Aντικείµενο της παρούσας διατριβής είναι η ανάπτυξη και ο έλεγχος τετραδιάστατων υπολογιστικών µοντέλων της απόκρισης καρκινικών όγκων και φυσιολογικών ιστών in vivo σε ακτινοθεραπευτικά σχήµατα καθώς και της απόκρισης καρκινικών όγκων in vivo σε χηµειοθεραπευτικά σχήµατα. Στόχος είναι η χρήση των µοντέλων για τη βαθύτερη κατανόηση και ανάλυση της βιολογίας του καρκίνου και κυρίως για την εξατοµικευµένη βελτιστοποίηση της θεραπευτικής στρατηγικής µε τη διεξαγωγή πειραµάτων in silico (=στον υπολογιστή). Τα εν λόγω πειράµατα βασίζονται στα ατοµικά απεικονιστικά, ιστοπαθολογικά, γενετικά και ιστορικά δεδοµένα του ασθενούς. Τα µοντέλα δοµούνται µε τη χρήση κατάλληλου κυβικού πλέγµατος το οποίο διακριτοποιεί την ανατοµική περιοχή ενδιαφέροντος καθώς και µε ένα πλήθος καινοτόµων αλγορίθµων που αποδίδουν υπολογιστικά τα επί µερους βιολογικά φαινόµενα. Σε κάθε κυψελίδα του πλέγµατος προσοµοιώνονται οι βασικοί βιολογικοί «νόµοι» των κυττάρων όπως ο εξαρτώµενος από την τοπική παροχή οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών µεταβολισµός, η υπό συνθήκες διέλευση του κυτταρικού κύκλου, ο υπό συνθήκες κυτταρικός θάνατος (δια της νέκρωσης ή της απόπτωσης), η επιβίωση των κυττάρων µετά από την ακτινοβόληση ή την επίδραση χηµειοθεραπευτικού φαρµάκου, οι µηχανισµοί γεωµετρικής διόγκωσης και συρρίκνωσης του όγκου, η ενεργοποίηση των βλαστικών κυττάρων σε περίπτωση νέκρωσης φυσιολογικού ιστού κτλ. Το πλέγµα σαρώνεται χωροχρονικά και προσοµοιώνονται οι αλλαγές καταστάσεων των υποοµάδων κυττάρων πουβρίσκονται σε κάθε κυψελίδα. Επίσης προσοµοιώνεται η διαφορική συρρίκνωση ή η αύξηση του καρκινικού όγκου η οποία οδηγεί στη µακροσκοπική και απεικονιστικά ορατή αυξοµείωση του µεγέθους του. Από πλευράς µαθηµατικών «εργαλείων» χρησιµοποιούνται η έννοια των κυτταρικών αυτοµάτων, η γενική τεχνική Monte Carlo για την προσοµοίωση στοχαστικών φαινοµένων καθώς και ένα πλήθος νέων προτεινόµενων αλγορίθµων για τη διακριτή περιγραφή επί µέρους φαινοµένων / µηχανισµών. Για λόγους µείωσης του υπολογιστικού κόστους έτσι ώστε αυτό να είναι συµβατό µε την κλινική πράξη, προτείνεται και εφαρµόζεται µια σειρά από προσεκτικές κβαντοποιήσεις σε διάφορες παραµέτρους. Τα µοντέλα που αναπτύχθηκαν προσαρµόστηκαν στην περίπτωση του εγκεφαλικού όγκου πολυµόρφου γλοιοβλαστώµατος και της γύρω από αυτό φυσιολογικής λευκής και φαιάς ουσίας. Ως χηµειοθεραπευτικό φάρµακο θεωρήθηκε η τεµοζολοµίδη (temodal © ή temodar © ). Καταρχή τα µοντέλα ελέχθηκαν σχολαστικά τόσο από πλευράς αριθµητικής ευστάθειας (π.χ. διαφορετικές σειρές σάρωσης του πλέγµατος, χρήση διαφορετικών «σπόρων» στις γεννήτριες τυχαίων αριθµών κτλ.) όσο και από πλευράς ποιοτικής βιολογίας. Ακολούθησε η διεξαγωγή παραµετρικών µελετών η οποία επιβεβαίωσε ηµιποσοτικά τη συµφωνία τους µε την πειραµατική και κλινική συσσωρευµένη γνώση. Η διαδικασία ελέγχου συνεχίστηκε µε την προσοµοίωση πραγµατικών κλινικών µελετών (clinical studies) για συγκεκριµένες περιπτώσεις και µε τη συνακόλουθη διαπίστωση συµφωνίας µεταξύ αυτών και των αποτελεσµάτων των προσοµοιώσεων. Αν και οι κλινικοί έλεγχοι συνεχίζονται, τα µέχρι τώρα αποτελέσµατα συγκροτούν µια σηµαντική βάση αξιοπιστίας των µοντέλων. Τονίζεται πάντως ότι λόγω του ηµιστοχαστικού χαρακτήρα αλλά και της εξαιρετικής πολυπλοκότητας του καρκίνου είναι πρακτικάαπίθανο το αποτέλεσµα µιας προσµοίωσης να συµπίπτει απόλυτα µε τα πραγµατικά κλινικά δεδοµένα. Το κεντρικό συµπέρασµα της διατριβής είναι ότι τα αναπτυχθέντα προσοµοιωτικά µοντέλα είναι ικανά να αποτελέσουν τον πυρήνα ενός αξιόπιστου εικονικού συστήµατος διεξαγωγής ογκολογικών πειραµάτων και εξατοµικευµένης βελτιστοποίησης της ακτινοθεραπευτικής και χηµειοθεραπευτικής στρατηγικής. / Considerable research efforts have focused on the mathematical / computer modeling of the response of tumors and normal tissues to various therapeutic modalities but, unfortunately, current models of such dynamic processes need substantial improvement due to the complexity of the problems addressed and the paucity of large series of clinical data. This thesis presents an effort to overcome a number of current modeling shortcomings by addressing the actual clinical tumor and the surrounding normal tissue in vivo. Therefore, the proposed model simulates the spatiotemporal response of a tumor under different radiotherapeutic and chemotherapeutic fractionation schemes. Modeling of the in vivo response of slowly responding normal tissues to radiotherapy is also addressed. The special case of glioblastoma multiforme (GBM) has been considered as an application paradigm. Concerning chemotherapy, the effect of the temozolomide agent has been computer modeled. The salient points of the model are the following. The imaging data of the patient (e.g. MRI T1 slices), the exact histopathologic type of the malignancy as well as pertinent genetic (e.g. p53 gene status) data are appropriately collected and introduced into the simulation software. The proposed 4-D simulation model which refers predominantly to the cell – tissue level is based on the cell cycle, the oxygen and nutrient supply (as estimated form the imaging data), the cell loss factor, the alpha and beta radiobiological parameters of the linear quadratic (LQ) model and the pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of the drug. Especially for the normal tissues, the tissue homeostatic tendency has been primarily taken into account.All parameters used in the model have already been defined and can in principle be determined either experimentally or clinically. Therefore new mathematics dictated parameters of ambiguous physical meaning are avoided. The chiefly discrete mathematics employed include the generic stochastic Monte Carlo technique, cellular automata constructs, Euclidean geometry metrics etc. Visualization of the simulation predictions has been achieved using virtual reality techniques. The model predictions have shown good agreement with both reason and clinical experience. An at least semi-quantitative agreement of the simulation predictions with the outcome of the RTOG Study 83-02 has strengthened the potential of the model. Long term quantitative testing and adaptation are ongoing. Therefore, after completion of the necessary long term tests and eventual improvements the proposed modeling platform could serve as a patient individualized decision-support system. In this way the medical doctor could make his or her final decision on the selection of the most promising therapeutic scheme by taking into account both, the predicted outcomes of all simulated regimens as well as his or her own medical knowledge and expertise. It is noted, however, that such a computational platform does not intend to replace the medical doctor’s input but to add the possibility to investigate the impact of specific treatment-induced perturbations. Such a system could also serve as an educational platform for professionals and patients by means of virtual reality demonstrations of the likely natural development and treatment responsiveness of specific cancers so that all groups might positively contribute to the discussion about treatment procedure.

Το πεδίο έρευνας της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η υπολογιστική καρδιολογία και συγκεκριμένα η μέτρηση όγκου δεξιάς κοιλίας με χρήση υπερήχων σε καθετήρα πνευμονικής αρτηρίας (ΚΠΑ) για την αποτελεσματικότερη διαχείριση των βαριά πασχόντων ασθενών. Μέχρι τώρα ο ΚΠΑ μετράει μόνο τις πιέσεις ενδοκοιλοτικά. Τα αποτελέσματα από τη χρήση του δεν είναι επαρκώς ενθαρρυντικά. Έχει βρεθεί ότι για την καλύτερη αντιμετώπιση των βαριά πασχόντων στην μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ), ή στην μονάδα εμφραγμάτων, ή ακόμα και κατά την προετοιμασία ή τη διάρκεια μιας σοβαρής χειρουργικής επέμβασης, σημαντική παράμετρος πέρα από την πίεση είναι ο τελοσυστολικός και ο τελοδιαστολικός όγκος της δεξιάς κοιλίας. Αυτές οι παράμετροι συνδυαζόμενες με τις πιέσεις, προσφέρουν σαφώς καλύτερη εκτίμηση και αποτελεσματικότερη αιμοδυναμική διαχείριση των βαριά πασχόντων ασθενών με απώτερο στόχο την ελάττωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας. Γι’ αυτό το λόγο μοντελοποιήθηκε σύστημα μέτρησης όγκου δεξιάς κοιλίας από εικόνες MRI (μαγνητικού συντονισμού) με προσομοίωση υπερήχων. Επίσης το γεγονός ότι δεν υπάρχει μέθοδος υπολογισμού όγκου ενδοκοιλιακά που να συνδυάζεται με τον δεξιό καθετηριασμό, καθιστά την παρούσα διατριβή ως καινοτόμα αφ’ ενός στον υπολογισμό του όγκου της δεξιάς κοιλίας και αφ’ ετέρου στην διαχείριση της αιμοδυναμικής κατάστασης των βαριά πασχόντων. / The research field of this PhD thesis is the computational cardiology and more specifically the right ventricle’s volume measurement using ultrasound technology on the pulmonary artery catheter (PAC) for the effective management of critically ill patients. Hitherto, right cardiac catheterization with a pulmonary artery catheter provides only intracavity pressure measurements. Several studies showed that the use of PAC in critically illness does not make any effect in patient management. It was found that for the reliable management of critical ill patients in intensive care unit (ICU), or in infarctions unit, or even during serious surgery, pressures, is the right ventricle end-diastolic and end-systolic volume. The combination of those parameters with pressures, provides obviously better estimation and effective hemodynamic management of critically ill patients seeking in mortality and morbidity reduction. For that reason, a right ventricle’s volume measurement system was modeled from cardiac MRIs with ultrasound simulation. The fact that there is not any intraventricular volume calculation method combined with right catheterization, makes this PhD thesis innovative as the right ventricle’s volume and the hemodynamic management of critically ill patients regards.