avec mutation de BAP1. / Uveal melanoma (UM) is the most common primary tumor of the eye in adults. There is no standard adjuvant treatment to prevent metastasis and no effective therapy in the metastatic setting. We have established a unique panel of 7 UM cell lines from either patient’s tumors or patient-derived tumor xenografts (PDXs). These cell lines bear the cytogenetic alterations and driver mutations associated with UM so far. Importantly four of them display BAP1 (BRCA1 associated protein-1) deficiency, the hallmark of tumor progression in UM. We used this panel of cell lines to identify novel therapeutic strategies for UM patients. In vitro analysis of a series of specific inhibitors of the MEK/ERK, PKC and PI3K/mTOR pathways showed the efficacy of mTOR inhibitor Everolimus in reducing the viability of UM cell lines, a finding confirmed by significantly delayed tumor growth in 4 PDXs. We then preformed a systematic analysis of drug synergy examining the effect of combinations of the selected inhibitors. The best synergy was found with PI3K inhibitor GDC0941 and Everolimus. This was confirmed by a strong increase in apoptosis with this drug combination. In conclusion we have established an useful tool for performing preclinical studies in UM . Our results show that Everolimus efficiently inhbits UM growth in vitro and in vivo, and that mTOR inhibition coupled with PI3K inhibition is a highly effective in inducing apoptosis in UM cells. Finally Vitamin D derivatives might possibly exert a specific anti proliferative effect on BAP1 mutated UM cell lines.