Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'objectif de cette thèse est de contribuer à l'estimation des risques radio-induits aux faibles débits dedose. Ce travail s'appuie sur la cohorte des travailleurs du nucléaire CEA-AREVA NC aprèsprolongation du suivi jusqu'en 2004. Une revue études épidémiologiques chez les travailleurs dunucléaire a été réalisée durant la première année de thèse. Une quantification de la relation doseréponsea été effectuée pour le risque de pathologies cancéreuses et non cancéreuses par différentesméthodes statistiques. Les facteurs modifiants la relation dose-réponse pour le risque de leucémieassocié à la dose ont été étudiés. Combinée à d'autres cohortes de travailleurs du nucléaire, cette étudepermettra de quantifier plus précisément les risques associés à de faibles doses chroniques, afin devalider les hypothèses actuelles du système de radioprotection.

Selon les lignes directrices de traitement de l'asthme pendant la grossesse, les beta2-agonistes inhalés à courte durée d’action (SABA) sont les médicaments de choix pour tous les types d’asthme [intermittent, persistant, léger, modéré et sévère] comme médicaments de secours rapide et dans la gestion des exacerbations aiguës. D’autre part, les beta2-agonistes inhalés à longue durée d’action (LABA) sont utilisés pour les patients atteints d'asthme persistant, modéré à sévère, qui ne sont pas entièrement contrôlés par des corticostéroïdes inhalés seuls. Malgré que plusieurs études aient examinées l’association entre les LABA, les SABA et les malformations congénitales chez les nouveau-nés, les risques réels restent controversés en raison de résultats contradictoires et des difficultés inhérentes à la réalisation d'études épidémiologiques chez les femmes enceintes. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'association entre l'exposition maternelle aux SABA et LABA pendant le premier trimestre de grossesse et le risque de malformations congénitales chez les nouveau-nés de femmes asthmatiques. Une cohorte de grossesses de femmes asthmatiques ayant accouchées entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 2002 a été formée en croisant trois banques de données administratives de la province de Québec (Canada). Les issues principales de cette étude étaient les malformations congénitales majeures de touts types. Comme issues secondaires, nous avons considéré des malformations congénitales spécifiques. L'exposition principale était la prise de SABA et/ou de LABA au cours du premier trimestre de grossesse. L'exposition secondaire étudiée était le nombre moyen de doses de SABA par semaine au cours du premier trimestre. L'association entre les malformations congénitales et la prise de SABA et de LABA a été évaluée en utilisant des modèles d’équations généralisées (GEE) en ajustant pour plusieurs variables confondantes reliées à la grossesse, l’asthme de la mère et la santé de la mère et du foetus. Dans la cohorte formée de 13 117 grossesses de femmes asthmatiques, nous avons identifié 1 242 enfants avec une malformation congénitale (9,5%), dont 762 avaient une malformation majeure (5,8%). Cinquante-cinq pour cent des femmes ont utilisé des SABA et 1,3% ont utilisé des LABA pendant le premier trimestre. Les rapports de cotes ajustées (IC à 95%) pour une malformation congénitale associée à l'utilisation des SABA et des LABA étaient de 1,0 (0,9-1,2) et 1,3 (0,9-2,1), respectivement. Les résultats correspondants étaient de 0,9 (0,8-1,1) et 1,3 (0,8-2,4) pour les malformations majeures. Concernant le nombre moyen de doses de SABA par semaine, les rapports de cotes ajustées (IC à 95%) pour une malformation congénitale était de 1.1 (1.0-1.3), 1.1 (0.9-1.3), et 0.9 (0.7-1.1) pour les doses >0-3, >3-10, and >10 respectivement. Les résultats correspondants étaient de 1.0 (0.8-1.2), 0.8 (0.7-1.1), et 0.7 (0.5-1.0) pour les malformations majeures. D'autre part, des rapports de cotes (IC à 95%) statistiquement significatifs ont été observés pour les malformations cardiaques (2.4 (1.1-5.1)), les malformations d'organes génitaux (6.8 (2.6-18.1)), et d'autres malformations congénitales (3.4 (1.4 à 8.5)), en association avec les LABA pris pendant le premier trimestre. Notre étude procure des données rassurantes pour l’utilisation des SABA pendant la grossesse, ce qui est en accord avec les lignes directrices de traitement de l’asthme. Toutefois, d'autres études sont nécessaires avant de pouvoir se prononcer sur l’innocuité des LABA pendant la grossesse. / According to asthma management guidelines during pregnancy, short-acting β2-agonists (SABA) are the drug of choice in all types of asthma [intermittent or persistent, mild, moderate and severe] as a quick reliever medication and in the management of acute exacerbations or emergency hospitalizations. On the other hand, long-acting β2-agonists (LABA) are used for patients with moderate and severe persistent asthma not fully controlled with inhaled corticosteroids alone. While many studies examined their associations with congenital malformations in newborns, the actual risks remain controversial due to the discordance between different risk reports and the difficulties in performing epidemiological studies on pregnant women. The objective of this study is to investigate the association between maternal exposure to SABA and LABA during the first trimester of pregnancy and the risk of congenital malformations in the newborns among asthmatic women. Through the linkage of three administrative databases from Québec, a cohort of pregnancies from asthmatic women insured by the RAMQ drug insurance plan was formed between January 1, 1990 and December 31, 2002. The primary outcomes were major and any congenital malformations and the secondary outcomes were specific malformations. The primary exposure was the separate exposure to SABA and LABA during the first trimester, while the secondary exposure was the average number of doses of SABA per week taken during the first trimester. The association between congenital malformations and SABA and LABA exposure was assessed using generalized estimating equation models while adjusting for sociodemographic, asthma, maternal and fetal variables. We identified 1242 infants with a congenital malformation (9.5%), 762 of which had a major malformation (5.8%) within the cohort formed of 13117 pregnancies. Fifty-five percent of the women used SABA during the first trimester, and 1.3% used LABA. The adjusted odds ratio (95% CI) for any malformation associated with the use of SABA and LABA were 1.0 (0.9-1.2) and 1.3 (0.9-2.1), respectively. The corresponding figures were 0.9 (0.8-1.1) and 1.3 (0.8-2.4) for major malformations. Regarding the average number of doses of SABA per week, the adjusted odds ratio (95% CI) for any malformation were 1.1 (1.0-1.3), 1.1 (0.9-1.3), and 0.9 (0.7-1.1) for doses >0-3, >3-10, and >10 respectively. The corresponding figures were 1.0 (0.8-1.2), 0.8 (0.7-1.1), and 0.7 (0.5-1.0) for major malformations. On the other hand, significant increased risks, odds ratio (95% CI), of cardiac malformations 2.4 (1.1-5.1), genital organ malformations 6.8 (2.6-18.1), and other congenital malformations 3.4 (1.4-8.5) were observed with LABA use in the 1st trimester. Our study adds evidence, in concordance with asthma management guidelines, to the safety of SABA during pregnancy. However, more research is needed before we can decide on the safety of LABA during pregnancy.

La scanographie est une technique d’imagerie médicale performante offrant des bénéfices considérables pour le diagnostic et le suivi médical des patients. Néanmoins, la question des effets adverses potentiels induits par l’exposition aux rayons-X se pose, tant au niveau individuel qu’en termes de santé publique du fait de la fréquence du recours à cette procédure. Des premières études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de cancer associée à l’exposition à la scanographie durant l’enfance ou l’adolescence. Néanmoins, l’interprétation de ces résultats reste controversée et les connaissances sur le risque de cancer radio-induit à ce niveau d’exposition et pendant l’enfance demeurent limitées.En France, la cohorte « Enfant Scanner » est mise en place par l’IRSN pour étudier l’incidence de cancer dans une population de près de 110 000 enfants ayant reçu des examens par scanographie avant l’âge de 10 ans dans 21 centres hospitaliers universitaires. Cette étude participe au projet européen Epi-CT, coordonné par le Centre International de Recherche sur le Cancer, intégrant neuf cohortes nationales sur la base d’un protocole commun. A partir de la cohorte française, cette thèse s’intéresse à caractériser les expositions des enfants recevant des examens diagnostiques par scanographie et à fournir des éléments de quantification du risque de cancer associé.Une évaluation dosimétrique est réalisée à partir des protocoles radiologiques utilisés en pédiatrie entre 2000 et 2011 dans les services hospitaliers participant. Cette étude présente l’évolution des expositions au cours de la période ainsi que la variabilité des pratiques dans les services. Les résultats montrent l’existence d’une marge d’optimisation des protocoles utilisés pour limiter l’exposition des patients, en particulier pour des explorations de la tête qui sont les examens les plus fréquents en pédiatrie.Une évaluation du risque de cancer potentiellement induit par des actes de scanographie pédiatrique a été réalisée, sur la base d’estimations de risque obtenues pour d’autres contextes d’exposition aux rayonnements ionisants. Les résultats montrent que chaque examen pourrait être associé à un excès de risque de tumeur du système nerveux central (SNC), de cancer du sein, de la thyroïde ou de leucémies compris entre 0,01‰ et 5‰. Le risque de cancer serait jusqu’à 7 fois supérieur pour des patients âgés de 1 an par rapport à des enfants de 10 ans. Les incertitudes attachées à ces prédictions de risque ont été quantifiées par simulations.A partir du suivi d’incidence de la cohorte, la relation dose-réponse a été étudiée entre le risque de tumeurs du SNC, de leucémies et de lymphome, et les doses cumulées aux organes d’intérêt reçues lors d’examens par scanographie. Aucune augmentation significative de risque n’a été mise en évidence. En 2011, le suivi dans la cohorte – 4 ans en moyenne– était en effet très court. Les analyses ont néanmoins caractérisé l’impact de syndromes d’immunodéficiences et d’autres facteurs génétiques de prédisposition au cancer sur les estimations de risque, et mis en évidence l’importance de prendre en compte l’indication des examens dans ce type d’étude.Le suivi de la cohorte doit être poursuivi afin de fournir des estimations de risque plus robustes. L’extension de la durée de suivi de cette population ainsi que les résultats attendus à partir d’autres études, notamment dans le cadre du projet Epi-CT, devraient constituer, dans les 5 prochaines années, une avancée tout à fait significative sur la question des risques associés à la scanographie. A ce jour, les prédictions réalisées dans le cadre d’évaluations de risque demeurent incertaines, en particulier pour les tumeurs du SNC, mais constituent une aide pour orienter le recours à la scanographie. Des efforts d’optimisation des procédures radiologiques demeurent, par ailleurs, encore nécessaires pour réduire les doses délivrées en pédiatrie ainsi que les risques possiblement associés / Computed tomography (CT) is a powerful imaging technique that provides great benefits for diagnosis and medical management of patients. Nonetheless, the widespread use of this procedure raises many concerns about the potential adverse effects induced by X-rays exposure, both in clinical practice and in terms of public health. First epidemiological studies have suggested an increased risk of cancer associated with CT scan exposures in childhood or adolescence. The interpretation of these results is, however, controversial, and evidence about radiation-induced risks of cancer is still limited at this level of exposure and during childhood.In France, the "Enfant Scanner" cohort was set up by IRSN to study the incidence of cancer among more than 100,000 children who received CT scans before the age of 10 in 21 university hospitals. This study is part of the European Epi-CT project – coordinated by the International Agency for Research on Cancer – which includes nine national cohorts set up on the basis of a common protocol. The current thesis, based on the French cohort, focuses on characterizing the exposure of children receiving diagnostic CT scans and quantifying the risk of cancer associated with these exposures.Dosimetric assessment was performed from the radiological protocols used in paediatrics between 2000 and 2011 in the participating hospitals. This study presents the evolution of the exposures during the period and the variability of practices in the radiology departments. The results show that there is a leeway for optimizing the procedures and limiting the exposure of patients, especially for scans of the head that account for most of the examinations in paediatrics.From these exposure measurements, a quantitative assessment of cancer risk potentially induced by CT scans in paediatrics was performed – on the basis of estimates of risk in other contexts of ionizing radiation exposure. The results show that each CT scan could be associated with an excess risk of tumours of the central nervous system, breast cancer, thyroid cancer or leukaemia ranging from 0.01‰ to 5‰. Cancer risks may be up to 7 times higher for patients aged 1 year compared to 10 year olds. Uncertainties attached to these risk predictions were quantified by simulations.From the follow-up of cancer incidence in the cohort, the dose-response relation was studied between the risk of tumors of the central nervous system, leukaemia and lymphoma, and cumulative X-ray doses to the organs of interest from CT scans. No significant increased risk was observed. Indeed, in 2011, the duration of the follow-up, i.e. 4 years on average, was very short. The analyzes have nevertheless characterized the impact of (acquired or hereditary) immunodeficiencies and other genetic factors predisposing to cancer on the risk estimates, and highlighted the importance of considering the indication of examinations in studies on CT scans.The follow-up of the cohort should be extended to provide more robust risk estimates. Extension of this study as well as expected results from other cohorts, particularly within the Epi-CT project, would provide, in the next 5 years, significant progresses on the issue of the potential adverse effects of CT. To date, risk predictions from quantitative risk assessment are still uncertain, especially for cerebral tumours, but should help to guide the use of CT. In addition, efforts for optimizing the radiological procedures are still needed to reduce the doses delivered in paediatrics and the potential associated risks.

L’objectif de cette thèse est de contribuer à l’estimation des risques radio-induits aux faibles débits de dose. Ce travail s’appuie sur la cohorte des travailleurs du nucléaire CEA-AREVA NC après prolongation du suivi jusqu’en 2004. Une revue études épidémiologiques chez les travailleurs du nucléaire a été réalisée durant la première année de thèse. Une quantification de la relation dose réponse a été effectuée pour le risque de pathologies cancéreuses et non cancéreuses par différentes méthodes statistiques. Les facteurs modifiants la relation dose-réponse pour le risque de leucémie associé à la dose ont été étudiés. Combinée à d’autres cohortes de travailleurs du nucléaire, cette étude permettra de quantifier plus précisément les risques associés à de faibles doses chroniques, afin de valider les hypothèses actuelles du système de radioprotection. / The aim of this thesis is to contribute to a better understanding of the health effects of chronic extern allow doses of ionizing radiation. This work is based on the French cohort of CEA-AREVA NC nuclear workers. A review of epidemiological studies on nuclear workers was conducted during the first yearof the PhD thesis. The quantification of the dose-response relationship has been carried out by different statistical methods. Modifying factors of the leukaemia dose-response relationship were studied. A combined analysis including the present cohort together with other nuclear cohorts could quantify more precisely the risks associated to low doses at low dose rates, in order to validate current underlying hypotheses of the radiation protection system

Selon les lignes directrices de traitement de l'asthme pendant la grossesse, les beta2-agonistes inhalés à courte durée d’action (SABA) sont les médicaments de choix pour tous les types d’asthme [intermittent, persistant, léger, modéré et sévère] comme médicaments de secours rapide et dans la gestion des exacerbations aiguës. D’autre part, les beta2-agonistes inhalés à longue durée d’action (LABA) sont utilisés pour les patients atteints d'asthme persistant, modéré à sévère, qui ne sont pas entièrement contrôlés par des corticostéroïdes inhalés seuls. Malgré que plusieurs études aient examinées l’association entre les LABA, les SABA et les malformations congénitales chez les nouveau-nés, les risques réels restent controversés en raison de résultats contradictoires et des difficultés inhérentes à la réalisation d'études épidémiologiques chez les femmes enceintes. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'association entre l'exposition maternelle aux SABA et LABA pendant le premier trimestre de grossesse et le risque de malformations congénitales chez les nouveau-nés de femmes asthmatiques. Une cohorte de grossesses de femmes asthmatiques ayant accouchées entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 2002 a été formée en croisant trois banques de données administratives de la province de Québec (Canada). Les issues principales de cette étude étaient les malformations congénitales majeures de touts types. Comme issues secondaires, nous avons considéré des malformations congénitales spécifiques. L'exposition principale était la prise de SABA et/ou de LABA au cours du premier trimestre de grossesse. L'exposition secondaire étudiée était le nombre moyen de doses de SABA par semaine au cours du premier trimestre. L'association entre les malformations congénitales et la prise de SABA et de LABA a été évaluée en utilisant des modèles d’équations généralisées (GEE) en ajustant pour plusieurs variables confondantes reliées à la grossesse, l’asthme de la mère et la santé de la mère et du foetus. Dans la cohorte formée de 13 117 grossesses de femmes asthmatiques, nous avons identifié 1 242 enfants avec une malformation congénitale (9,5%), dont 762 avaient une malformation majeure (5,8%). Cinquante-cinq pour cent des femmes ont utilisé des SABA et 1,3% ont utilisé des LABA pendant le premier trimestre. Les rapports de cotes ajustées (IC à 95%) pour une malformation congénitale associée à l'utilisation des SABA et des LABA étaient de 1,0 (0,9-1,2) et 1,3 (0,9-2,1), respectivement. Les résultats correspondants étaient de 0,9 (0,8-1,1) et 1,3 (0,8-2,4) pour les malformations majeures. Concernant le nombre moyen de doses de SABA par semaine, les rapports de cotes ajustées (IC à 95%) pour une malformation congénitale était de 1.1 (1.0-1.3), 1.1 (0.9-1.3), et 0.9 (0.7-1.1) pour les doses >0-3, >3-10, and >10 respectivement. Les résultats correspondants étaient de 1.0 (0.8-1.2), 0.8 (0.7-1.1), et 0.7 (0.5-1.0) pour les malformations majeures. D'autre part, des rapports de cotes (IC à 95%) statistiquement significatifs ont été observés pour les malformations cardiaques (2.4 (1.1-5.1)), les malformations d'organes génitaux (6.8 (2.6-18.1)), et d'autres malformations congénitales (3.4 (1.4 à 8.5)), en association avec les LABA pris pendant le premier trimestre. Notre étude procure des données rassurantes pour l’utilisation des SABA pendant la grossesse, ce qui est en accord avec les lignes directrices de traitement de l’asthme. Toutefois, d'autres études sont nécessaires avant de pouvoir se prononcer sur l’innocuité des LABA pendant la grossesse. / According to asthma management guidelines during pregnancy, short-acting β2-agonists (SABA) are the drug of choice in all types of asthma [intermittent or persistent, mild, moderate and severe] as a quick reliever medication and in the management of acute exacerbations or emergency hospitalizations. On the other hand, long-acting β2-agonists (LABA) are used for patients with moderate and severe persistent asthma not fully controlled with inhaled corticosteroids alone. While many studies examined their associations with congenital malformations in newborns, the actual risks remain controversial due to the discordance between different risk reports and the difficulties in performing epidemiological studies on pregnant women. The objective of this study is to investigate the association between maternal exposure to SABA and LABA during the first trimester of pregnancy and the risk of congenital malformations in the newborns among asthmatic women. Through the linkage of three administrative databases from Québec, a cohort of pregnancies from asthmatic women insured by the RAMQ drug insurance plan was formed between January 1, 1990 and December 31, 2002. The primary outcomes were major and any congenital malformations and the secondary outcomes were specific malformations. The primary exposure was the separate exposure to SABA and LABA during the first trimester, while the secondary exposure was the average number of doses of SABA per week taken during the first trimester. The association between congenital malformations and SABA and LABA exposure was assessed using generalized estimating equation models while adjusting for sociodemographic, asthma, maternal and fetal variables. We identified 1242 infants with a congenital malformation (9.5%), 762 of which had a major malformation (5.8%) within the cohort formed of 13117 pregnancies. Fifty-five percent of the women used SABA during the first trimester, and 1.3% used LABA. The adjusted odds ratio (95% CI) for any malformation associated with the use of SABA and LABA were 1.0 (0.9-1.2) and 1.3 (0.9-2.1), respectively. The corresponding figures were 0.9 (0.8-1.1) and 1.3 (0.8-2.4) for major malformations. Regarding the average number of doses of SABA per week, the adjusted odds ratio (95% CI) for any malformation were 1.1 (1.0-1.3), 1.1 (0.9-1.3), and 0.9 (0.7-1.1) for doses >0-3, >3-10, and >10 respectively. The corresponding figures were 1.0 (0.8-1.2), 0.8 (0.7-1.1), and 0.7 (0.5-1.0) for major malformations. On the other hand, significant increased risks, odds ratio (95% CI), of cardiac malformations 2.4 (1.1-5.1), genital organ malformations 6.8 (2.6-18.1), and other congenital malformations 3.4 (1.4-8.5) were observed with LABA use in the 1st trimester. Our study adds evidence, in concordance with asthma management guidelines, to the safety of SABA during pregnancy. However, more research is needed before we can decide on the safety of LABA during pregnancy.

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Les antidépresseurs figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans les pays industrialisés, incluant la France. L’utilisation croissante de ces médicaments dans la population générale suscite de multiples préoccupations quant à leurs effets indésirables sur la santé des populations. Plusieurs travaux de recherche se sont récemment intéressés à l’impact de l’utilisation prolongée de ces médicaments sur le risque cardiométabolique. Toutefois, les résultats produits sont contradictoires, limitées et ne concernaient pas la population Française. L’objectif général de ce travail de thèse consiste donc à étudier, à partir des données de deux grandes cohortes françaises (E3N et D.E.S.I.R.), l’association entre l’utilisation de médicaments antidépresseurs et le risque cardiométabolique, en essayant d’en comprendre les mécanismes sous-jacents. La première étude a montré que l’utilisation d’antidépresseurs était associée à un risque accru de diabète de type II. Cependant, l’association était évidente uniquement chez les femmes qui avaient plus de consultations médicales au cours des douze derniers mois. Les résultats de la seconde étude n’ont montré aucune association entre l’utilisation d’antidépresseurs et les marqueurs physio-biologiques qui caractérisent le diabète tels que : la glycémie à jeun, l’hémoglobine glyquée, la fonction des cellules β et la sensibilité à l’insuline. Enfin la troisième étude de ce travail de thèse a mis en évidence un risque accru de syndrome métabolique chez les utilisateurs d’antidépresseurs même si l’effet semblait se potentialiser chez les hommes uniquement. Les résultats de ces études apportent des éléments en faveur de l’hypothèse d’un biais de détection pour expliquer l’association observée entre utilisation d’antidépresseurs et diabète. Ce travail de thèse a permis de clarifier l’association entre l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte et le risque cardiométabolique. Les implications scientifiques, cliniques et de santé publique sont discutées. / Antidepressants are among the most frequently prescribed medications in industrialized countries, including France. The increasing use of antidepressants in the general population has led to concerns about their adverse effects on health. Recently, important research work has focused on the impact of the prolonged use of antidepressants on cardiometabolic risk. However, the results produced were conflicting, limited and were not based on French population. The general objective of this thesis is therefore to study, based on data from two large French cohorts (E3N and D.E.S.I.R.), the association between the use of antidepressant drugs and cardiometabolic risk, with the ambition to understand the underlying mechanisms. The first study showed antidepressant medication use to be associated with an increased risk of type II diabetes. However, this association was evident only in women with more medical visits in the last twelve months. The results of the second study shows no association between antidepressant medication use and physio-biological markers that characterize diabetes such as fasting plasma glucose, glycated haemoglobin, β-cell function and insulin sensitivity. Finally, the third study showed an increased risk of metabolic syndrome among users of antidepressants, although the effect was apparent in men only. The results of these studies provide evidence supporting the hypothesis of a detection bias to explain the observed association between antidepressants use and diabetes. This work has helped to clarify the association between the use of antidepressants in adults and cardiometabolic risk. The scientific, clinical and public health implications are discussed.

La prééclampsie est responsable du quart des mortalités maternelles et est la deuxième cause de décès maternels associés à la grossesse au Canada et dans le monde. L’identification d’une stratégie efficace pour la prévention de la prééclampsie est une priorité et un défi primordial dans les milieux de recherche en obstétrique. Le rôle des éléments nutritifs dans le développement de la prééclampsie a récemment reçu davantage d’attention. Plusieurs études cliniques et épidémiologiques ont été menées pour déterminer les facteurs de risque alimentaires potentiels et examiner les effets d’une supplémentation nutritive dans le développement de troubles hypertensifs de la grossesse. Pour déterminer les effets de suppléments antioxydants pris pendant la grossesse sur le risque d’hypertension gestationnelle (HG) et de prééclampsie, un essai multicentrique contrôlé à double insu a été mené au Canada et au Mexique (An International Trial of Antioxidants in the Prevention of Preeclampsia – INTAPP). Les femmes, stratifiées par risque, étaient assignées au traitement expérimental quotidien (1 gramme de vitamine C et 400 UI de vitamine E) ou au placebo. En raison des effets secondaires potentiels, le recrutement pour l’essai a été arrêté avant que l’échantillon complet ait été constitué. Au total, 2640 femmes éligibles ont accepté d’être recrutées, dont 2363 (89.5%) furent incluses dans les analyses finales. Nous n’avons retrouvé aucune évidence qu’une supplémentation prénatale de vitamines C et E réduisait le risque d’HG et de ses effets secondaires (RR 0,99; IC 95% 0,78-1,26), HG (RR 1,04; IC 95% 0,89-1,22) et prééclampsie (RR 1,04; IC 95% 0,75-1,44). Toutefois, une analyse secondaire a révélé que les vitamines C et E augmentaient le risque de « perte fœtale ou de décès périnatal » (une mesure non spécifiée au préalable) ainsi qu’une rupture prématurée des membranes avant terme. Nous avons mené une étude de cohorte prospective chez les femmes enceintes recrutées dans l’INTAPP afin d’évaluer les relations entre le régime alimentaire maternel en début et fin de grossesse et le risque de prééclampsie et d’HG. Un questionnaire de fréquence alimentaire validé était administré deux fois pendant la grossesse (12-18 semaines, 32-34 semaines). Les analyses furent faites séparément pour les 1537 Canadiennes et les 799 Mexicaines en raison de l’hétérogénéité des régimes alimentaires des deux pays. Parmi les canadiennes, après ajustement pour l’indice de masse corporelle (IMC) précédant la grossesse, le groupe de traitement, le niveau de risque (élevé versus faible) et les autres facteurs de base, nous avons constaté une association significative entre un faible apport alimentaire (quartile inférieur) de potassium (OR 1,79; IC 95% 1,03-3,11) et de zinc (OR 1,90; IC 95% 1,07-3,39) et un risque augmenté de prééclampsie. Toujours chez les Canadiennes, le quartile inférieur de consommation d’acides gras polyinsaturés était associé à un risque augmenté d’HG (OR 1,49; IC 95% 1,09-2,02). Aucun des nutriments analysés n’affectait les risques d’HG ou de prééclampsie chez les Mexicaines. Nous avons entrepris une étude cas-témoins à l’intérieur de la cohorte de l’INTAPP pour établir le lien entre la concentration sérique de vitamines antioxydantes et le risque de prééclampsie. Un total de 115 cas de prééclampsie et 229 témoins ont été inclus. Les concentrations de vitamine E ont été mesurées de façon longitudinale à 12-18 semaines (avant la prise de suppléments), à 24-26 semaines et à 32-34 semaines de grossesse en utilisant la chromatographie liquide de haute performance. Lorsqu’examinée en tant que variable continue et après ajustement multivarié, une concentration de base élevée de gamma-tocophérol était associée à un risque augmenté de prééclampsie (quartile supérieur vs quartile inférieur à 24-26 semaines : OR 2,99, IC 95% 1,13-7,89; à 32-34 semaines : OR 4,37, IC 95% 1,35-14,15). Nous n’avons pas trouvé de lien entre les concentrations de alpha-tocophérol et le risque de prééclampsie. En résumé, nous n’avons pas trouvé d’effets de la supplémentation en vitamines C et E sur le risque de prééclampsie dans l’INTAPP. Nous avons toutefois trouvé, dans la cohorte canadienne, qu’une faible prise de potassium et de zinc, tel qu’estimée par les questionnaires de fréquence alimentaire, était associée à un risque augmenté de prééclampsie. Aussi, une plus grande concentration sérique de gamma-tocophérol pendant la grossesse était associée à un risque augmenté de prééclampsie. / Preeclampsia (PE) accounts for about one-quarter of cases of maternal mortality, and ranks second among the causes of pregnancy-associated maternal deaths in Canada and worldwide. The identification of an effective strategy to prevent PE is a priority and fundamental challenge in obstetrics research. The role of nutritional factors in the etiology of PE has recently received increased attention. Many clinical and epidemiological studies have been conducted to investigate potential dietary risk factors for PE and to examine the effects of nutritional supplementation on the development of hypertensive disorders of pregnancy. To investigate the effects of prenatal antioxidant supplementation on the risk of gestational hypertension (GH) and PE, a double blind, multicenter trial (The International Trial of Antioxidants for the Prevention of Preeclampsia – the INTAPP trial) was conducted in Canada and in Mexico. Women were stratified by their risk status and assigned to daily experimental treatment (1 gram vitamin C and 400 IU vitamin E) or to placebo. Due to concerns about potential adverse effects, recruitment for the trial was stopped before the full sample had been achieved. A total of 2640 consenting eligible women had been recruited at that point with 2363 women (89.5%) included in the final analysis. We found no evidence that prenatal supplementation of vitamins C and E reduced the risk of GH and its adverse conditions (RR: 0.99, 95% CI 0.78-1.26), GH (RR 1.04, 95% CI 0.89-1.22), and PE (RR 1.04, 95% CI 0.75-1.44). However, in a secondary analysis, we found that vitamins C and E increased the risk of ‘fetal loss or perinatal death’ (a non-pre-specified outcome) as well as preterm premature rupture of membranes (PPROM). We conducted a prospective cohort study on pregnant women enrolled in the INTAPP trial to investigate the associations between maternal diet in early and late pregnancy and the risk of PE and GH. A validated food frequency questionnaire (FFQ) was administered twice during pregnancy (12-18 weeks, 32-34 weeks). Analyses were conducted separately for 1537 Canadian and 799 Mexican women as there were significant heterogeneities in various nutrient intakes between the two countries. Among Canadian women, after adjusting for pre-pregnancy body mass index (BMI), treatment group, risk stratum (high versus low) and other baseline risk factors, we found that the lowest quartiles of potassium (OR 1.79, 95% CI 1.03-3.11) and zinc (OR 1.90, 95% CI 1.07-3.39) intake were significantly associated with an increased risk of PE. Also in Canadian women, the lowest quartile of polyunsaturated fatty acids was associated with an increased risk of GH (OR 1.49, 95% CI 1.09-2.02). None of the nutrients analyzed were found to be associated with PE and GH risk among Mexican women. We further conducted a case control study ancillary to the INTAPP trial to assess the relationship between plasma concentration of antioxidant vitamins and the risk of PE. A total of 115 PE cases and 229 matched controls were included. Vitamin E concentrations were measured longitudinally at 12-18 weeks (prior to supplementation), 24-26 weeks, and 32-34 weeks of gestation using high-performance liquid chromatography (HPLC). When examined as a continuous variable, and after multivariate adjustment, elevated baseline gamma-tocopherol concentrations were associated with an increased risk of PE (OR 1.35, 95% CI 1.02-1.78). Analyses of repeated measurements indicated that elevated gamma-tocopherol levels were associated with an increased risk of PE (highest vs. lowest quartile at 24-26 weeks: OR 2.99, 95% CI 1.13-7.89; at 32-34 weeks: OR 4.37, 95% CI 1.35-14.15). We found no associations between alpha-tocopherol concentrations and the risk of PE. In summary, we found no effects of vitamins C and E supplementation on the risk of PE in the INTAPP trial. However, in the Canadian cohort we found that lower intakes of potassium and zinc as estimated by the FFQ were associated with an increased risk of PE. Moreover, higher plasma concentration of gamma-tocopherol during pregnancy was associated with an increased risk of PE.

L’assurance médicaments est un des facteurs qui peuvent influencer l’adhésion aux médicaments. Les objectifs de ce mémoire étaient d’évaluer l’impact du type d’assurance médicaments (publique versus privée) sur l’adhésion et le coût des antihypertenseurs et d’évaluer l’impact des procédures de remboursement et de la contribution du patient sur l’adhésion aux médicaments prescrits pour traiter une maladie chronique. Afin de répondre à ces objectifs, deux cohortes rétrospectives ont été construites à partir des bases de données de la RAMQ et reMed : une cohorte appariée d’utilisateurs d’antihypertenseurs couverts par une assurance médicaments privée ou publique et une cohorte de patients couverts par une assurance médicaments privée ayant rempli au moins une ordonnance pour un médicament traitant une maladie chronique. Les résultats montrent que le niveau d’adhésion aux antihypertenseurs était similaire entre les deux types d’assurance médicaments et que le coût des antihypertenseurs était 28,9 % plus élevé au privé. De plus, il a été observé que les procédures de remboursement n’affectaient pas l’adhésion, alors que le niveau de contribution des patients l’affectait. Les patients qui déboursaient un plus grand montant à l’achat de leurs médicaments étaient moins adhérents (différence : -19,0 %, Intervalle de confiance [IC] à 95 % : -24,0 à -13,0), alors que les patients qui n’avaient rien à débourser étaient moins adhérents (différence : -9,0 %, IC à 95 % : -15,0 à -2,0), que ceux qui devaient débourser une petite somme. Les résultats présentés dans ce mémoire montrent que l’assurance médicaments influence l’adhésion par l’entremise des caractéristiques des plans d’assurance. / Drug insurance is one of many factors that can influence medication adherence. The objectives of this thesis were to evaluate the impact of the type of drug insurance (private versus public) on adherence to antihypertensive medications and the cost of medications, and to evaluate the impact of drug reimbursement procedures and out-of pocket expenses on adherence to medications prescribed for chronic diseases. To meet these objectives, two retrospective cohorts were constructed from the RAMQ and reMed databases: a matched cohort of antihypertensive users covered by private or public drug insurance and a cohort of patients covered by private drug insurance who filled at least one prescription for a medication prescribed for a chronic disease. The results have shown that the level of adherence to antihypertensive medications was similar between the two types of drug insurance and that the cost of antihypertensive medications was 28,9% higher for those privately insured. It was also observed that drug reimbursement procedures didn’t affect medication adherence, while the level of out-of-pocket expenses affected it. Patients with the highest out-of-pocket expenses were less adherent (difference: –19.0%; 95% confidence interval [CI]: –24.0 to –13.0), while patients with no out-of-pocket expenses were less adherent (difference: -9.0%; 95% CI: –15.0 to –2.0) than those with low out-of-pocket expenses. The results presented in this thesis have shown that drug insurance affects medication adherence through the characteristics of drug insurance plans.