Τα δομικά χαρακτηριστικά των μαγνητικών κολλοειδών με βάση το οξείδιο του σιδήρου είναι ιδιαίτερα σημαντικά κατά την χρήση τους σε βιοϊατρικές εφαρμογές όπως η απεικόνιση σε μαγνητικό τομογράφο (MRI), η μεταφορά φαρμάκων, η μαγνητική υπερθερμία και στόχευση. Ιδιαίτερα για την μαγνητική στόχευση, η αύξηση της μαγνήτισης κορεσμού των κολλοειδών είναι ιδιαίτερης σημασίας. Συνεπώς, η μελέτη της σχέσης δομής-ιδιοτήτων είναι απαραίτητη για την περαιτέρω βελτίωση της απόδοσης των εν λόγω συστημάτων στις προαναφερθείσες εφαρμογές. Με στόχο τη βελτίωση της μαγνήτισης κορεσμού αυτών των υλικών έχει μελετηθεί στο παρελθόν μια στρατηγική αντικατάστασης ενός ποσοστού ιόντων σιδήρου στη δομή του νανοκρυστάλλου με άλλα μεταλλικά ιόντα. Οι μελέτες αυτές έχουν δείξει πως αναλόγως της συνθετικής πορείας άλλοτε επιτυγχάνεται το επιθυμητό αποτέλεσμα και άλλοτε όχι. Σε αυτά τα πλαίσια, σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η εφαρμογή αυτής της στρατηγικής σε μία συνθετική πορεία ανάπτυξης μαγνητικών νανοκολλοειδών στην οποία δεν έχει εκτιμηθεί μέχρι τώρα η επιτυχία της. Το ενδιαφέρον έγκειται στο γεγονός ότι η συγκεκριμένη συνθετική πορεία οδηγεί σε νανοκρυσταλλίτες οξειδίου του σιδήρου με αυξημένες μαγνητικές ιδιότητες σε σχέση με τη βιβλιογραφία, οι οποίες θα μπορούσαν (πιθανώς) να βελτιωθούν ακόμα περισσότερο με μερική ιοντική αντικατάσταση. Τα νανοκολλοειδή παρασκευάστηκαν με την μέθοδο της υδρολυτικής αλκαλικής καταβύθισης από μία πρόδρομη ένωση σιδήρου (FeCl2 ή FeSO4), με προσμίξεις διαφόρων αναλογιών με Zn(Cl2/SO4) ή Mn(Cl2/SO4). Η χημική τροποποίηση της επιφάνειας των μαγνητικών νανοκολλοειδών έγινε με στοχευμένη προσθήκη του φυσικού βιοπολυμερούς του αλγινικού νατρίου κατά τη διαδικασία κρυστάλλωσης του ανόργανου μαγνητικού πυρήνα. Η μελέτη των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών και της δομής των νανοφορέων πραγματοποιήθηκε με την χρήση των παρακάτω αναλυτικών τεχνικών: Ηλεκτρονική Μικροσκοπία Σάρωσης (SEM) σε συνδυασμό με Φασματομετρία Ενεργειακής Διασποράς Ακτινοβολίας-X (EDS), Περίθλαση Ακτινοβολίας-X (XRD), Θερμοσταθμική Ανάλυση (TGA), Δυναμική Σκέδαση Φωτός (DLS), Ηλεκτροκινητικές Μετρήσεις, Μαγνητομετρία Δονούμενου Δείγματος (VSM), Μαγνητοφόρηση και Μαγνητική Υπερθερμία Δείγματος. / Structural characteristics of magnetic ferrite nanocolloids are particularly important in biomedical applications such as magnetic resonance imaging (MRI), drug delivery, magnetic hyperthermia and targeting. Particularly about magnetic targeting, increasing saturation magnetization is crucial. Therefore, studying the structure-properties relation of colloids is necessary, in order to improve further the performance of these systems in the above applications. In order to enhance the saturation magnetization of those materials, substitution of a percentage of iron ions in the structure of the nanocrystal with other metal ions has been previously studied. Results have shown that the desired properties are obtained under certain circumstances, depending on the synthetic route. Within this frame, the goal of the present work is to test this strategy on a synthetic route which has not been so far evaluated. The interest lies in the fact that this synthetic route leads to iron oxide nanocrystallites with increased magnetic properties compared to the literature, which could (possibly) be further improved with partial ionic replacement. Nanocolloids were synthesized by hydrolytic alkaline precipitation from a single iron molecular precursor (FeCl2 or FeSO4), doped at different ratios with Zn(Cl2/SO4) or Mn(Cl2/SO4). The surface modification of the magnetic nanocolloids was performed by in-situ grafting of the natural biopolymer of sodium alginate, during the crystallization process of the inorganic magnetic core. The evaluation of the structural, magnetic and physicochemical characteristics of the nanocarriers was performed with the use of the following analytical techniques: Scanning Electron Microscopy (SEM) in conjunction with Energy-Dispersive X-Ray Spectrometry (EDS), X-Ray Diffraction (XRD), Thermal Gravimetric Analysis (TGA), Dynamic Light Scattering (DLS), Electrokinetic Measurements, Vibrating Sample Magnetometer (VSM), Magnetophoresis and Magnetic Hyperthermia of the Sample.

Αντικείμενο της παρούσας διατριβής αποτελεί η μελέτη της απεικόνισης και ποσοτικοποίησής της με χρήση τεχνικών μοριακής απεικόνισης. Ένα νέο κυκλικό πεπτιδικό παράγωγο RGDfK (Arg-Gly-Asp-D‐Phe–Lys), το cRGDfK-Orn3-CGG, αξιολογήθηκε ως νέο μοριακό μέσο στόχευσης του καρκίνου μέσω της ειδικής στόχευσης των υποδοχέων ιντεγκρίνης ανβ3 που υπερεκφράζονται κατά την αγγειογένεση. Το νέο πεπτιδικό παράγωγο φέρει τον περιφερειακό υποκαταστάτη CGG (Cys-Gly-Gly), κατάλληλο για την επισήμανση με σύμπλοκα του πεντασθενούς 99mTc(V) καθώς και για την σύζευξη με νανοσωματίδια. Συγκεκριμένα, αναπτύχθηκαν σιδηρομαγνητικά νανοσωματίδια (10±2 nm) συζευγμένα με το νέο παράγωγο RGD, κατάλληλα τόσο για SPECT/MRI απεικόνιση όσο και για υπερθερμία. Ειδικότερα, αξιολογήθηκαν ως νέα μοριακά μέσα απεικόνισης: 99mΤc-RGD (cRGDfK-Orn3-CGG), 99mΤc-NPs και 99mΤc-NPs-RGD, αναφορικά με τα ραδιοχημικά, ραδιοβιολιγικά και in vivo απεικονιστικά χαρακτηριστικά τους. Τα επισημασμένα παράγωγα λήφθηκαν σε υψηλές αποδόσεις και παρουσίασαν ικανοποιητική σταθερότητα in vitro: α) με την πάροδο του χρόνου, β) σε παρουσία περίσσειας ανταγωνιστών για το 99mTc, γ) σε παρουσία ανθρωπίνου πλάσματος ή ορού. Η μελέτη της in vivo συμπεριφοράς, αλλά και η βιοκατανομή των νέων παραγώγων πραγματοποιήθηκε σε φυσιολογικούς μύες και σε παθολογικά πρότυπα καρκίνου τύπου γλοιοβλαστώματος U87MG. Η αξιολόγηση της χωροχρονικής κατανομής της αγγειογένεσης κατέδειξε μέγιστη στόχευση στις ιντεγκρίνες ανβ3 σε ποσοστό 11,60±3,05 % ID/g για το παράγωγο 99mTc-RGD και 9,01±0,19 ID/g για τα στοχευμένα νανοσωματίδια 99mTc-NPs-RGD. Το 99mTc-RGD σχεδιάστηκε κατάλληλα ώστε να αποβάλλεται από τον οργανισμό μέσω του ουροποιητικού συστήματος, με την προσθήκη του υδρόφιλου μορίου ορνιθίνης (Orn3) στη δομή του. Ενώ, τα 99mTc-NPs αποβάλλονται κυρίως μέσω του ηπατοχολικού συστήματος, τα στοχευμένα 99mTc-NPs-RGD παρουσιάζουν χαμηλότερη πρόσληψη στο ήπαρ και υψηλότερη πρόσληψη στους νεφρούς, η οποία μπορεί να αποδοθεί στην πρόσδεση του RGD παραγώγου στην επιφάνεια των NPs. Ικανοποιητικές απεικονίσεις των όγκων ελήφθησαν και με τα επισημασμένα παράγωγα 99mTc-RGD και 99mΤc-NPs. Τέλος, η in vivo αξιολόγηση της θερμικής απόκρισης των NPs ανέδειξε ικανοποιητικά αποτελέσματα, με αντικαρκινική δράση σε πειραματόζωο που φέρει U87MG όγκο. Τα παραπάνω αρχικά αποτελέσματα οδηγούν στο συμπέρασμα ότι τα στοχευμένα νανοσωματίδια είναι πολλά υποσχόμενα στο πεδίο της μοριακής απεικόνισης για τον ποσοτικό προσδιορισμό της χωροχρονικής κατανομής της αγγειογένεσης με στόχο τη διάγνωση αλλά και τη θεραπευτική προσέγγιση. / The aim of the present project is the in vivo evaluation of quantitative monitoring of angiogenesis making use of the molecular imaging methodology. A new cyclic RGDfK (Arg-Gly-Asp-D‐Phe–Lys) derivative, namely the cRGDfK-Orn3-CGG, was evaluated as eventually promising in early tumor detection through specifically targeting integrin ανβ3 receptors, overexpressed in angiogenesis. This new peptide, availing the 99mTc-chelating moiety CGG (Cys-Gly-Gly), is appropriately designed for 99mTc-labeling, as well as consequent conjugation onto nanoparticles. Specifically, RGD-conjugated iron oxide nanoparticles (10±2 nm) have been developed appropriately for SPECT/MRI imaging and hyperthermia treatment. Particularly, they were evaluated as tumor imaging agents: 99mΤc-RGD (cRGDfK-Orn3-CGG), 99mΤc-NPs and 99mΤc-NPs-RGD. The new derivatives were examined with regard to their radiochemical, radiobiological and imaging characteristics. It has been demonstrated that they were obtained in high radiochemical yield and presented high in vitro stability being examined: a) at different time-points, b) in the presence of an excess of antagonist moites for 99mTc, c) in human plasma or serum. The in vivo study and the biodistribution evaluation of radiolabeled products were assessed in normal mice and in pathological models (scid mice) bearing experimental U87MG glioblastoma tumors. Τhe quantitative evaluation of angiogenesis spatial distribution confirmed high specific binding of the 99mTc-RGD peptides to ανβ3 integrins, with significantly high tumor uptake 11.60±3.06 % ID/g, while targeting with 99mTc-NPs-RGD demonstrates high tumor uptake 9.01±0.19 ID/g. The 99mTc-RGD was appropriately designed to have urine excretion due to the ornithine (Orn3) linker, while the 99mTc-NPs exhibits hepatobiliary excretion, compared to 99mTc-NPs-RGD, which exhibit lower values of liver uptake with a significantly higher kidney uptake, which can be attributed to the attachment of the RGD derivative on the surface of NPs. Satisfactory tumor images were obtained with the radiolabeled derivatives 99mTc-RGD and 99mΤc-NPs. Finally, the in vivo heating efficiency experiment showed that hyperthermia induction with the aid of iron oxide NPs was feasible, resulting to anti-tumor effect in a U87MG tumor-bearing mouse. The above preliminary results indicate that targeted iron oxide NPs are promising candidates for the quantitative monitoring of angiogenesis for molecular imaging and potential cancer therapy.

In the framework of this thesis, a simulation model, based on Monte Carlo techniques, was developed for the study of breast imaging using Synchrotron Radiation (SR). The basic core of the model was developed in previous dissertations of our Department for conventional mammography. The existing model was expanded to include SR physical and geometrical characteristics and test the potential of SR for further optimization in breast imaging. The SR model was validated against experimental data from SYRMEP beamline of the Elettra Synchrotron Light Facility. The alterations of the new model comparing to the one for conventional mammography mostly concerned the geometry used (source-to-slit distance 22m), the narrow gaussian almost monoenergetic beam, and the scanning of the region of interest by a uniform movement of the phantom and the detector. Besides the generation of an image, the model was enriched with dose parameters (incident air kerma, backscatter radiation, entrance surface air kerma-Ke), in order to evaluate SR for both image quality and dose. The validation showed excellent results for 16-28 keV, for both image quality (subject contrast-SC) and dose (incident air kerma and corresponding number of photons) indices. In the case of SC, Pearson's correlation R was calculated 0.996, while in the case of dose validation, R was equal to 1. Regarding the backscatter, the validation was based on published data and the deviation did not exceed 2% for 20 keV. The performance of SR was then evaluated with mathematical phantoms designed to simulate difficult imaging tasks; the first experiment concerned a 4cm-thick phantom made of adipose tissue with embedded spheres of PMMA, glandular tissue and water of increasing diameter; the second one concerned a step wedge of 0-75% glandularity in a 5cm-thick background of adipose tissue and small calcifications in each step. The first experiment was used to compare SR energies (16-25 keV) to conventional mammographic spectra (Mo/Mo, Mo/Rh, Rh/Rh, W/Mo, W/Rh, W/Nb and W/Pd at 28 kVp) in terms of SC and CNR (Contrast-to-Noise Ratio). The results demonstrate that there is an energy range where CNR maximized (18-21 keV). The image quality indices are highly affected by the size and composition of the lesion, with PMMA showing a slightly degraded CNR compared to the same size glandular tissue inhomogeneity. SR energies between 18-21 keV demonstrate improved imaging performance compared to conventional spectra. For the second experiment, a Figure of Merit (FOM=CNR^2/Ke), was used as an index of the overall perfomance. The energy on the detector was kept constant at 7μGy for SR energies 19-25 keV (for 20 keV, the corresponding Ke was 1.5mGy). The results showed that the best performance (highest FOM), is observed in higher energies. However, taking into consideration the contrast-detail visibility, the best performance was observed at 21-22 keV. Synchrotron Radiation seems promising for breast imaging, since it shows better performance in cases where conventional mammography faces limitations. However, further exhaustive performance studies, in terms of resolution and dose, are necessary in order to consider it as a reliable alternative for mammographic applications. / Στα πλαίσια της διατριβής αυτής, αναπτύχθηκε ένα μοντέλο προσομοίωσης με βάση τις τεχνικές Monte Carlo για την υπολογιστική μελέτη της εφαρμογής της Ακτινοβολίας Συγχρότρου (ΑΣ) στην απεικόνιση μαστού. Μια βάση για το σχεδιασμό του μοντέλου είχε διαμορφωθεί στο Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής για κλασική μαστογραφία. Το νέο μοντέλο σχεδιάστηκε και πιστοποιήθηκε ως προς την ακρίβεια των αποτελεσμάτων του, με βάση πειραματικές μετρήσεις που πραγματοποιήθηκαν με τη δέσμη SYRMEP του Elettra Synchrotron Light Facility στην Τεργέστη. Οι διαφορές του μοντέλου για ΑΣ σε σχέση με το προηγούμενο που είχε αναπτυχθεί για κλασική μαστογραφία παρατηρήθηκαν κυρίως στη διάταξη (απόσταση πηγής-σχισμής 22m), στη στενή gaussian μορφή της σχεδόν μονοενεργειακής δέσμης, αλλά και στην σάρωση της περιοχής ενδιαφέροντος από τη δέσμη, που πραγματοποιείται στην πράξη με την ομοιόμορφη κίνηση του συστήματος ομοίωμα-ανιχνευτής. Εκτός από τη δημιουργία εικόνας, στο μοντέλο προστέθηκαν και παράμετροι για τον υπολογισμό δοσιμετρικών στοιχείων (προσπίπτον kerma στην επιφάνεια του ομοιώματος, οπισθοσκεδαζόμενη ακτινοβολία, kerma εισόδου στην επιφάνεια του μαστού-Ke), για τη συνολική εκτίμηση της απόδοσης της ΑΣ στην απεικόνιση μαστού. Η πιστοποίηση του μοντέλου ως προς την ακρίβεια των παραγόμενων αποτελεσμάτων είχε εξαιρετικά αποτελέσματα, τόσο για την ποιότητα εικόνας (αντίθεση υποκειμένου-subject contrast), όσο και για τη δόση (προσπίπτον kerma και αντίστοιχος αριθμός φωτονίων). Ο συντελεστής συσχέτισης του Pearson, R, μεταξύ των δεικτών ποιότητας πειραματικής και προσομοιωμένης εικόνας, βρέθηκε 0.996, ενώ στην περίπτωση της επαλήθευσης της δόσης, ο συντελεστής R άγγιξε το 1. Για την οπισθοσκεδαζόμενη ακτινοβολία, η επαλήθευση πραγματοποιήθηκε με βάση βιβλιογραφικά στοιχεία και τα αποτελέσματα έδωσαν απόκλιση μικρότερη του 2% για 20 keV. Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκαν πειράματα προσομοίωσης για την αξιολόγηση της ΑΣ με χρήση μαθηματικών ομοιωμάτων; στο πρώτο πείραμα σχεδιάστηκε ομοίωμα πάχους 4cm από λιπώδη ιστό με σφαιρικές ανομοιογένειες τριών διαφορετικών διαμέτρων και τριών διαφορετικών πυκνοτήτων (PMMA, αδενώδης ιστός και νερό); το δεύτερο πείραμα αφορά σε ομοίωμα αδενώδους ιστού αυξανόμενου πάχους (step wedge) 0-75% glandularity μέσα σε λιπώδη ιστό πάχους 5cm και με ενσωματωμένες αποτιτάνωσεις σε κάθε βήμα. Στο πρώτο πείραμα, συγκρίθηκαν ενέργειες ΑΣ (16-25 keV) με τα συνήθη μαστογραφικά φάσματα (Mo/Mo, Mo/Rh, Rh/Rh, W/Mo, W/Rh, W/Nb and W/Pd) στα 28 kVp ως προς το Subject Contrast (SC) και το Contrast-to-Noise Ratio (CNR). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι υπάρχει ένα εύρος ενεργειών (18-21 keV) όπου το CNR γίνεται βέλτιστο. Οι δείκτες ποιότητας εικόνας εξαρτώνται σημαντικά από το μέγεθος και τη σύνθεση της ανομοιογένειας με το PMMA να εμφανίζει ελαφρώς υποβαθμισμένο CNR σε σχέση με το αντίστοιχο μέγεθος ανομοιογένειας από αδενώδη ιστό. Οι ενέργειες ΑΣ στο εύρος 18-21 keV παρουσίασαν καλύτερη απόδοση από τα συμβατικά φάσματα. Για το δεύτερο πείραμα, χρησιμοποιήθηκε ένας δείκτης συνολικής απόδοσης (Figure of Merit - FOM=CNR^2/Ke). Για εύρος ενεργειών 19-25 keV, διατηρήθηκε σταθερή η ενέργεια στον ανιχνευτή (7 μGy), που αντιστοιχεί σε Ke=1.5mGy για 20 keV. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι την καλύτερη απόδοση (υψηλότερο FOM) παρουσίασαν οι υψηλότερες ενέργειες ΑΣ. Λαμβάνοντας όμως υπόψη και την ανιχνευσιμότητα των αποτιτανώσεων, η καλύτερη απόδοση παρατηρήθηκε στα 21-22 keV. Η Ακτινοβολία Συγχρότρου φαίνεται εξαιρετικά υποσχόμενη στην απεικόνιση μαστού, καθώς έχει καλύτερη απόδοση σε περιπτώσεις όπου η συμβατική μαστογραφία παρουσιάζει περιορισμούς. Εντούτοις, πρέπει να υποβληθεί σε περισσότερες μελέτες απόδοσης, ώστε να θεωρηθεί ως αξιόπιστη εναλλακτική για τις μαστογραφικές εφαρμογές.

Η διερεύνηση της διαγνωστικής και προγνωστικής αξία της διόρθωσης φωτονιακής εξασθένησης με χάρτες μέσω CT χαμηλής δόσης και ευκρίνειας στη στεφανιαία νόσο. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΣΚΕΛΟΣ Υλικό και Μέθοδος: Σε ομοίωμα Data Spectrum πραγματοποιήθηκαν SPECT/CT απεικονίσεις με 201Tl & 99mTc αφενός χωρίς ελλείμματα στο καρδιακό ένθεμα όπου μετρήθηκε ομοιογένεια εικόνας και κρούσεις και αφετέρου με την τοποθέτηση ελλειμμάτων, «διατοιχωματικών» & «υπενδοκαρδίων» όπου υπολογίστηκαν το μέγεθος (FWHM) και η αντίθεση του ελλείμματος. Κατόπιν οι AC & NAC απεικονίσεις συνεκρίθησαν κατά ζεύγη ως προς τις προαναφερθείσες παραμέτρους. Αποτελέσματα: Στις μετρήσεις χωρίς έλλειμμα ευνοήθηκε η μέθοδος με διόρθωση (AC) αυξάνοντας την ομοιογένεια της φυσιολογικής εικόνας και εξομαλύνοντας το λόγο κρούσεων κατωτέρου/προσθίου τοιχώματος. Στις απεικονίσεις με έλλειμμα η AC μέθοδος εμφάνισε καλύτερο FWHM ενώ η τεχνική χωρίς διόρθωση εξασθένησης (NAC) αποδείχθηκε ανώτερη ως προς την αντίθεση του ελλείμματος. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΟ ΣΚΕΛΟΣ Υλικό και Μέθοδος: Διερευνήθηκαν αναδρομικώς 120 εξεταζόμενοι χαμηλού pre-test κινδύνου ΣΝ με αρνητικούς κλινικούς δείκτες και 120 πρώϊμα στεφανιογραφηθέντες (<60 ημέρες μετά MPI με 201Tl + CT-AC). Οι AC & NAC εικόνες εκτιμήθηκαν τυφλά τόσο ποιοτικά όσο και ημιποσοτικά (Summed Stress Score - SSS, Summed Difference Score - SDS). Κατόπιν, υπολογίστηκε το normalcy στον πληθυσμό χαμηλού κινδύνου ενώ στους στεφανιογραφηθέντες με gold standard τα αγγειογραφικά δεδομένα υπολογίστηκαν ευαισθησίες, ειδικότητες και διαγνωστικές ακρίβειες στο γενικό πληθυσμό και κατά φύλο στην επικράτεια του LAD και του συνδυασμού RCA/LCx οι οποίες συνεκρίθησαν με τη McNemar δοκιμασία. Τέλος, σχεδιάστηκαν ROC καμπύλες και έγινε σύγκριση μεταξύ τους κατά ζεύγη. Αποτελέσματα: Στον πληθυσμό χαμηλού κινδύνου η AC τεχνική υπερίσχυσε στο normalcy, ενώ στους στεφανιογραφηθέντες στατιστική σημαντικότητα παρατηρήθηκε στην περιοχή κατανομής της RCA/LCx στο γενικό πληθυσμό και στους άνδρες, όπου η NAC μέθοδος ήταν πιο ευαίσθητη και η AC πιο ειδική, χωρίς να προκύψουν στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα κατά τις συγκρίσεις ως προς τη διαγνωστική ακρίβεια και στις κατά ζεύγη συγκρίσεις των AUC στις ROC καμπύλες. ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟ ΣΚΕΛΟΣ Υλικό και Μέθοδος: Πρόκειται για προοπτική μελέτη με 637 συμμετέχοντες στους οποίους πραγματοποιήθηκε SPECT/CT απεικόνιση ρουτίνας και εκτιμήθηκαν ημιποσοτικά οι AC & NAC εικόνες (SSS – τυφλή ανάλυση). Μετά από κλινική παρακολούθηση κατεγράφησαν οι θάνατοι (πρωτεύον καταληκτικό σημείο), καθώς και οι συνδυασμοί θανάτων/ΟΕΜ και θανάτων/ΟΕΜ/οψίμων επαναγγειώσεων (δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία). Κατόπιν, ορίστηκαν διαχωριστικές SSS τιμές του πληθυσμού βάσει της συχνότητας συμβαμάτων, και σχεδιάστηκαν Kaplan-Meier καμπύλες επιβίωσης στο γενικό πληθυσμό και στις SSS υποομάδες (AC & NAC) οι οποίες συνεκρίθησαν μεταξύ τους με την LogRank μέθοδο. Τέλος, οι κλινικές και απεικονιστικές παράμετροι αξιολογήθηκαν με την Cox μέθοδο, τόσο στο μονοπαραγοντικό (univariate) μοντέλο όσο και στην πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης (multivariate regression analysis). Αποτελέσματα: Κατά τη διάρκεια της κλινικής παρακολούθησης (ѱSD = 42.3±12.8 μήνες) σημειώθηκαν 24 θάνατοι (7 καρδιογενείς), 13 ΟΕΜ και 28 επαναγγειώσεις. Από την κατηγοριοποίηση του πληθυσμού προέκυψαν τρεις SSS υποομάδες για κάθε μέθοδο: 0-4, 5-13 και >13 (NAC) και 0-2, 3-9 και >9 (AC). Στην Kaplan-Meier ανάλυση η NAC παρήγαγε στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα μεταξύ των ομάδων 5-13 και >13 ως προς θανάτους και μεταξύ όλων των SSS υποπληθυσμών για αμφότερα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, ενώ η AC κατάφερε να διαχωρίσει μεταξύ 0-2 & >9 ως προς θανάτους/ΟΕΜ και 0-2 & 3-9 ως προς συνολικά συμβάματα. Στο μονοπαραγοντικό Cox μοντέλο η NAC απεικόνιση κατάφερε στατιστική σημαντικότητα τόσο για SSS>4 όσο και >13 ως προς όλα τα καταληκτικά σημεία με την AC να παρουσιάζει ανάλογα αποτελέσματα για SSS>2 ως προς μείζονα και συνολικά συμβάματα και για SSS>9 ως προς το σύνολο των συμβαμάτων. Τέλος, στην πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης, η NAC αποδείχθηκε ανεξάρτητη προβλεπτική παράμετρος για θανάτους/ΟΕΜ και σύνολο συμβαμάτων, ενώ στην AC δεν παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα. Συμπέρασμα: Η διόρθωση φωτονιακής εξασθένησης μέσω χαρτών εξασθένησης με CT δεν φαίνεται να προσαυξάνει τη διαγνωστική ακρίβεια ή την προγνωστική ισχύ του SPECT αιματώσεως μυοκαρδίου και η ανεπίλεκτη χρησιμοποίησή της στην κλινική πράξη μπορεί να οδηγήσει σε υποεκτίμηση της στεφανιαίας νόσου και του κινδύνου καρδιακών συμβαμάτων που αυτή συνεπάγεται. / To investigate the diagnostic and prognostic value of photon attenuation correction through maps derived from low-dose/low-resolution CT in coronary artery disease. EXPERIMENTAL PART Materials and Methods: SPECT/CT 201Tl and 99mTc imaging was performed on a Data Spectrum torso phantom, firstly without “myocardial” defects (assessment of overall and regional image uniformity and counts) and afterwards with the insertion of “subendocardial” and “transmural” defects (measurement of defect FWHM and contrast); subsequently, attenuation corrected (AC) & non-corrected (NAC) images were compared pairwise as regards the aforementioned parameters. Results: AC was favoured in the measurements without defects by increasing image uniformity and optimizing inferior-to-anterior wall count ratio. When defects were imaged, AC was superior at the assessment of FWHM whereas NAC achieved better defect contrast. DIAGNOSTIC PART Materials and Methods: One-hundred and twenty patients with negative clinical markers for CAD as well as 120 patients (90 males, 30 females) who were subjected to coronary angiography within 60 days post-MPI (201Tl SPECT/CT) were retrospectively reviewed. AC & NAC images were evaluated blindly both qualitatively and semi-quantitavely (Overall Summed Stress Score – SSS & Summed Difference Score – SDS as well as corresponding scores for LAD and RCA/LCx vascular domains). In the low-risk population, AC & NAC normalcy rate was assessed and in the population with angiographic reference sensitivity, specificity and diagnostic accuracy were calculated for both AC & NAC MPI which were compared with the McNemar test. Finally, ROC curves were created and the AUC were compared. Results: In the low-risk population AC increased normalcy rate while in the patients with angiographic correlation statistically significant results were obtained in the general and male population in the RCA/LCx territory, where NAC was more sensitive and AC displayed higher specificity without any significant results as regards diagnostic accuracy or ROC AUC comparisons. PROGNOSTIC PART Materials and Methods: 637 unselected patients underwent 201Tl MPI with CT-AC. AC & NAC images were interpreted blindly and summed stress scores (SSS) were calculated. Study endpoints were all-cause mortality and the composites of death/non-fatal acute myocardial infarction (AMI) and death/AMI/late revascularization. On the basis of the event rate distribution across SSS values SSS subgroups were created, Kaplan-Meier curves were drawn and compared by the use of the LogRank test and finally clinical and scintigraphic parameters were entered into the univariete and multivariate Cox regression model. Results: During a follow-up of 42.3±12.8 months 24 deaths, 13 AMIs and 28 revascularizations were recorded. Prognostic SSS groups formed were: 0-4,5-13,>13 for NAC and 0-2,3-9,>9 for AC. Kaplan-Meier functions were statistically significant between NAC SSS groups for all study endpoints. AC discriminated only between SSS 0-2 and >9 for death/AMI and between 0-2 and 3-9 for death/AMI/revascularization. In the univariate Cox regression, abnormal NAC achieved statistical significance for all endpoints whereas AC managed to do so only for SSS >2 & >9 regarding major and all events and for SSS>9 as regards all events. In the multivariate model, abnormal AC yielded no significance for either endpoint whereas abnormal NAC proved independent from other covariates for the composite endpoints. CONCLUSION: Photon attenuation correction with the use of CT-derived attenuation maps does not seem to increase the diagnostic accuracy or prognostic value of myocardial perfusion SPECT and its non-selective utilization in clinical practice may lead to underestimation of coronary artery disease and the subsequent risk of cardiac events.

Breast cancer is the prime factor of women mortality in the developed countries. During the recent years however, many techniques in breast imaging have been developed and applied, with X-ray mammography been perhaps the most widely used of cancer diagnostic tests. Nevertheless, X-ray mammography although still remains the frontline diagnostic technique in the fight against breast cancer and has been a contributing factor in the steady decline in deaths from breast cancer, it has certain drawbacks which range from false-positive results to missed lesions and the risk of carcinogenesis. Mammography, whether conventional or digital, has been thoroughly documented as missing between 25% and 40% of breast cancers, with a higher miss rate among women with dense breasts, which constitute 40% of the female population. Because the mammogram is a projected image of superimposed breast structures, it is generally more difficult to detect cancer in a breast with a dense (i.e. lighter in appearance on a mammogram) pattern. As a result, mammography appears low sensitivity (ranging from 24.5% to 37%), especially in women with dense breasts. This is due to the fact that it only images anatomic detail and provides no functional information which is essential for early and accurate diagnosis of breast cancer and can be expected to significantly reduce the number of unnecessary biopsies. The special properties of light could help optical imaging "see" what other diagnostic methods, including conventional x-ray mammography, may miss. One of the newest techniques on the scene is CT laser mammography (CTLM), a computed tomographic laser light-based scanner for the breast, which is able to detect greater blood flow that is a sign of cancer, with a radiation free energy source. The Computed Tomography Laser Mammography (CTLM®) system uses laser to image the breast in a non-invasive procedure. Unlike x-ray mammography, CTLM images blood hemoglobin and the process of neoangiogenesis or new vessel formation which is often associated with breast cancer. The CTLM functions somewhat like a conventional CT scanner in that an energy source, a near-infrared (NIR) laser, scans the breast; a computer reconstructs cross-sectional images based on measured optical data. The measured optical values are directly related to the optical effective transport coefficient of the breast tissue. Like CT, the images may be viewed as single slices or as 3D volumes. The Computed Tomography Laser Mammography method is a rather new breast imaging technique, yet studies from diagnostic centers all over the world present it as a promising tool in the imaging of the breast either alone or as an adjunctive to conventional mammography. When applying laser light to biological tissue, the occurrence of a variety of interaction mechanisms is multiple. This diversity is due to specific tissue characteristics as well as laser parameters. Laser radiations induce biological damage in tissues via photochemical, photothermal, and photomechanical interactions. During the CTLM technique of the NIR laser irradiation of the breast tissue, thermal effects take place, which were studied in this thesis with the aid of a Monte Carlo simulation code, the MCSLTT (Monte Carlo Simulation of Light Transport in Tissue) code. With the assistance of the MCSLTT code the simulation of the photon propagation inside the breast tissue and the skin was performed and graphics (appearing the temperature rise (°C) as a function of the depth that the laser light penetrates inside the tissue) and results that concerned the parameters under investigation (the total heat, the maximum photon depth when using different input powers and different medium thicknesses) were extracted. The combination of those results, led to the extraction of useful information and to the quantification of the thermal effects induced on skin and breast tissue and to the quantification of the influence of several parameters on breast’s temperature, when being irradiated with laser beams. Photochemical interactions, photoablation, plasma-induced ablation and photodisruption could as well be examined with the development of a new Monte Carlo simulation code, giving interesting results about the interaction mechanisms observed during the CTLM’ s laser beam irradiation of the breast tissue as an aspect of future work. / Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί τον πρωταρχικό παράγοντα θνησιμότητας των γυναικών στις ανεπτυγμένες χώρες. Κατά την διάρκεια των τελευταίων χρόνων, εντούτοις, αρκετές τεχνικές στην απεικόνιση του μαστού έχουν αναπτυχθεί και εφαρμοστεί, με την μαστογραφία ακτινών Χ να αποτελεί ίσως την πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη από τις διαγνωστικές μεθόδους καρκίνου. Παρόλο που η μαστογραφία ακτινών Χ ακόμη παραμένει η κύρια διαγνωστική τεχνική στην μάχη κατά του καρκίνου του μαστού και αποτελεί έναν συνεισφέρων παράγοντα στην σταδιακή μείωση των θανάτων από καρκίνο του μαστού, παρουσιάζει συγκεκριμένα μειονεκτήματα τα οποία ποικίλλουν από ψευδή-θετικά αποτελέσματα έως χαμένες αλλοιώσεις καθώς και το ρίσκο της καρκινογένεσης. Έχει εκτενώς τεκμηριωθεί ότι η μαστογραφία, συμβατική ή ψηφιακή, “χάνει” το 25% - 40% των καρκίνων του μαστού, με το ποσοστό να αυξάνει μεταξύ γυναικών με πυκνούς μαστούς οι οποίες και αποτελούν το 40% του γυναικείου πληθυσμού. Εφόσον η μαστογραφία αποτελεί μια προβολική απεικόνιση υπερτιθέμενων δομών μαστού είναι γενικότερα δυσκολότερο να ανιχνευτεί καρκίνος σε έναν μαστό με πυκνή μορφή. Σαν αποτέλεσμα η μαστογραφία παρουσιάζει χαμηλή ευαισθησία (κυμαίνεται από 24.5% έως 37%) ειδικά σε γυναίκες με πυκνούς μαστούς. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι απεικονίζει μόνο ανατομική λεπτομέρεια και δεν παρέχει λειτουργική πληροφορία που είναι απαραίτητη για την πρώιμη και ακριβή διάγνωση του καρκίνου του μαστού και αναμένεται να μειώσει σημαντικά τον αριθμό των μη απαραίτητων βιοψιών. Οι ειδικές ιδιότητες του φωτός μπορούν να βοηθήσουν την οπτική απεικόνιση να “δει” αυτά που οι άλλες διαγνωστικές μέθοδοι, συμπεριλαμβανομένης και της συμβατικής μαστογραφίας ακτινών Χ, μπορεί να χάσουν. Μία από τις νεότερες τεχνικές στο προσκήνιο, είναι η μαστογραφία laser με μεθόδους υπολογιστικής τομογραφίας (CTLM), ένας υπολογιστικός, τομογραφικός, βασιζόμενος σε ακτινοβολία laser ανιχνευτής για τον μαστό, που μπορεί να ανιχνεύει μεγαλύτερη ροή αίματος (η οποία αποτελεί ένδειξη καρκίνου), χρησιμοποιώντας μία μη ιοντίζουσα πηγή ενέργειας. Το σύστημα CTLM χρησιμοποιεί laser για να απεικονίσει τον μαστό σε μία μη διηθητική διαδικασία. Αντίθετα με την μαστογραφία ακτινών Χ, το σύστημα CTLM απεικονίζει την αιμογλοβίνη του αίματος και την διαδικασία της νέο-αγγειογέννεσης ή του σχηματισμού νέων αγγείων που συχνά σχετίζεται με τον καρκίνο του μαστού. Το CTLM λειτουργεί σαν ένας συμβατικός ανιχνευτής υπολογιστικής τομογραφίας εφόσον η πηγή ενέργειας, ένα laser που εκπέμπει στο εγγύς υπέρυθρο ανιχνεύει τον μαστό και ένας υπολογιστής αναδομεί εικόνες από εγκάρσιες τομές που βασίζονται σε μετρήσιμα οπτικά δεδομένα. Οι μετρήσιμες οπτικές τιμές σχετίζονται απευθείας με τον οπτικό δραστικό συντελεστή μεταφοράς του μαστού. Όπως στην υπολογιστική τομογραφία, οι εικόνες μπορούν να απεικονιστούν σαν ατομικές τομές ή ως τρισδιάστατοι όγκοι. Η μαστογραφία laser με μεθόδους υπολογιστικής τομογραφίας (CTLM) είναι μια σχετικά νέα τεχνική απεικόνισης του μαστού, παρόλα αυτά μελέτες διαγνωστικών κέντρων από όλο τον κόσμο την παρουσιάζουν ως μία πολλά υποσχόμενη μέθοδο στην απεικόνιση του μαστού είτε μόνη της είτε βοηθητικά στην συμβατική μαστογραφία. Κατά την εφαρμογή ακτινοβολίας η μαστογραφία laser με μεθόδους υπολογιστικής τομογραφίας laser σε βιολογικό ιστό, η εμφάνιση διαφόρων μηχανισμών αλληλεπίδρασης είναι πολλαπλή. Η ποικιλία αυτή οφείλεται στα ειδικά χαρακτηριστικά του ιστού καθώς και στις παραμέτρους του laser. Η ακτινοβολία laser προκαλεί βιολογική καταστροφή σε ιστούς μέσω φωτοχημικών, φωτοθερμικών και φωτομηχανικών αλληλεπιδράσεων. Κατά την διάρκεια της NIR laser ακτινοβολίας του μαστού της τεχνικής CTLM, θερμικά φαινόμενα λαμβάνουν χώρα, τα οποία μελετήθηκαν σε αυτή την διπλωματική εργασία με την βοήθεια ενός Monte Carlo κώδικα προσομοίωσης, του κώδικα MCSLTT (Monte Carlo Simulation of Light Transport in Tissue). Με την βοήθεια του συγκεκριμένου κώδικα πραγματοποιήθηκε η προσομοίωση της διάδοσης των φωτονίων εντός του ιστού και του δέρματος του μαστού και ελήφθησαν γραφικές που παρουσίαζαν την αύξηση της θερμοκρασίας (°C) ως συνάρτηση του βάθους που η ακτινοβολία laser φτάνει εντός του ιστού και αποτελέσματα που αφορούσαν τις παραμέτρους υπό διερεύνηση (συνολική θερμότητα, μέγιστο βάθος φωτονίων με χρήση διαφορετικών ισχύων εισόδου και διαφορετικών παχών μέσου). Ο συνδυασμός αυτών των αποτελεσμάτων οδήγηση σε χρήσιμες πληροφορίες και στην ποσοτικοποίηση των θερμικών φαινομένων στο δέρμα και στον ιστό του μαστού καθώς και στην ποσοτικοποίηση της επίδρασης αρκετών παραμέτρων στην θερμοκρασία του μαστού όταν αυτός ακτινοβολείται από δέσμες laser. Οι φωτοχημικές αλληλεπιδράσεις, η φωτοαποκόλληση, η αποκόλληση επαγόμενη από πλάσμα και η φωτοδιάσπαση θα μπορούσαν να μελετηθούν σε μία μελλοντική εργασία με την ανάπτυξη ενός νέου Monte Carlo κώδικα προσομοίωσης, οδηγώντας στην εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με τους μηχανισμούς αλληλεπίδρασης κατά την διάρκεια της CTLM μεθόδου ακτινοβόλησης του μαστού.

Η CT αγγειογραφία εγκεφάλου (CTA) είναι μέθοδος καθιερωμένη για την διερεύνηση και την θεραπεία των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων. Σκοπός της μελέτης μας ήταν η σύγκριση των ευρημάτων της ψηφιακής αγγειογραφίας (DSA) με αυτά της CTA και με τα χειρουργικά ευρήματα σε ασθενείς με οξεία υπαραχνοειδή αιμορραγία, καθώς επίσης και η αξιολόγηση της κλινικής χρησιμότητας της μεθόδου. Κατά την διάρκεια τριών ετών, 82 ασθενείς προσήλθαν με κλινική εικόνα και σημειολογία συμβατή με υπαραχνοειδή αιμορραγία. Η CTA έγινε αμέσως μετά την απλή CT, ενώ η DSA εντός των πρώτων 48 ωρών από την εισαγωγή. Όλα τα ανευρύσματα που ευρέθησαν με τις δύο μεθόδους υπεβλήθησαν σε χειρουργική αποκατάσταση ή ενδαγγειακό εμβολισμό. Σε όσους ασθενείς βρέθηκε αρνητικό αποτέλεσμα και με τις δύο μεθόδους, έγινε επαναληπτική DSA 15 ημέρες μετά το επεισόδιο με σκοπό την επιβεβαίωση της απουσίας ανευρύσματος. Οι CTA εξετάσεις καθώς και οι κλασσικές αγγειογραφίες μελετήθηκαν από μια ομάδα δύο ακτινολόγων για κάθε τεχνική, οι οποίοι έπρεπε να καταγράψουν την ύπαρξη ή μη ανευρύσματος, να περιγράψουν τα χαρακτηριστικά του και να αξιολογήσουν την μέθοδο. Χειρουργική ή και ενδαγγειακή θεραπεία έγινε σε 45 ασθενείς και ανευρέθησαν 53 ανευρύσματα. Χρησιμοποιώντας την CTA, ευρέθησαν 47 ανευρύσματα σε 42 ασθενείς. Η DSA ανίχνευσε 43 ανευρύσματα σε 39 ασθενείς. Η ευαισθησία της CTA για τον εντοπισμό όλων των ανευρυσμάτων με βάση το χειρουργικό/θεραπευτικό αποτέλεσμα ήταν 88,7%, η ειδικότητα 100%, η θετική προβλεπτική αξία (PPV) 100%, η αρνητική προβλεπτική αξία (NPV) 80,7% και η ακρίβεια 92,3%. Αντίστοιχα, η ευαισθησία της DSA ήταν 87,8%, η ειδικότητα 98%, η PPV 97,7%, η NPV 89,1% και η ακρίβεια 92,9%. Όσον αφορά στα ανευρύσματα ≥3 mm, η CTA είχε ευαισθησία που κυμαινόταν μεταξύ 93,3 έως 100%, ίση με αυτή της DSA. Η CTA εμφάνισε τα ίδια ποσοστά ευαισθησίας με αυτά της DSA σε ανευρύσματα ≥3 mm. Εμφάνισε επίσης 100% ποσοστό ανίχνευσης σε ανευρύσματα της πρόσθιας αναστομωτικής και του διχασμού της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας, ενώ μερικές εντοπίσεις όπως η οπίσθια αναστομωτική αρτηρία παραμένουν προβληματικές. 80 Κατά την διάρκεια της παρούσας μελέτης προσπαθήσαμε να δημιουργήσουμε μια τεχνική προσομοίωσης της διεγχειρητικής εικόνας των ραγέντων ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων, με τη χρήση volume rendering techniques σε εικόνες που προκύπτουν από CT αγγειογραφία. Η τρισδιάστατη κατασκευή των εικόνων προέκυψε από την συνεργασία μιας ομάδας αποτελούμενης από τέσσερις ακτινολόγους, έναν νευροχειρουργό και έναν ιατρικό φυσικό. Το αποτέλεσμα αυτής της συνεργασίας ήταν η παραγωγή μιας εικόνας οριοθετημένης στο χώρο, με οδηγά σημεία που εύκολα μπορούσαν να αναπαραχθούν κατά την διάρκεια του χειρουργείου. Οι εικόνες χειρουργικής προσομοίωσης ενός ανευρύσματος είναι πιθανώς χρήσιμο εργαλείο για τον προεγχειρητικό σχεδιασμό των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων. / Cerebral CT angiography is an established method applied to both the detection and treatment planning of intracranial aneurysms. The aim of our study was to compare DSA to CTA findings and with the surgical results mainly in patients with acute SAH and to evaluate the clinical usefulness of CTA. During the last three years, 82 consecutive patients were admitted under clinical symptoms and signs suggestive of harbouring an intracranial aneurysm. CT angiography performed immediately afterwards the plain CT, while DSA was performed within the first 48 hours of admission. All aneurysms detected, were confirmed during surgery or endovascular embolization. Repeat DSA was performed in all patients having both the initial CTA and the DSA 15 days after the onset of symptoms negative. CT angiograms and conventional angiographies were studied by a consensus of two radiologists for each technique, who performed aneurysm detection, morphological features characterization and evaluation of the technique. Surgical or/and endovascular treatment was performed in 45 patients and 53 aneurysms were confirmed. Using 3D-CT angiography we detected 47 aneurysms in 42 patients. Conventional angiography depicted 43 aneurysms in 39 patients. The sensitivity of CTA for the detection of all aneurysms versus surgery was 88.7%, the specificity 100%, the positive predictive value (PPV) 100%, the negative predictive value (NPV) 80.7% and the accuracy 92.3%. Consequently, the sensitivity of DSA was 87.8%, the specificity 98%, the PPV 97.7%, the NPV 89.1% and the accuracy 92.9%. Considering the aneurysms ≥ 3 mm, CTA showed a sensitivity ranging from 93.3% to 100%, equal to that of DSA. Cerebral CT angiography has an equal sensitivity to DSA in the detection of intracranial aneurysms greater than 3 mm. It has also 100% detection rate in AcoA and MCA bifurcation aneurysms, while some locations like posterior communicating artery aneurysms remain problematic. The delineating features of each aneurysm are better depicted with CTA due to 3D visualization. The use of Digital Subtraction Angiography as a diagnostic tool can be limited in equivocal cases. A supplement to the above work is our effort to describe a technique for simulating the surgical view of ruptured intracranial aneurysms, using volume 82 rendering techniques in spiral CT angiography data. The 3D rendered images were assessed by a team consisted of four radiologists, one neurosurgeon and one medical physicist. The resultant ‘surgical view’ image was standardized in space using a three-dimensional coordinate system, which allowed for its reproduction in the operating theatre. The surgical views are easily reproducible and αποτελούν a useful tool for the surgical planning of intracranial aneurysms.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή έχει στόχο την υπολογιστική υποβοήθηση της διάγνωσης της αθηρωμάτωσης μέσω της ανάπτυξης και εφαρμογής προηγμένων μεθοδολογιών επεξεργασίας και ανάλυσης ακολουθιών εικόνων υπερήχων β-σάρωσης της καρωτίδας. Οι μέθοδοι που παρουσιάζονται στη διατριβή αξιολογούνται τόσο σε συνθετικά όσο και σε πραγματικά απεικονιστικά δεδομένα. Μετά από διεξοδική μελέτη προτείνονται οι κατάλληλες ρυθμίσεις της υπερηχοτομογραφικής διάταξης καθώς και η εφαρμογή διαδικασίας κανονικοποίησης των λαμβανομένων εικόνων, με στόχο τη βελτιστοποίηση του αποτελέσματος των διαδικασιών επεξεργασίας εικόνας. Για την ανάλυση της υφής της αθηρωματικής πλάκας στην καρωτίδα, προτείνονται και αξιολογούνται συγκριτικά τρεις τεχνικές μετασχηματισμού: μετασχηματισμός Fourier, μετασχηματισμός κυματιδίου και φίλτρα Gabor. Αποδεικνύεται ότι χαρακτηριστικά υφής που υπολογίζονται τόσο με βάση το μετασχηματισμό κυματιδίου όσο και με τα φίλτρα Gabor μπορούν να διαχωρίσουν τους δυο τύπους αθηρωματικών πλακών (συμπτωματικές και ασυμπτωματικές). Για την εκτίμηση της κίνησης του τοιχώματος της καρωτίδας προτείνονται και αξιολογούνται τέσσερις μέθοδοι, από τις οποίες η μέθοδος της οπτικής ροής ελαχίστων τετραγώνων με βάρη βρέθηκε να έχει τη βέλτιστη απόδοση. Η μέθοδος αυτή χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της μετατόπισης τόσο του υγιούς τοιχώματος της καρωτίδας, όσο και τοιχώματος με ασυμπτωματική ή συμπτωματική αθηρωματική πλάκα. Επιπλέον, προτείνεται μια αυτόματη μέθοδος κατάτμησης του τοιχώματος της καρωτίδας από διαμήκεις και εγκάρσιες εικόνες υπερήχων, η οποία βασίζεται στο μετασχηματισμό Hough. Η προτεινόμενη μεθοδολογία χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό χρήσιμων για τη διάγνωση ποσοτικών δεικτών, όπως το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα και οι κυματομορφές μεταβολής της αρτηριακής διαμέτρου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, η εν γένει υψηλή ακρίβεια της μεθόδου περιορίζεται για την περίπτωση εγκάρσιων τομών και αθηρωμάτωσης. Για τη βελτίωση του αποτελέσματος της κατάτμησης σε αυτές τις περιπτώσεις, προτείνεται ο συνδυασμός του μετασχηματισμού Hough με ενεργές καμπύλες. Η μελέτη της κίνησης του αρτηριακού τοιχώματος συμπληρώνεται με ένα μαθηματικό μοντέλο για την παραμόρφωση του αρτηριακού τοιχώματος κατά την ακτινική και αξονική διεύθυνση. Για την εξατομίκευση του μοντέλου και τον προσδιορισμό των παραμέτρων του, πραγματοποιείται προσαρμογή σε πραγματικές μετρήσεις της παραμόρφωσης, που υπολογίζονται με εφαρμογή της μεθόδου ανάλυσης κίνησης σε ακολουθίες εικόνων συγκεκριμένων ασθενών. Ορισμένες παράμετροι του μαθηματικού μοντέλου βρέθηκαν να διαφοροποιούνται σημαντικά μεταξύ των στρωμάτων του αρτηριακού τοιχώματος αλλά και μεταξύ υγιούς τοιχώματος και τοιχώματος με αθηρωμάτωση. Η υλοποίηση των παραπάνω μεθοδολογιών σε συνδυασμό με κατάλληλη διεπιφάνεια χρήσης οδήγησε στην ανάπτυξη ενός ολοκληρωμένου σύστηματος λογισμικού (ANALYSIS), το οποίο στοχεύει στην υποβοήθηση της διάγνωσης της αθηρωμάτωσης της καρωτίδας. Το σύνολο των μεθόδων που παρουσιάζονται στη διδακτορική διατριβή αναμένεται να συμβάλουν αφενός στη μελέτη της μηχανικής συμπεριφοράς του φυσιολογικού και αθηρωματικού αρτηριακού τοιχώματος και αφετέρου στην καθιέρωση μιας πιο αντικειμενικής και αξιόπιστης προσέγγισης για τη διάγνωση της αθηρωμάτωσης και την επιλογή ασθενών υποψήφιων για ενδαρτηρεκτομή. / The purpose of this Ph.D. thesis is to develop and apply advanced image processing and analysis methods to sequences of B-mode ultrasound images of the carotid artery aiming to support the diagnosis of carotid atherosclerosis. The computational methods, presented in the thesis, are applied to both synthetic and real ultrasound data. Based on the findings of a carefully designed study, optimal ultrasound device settings are proposed for reliable motion estimation. Standardized techniques, including image normalization, are also recommended for image processing tasks. Texture analysis of the carotid atheromatous plaque was performed using three transform-based methods (Fourier transform, Wavelet transform and Gabor filters). Texture features estimated using the discrete 2D Wavelet transform and the Gabor filters are found significantly different between symptomatic and asymptomatic subjects. Four different approaches are proposed for the analysis of motion of the carotid artery wall and a validation study is performed using simulated data. The weighted least-squares optical flow method is found to have the best performance. This method is subsequently used to analyze the motion of the healthy carotid artery wall, as well as of the arterial wall with asymptomatic and symptomatic atheromatous plaque. Moreover, an automatic segmentation method based on Hough transform is proposed for the segmentation of the arterial wall from B-mode ultrasound images of longitudinal and transverse sections of the carotid artery. The method can be used for the estimation of widely used diagnostic measures, such as the intima-media thickness and the arterial distension waveforms. The accuracy of the method was reasonably high for longitudinal sections and somewhat lower for transverse sections and diseased arteries. A combination of Hough transform and active contours is proposed to improve the segmentation results in those cases. A mathematical model of the mechanical deformation of the carotid artery wall is also proposed. In an attempt to determine a patient-specific approach, the model is fitted to actual displacement waveforms estimated using the leastsquares optical flow method to B-mode ultrasound image sequences of the carotid artery. A number of model parameters are found significantly different between different layers of the arterial wall and between healthy and diseased wall. The previous methods for the processing and analysis of B-mode ultrasound images of the carotid artery are integrated to a modular software system (ANALYSIS). ANALYSIS can be a useful and powerful tool for the diagnosis of carotid atherosclerosis. The computational methods presented in this thesis are expected to contribute not only to the study of the mechanical behavior of the healthy and diseased carotid artery wall but also to the definition of an objective and reliable approach for the diagnosis of carotid atherosclerosis and the optimal selection of patients for carotid endarterectomy.

Στην εποχή της Μοριακής Ιατρικής, η ιατρική πληροφορία θα πρέπει να σχετίζεται με την λειτουργία των ιστών και των κυττάρων σε μοριακό επίπεδο. Η ιατρική διάγνωση καθώς και ο σχεδιασμός και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας απαιτούν λεπτομερή πληροφόρηση σε θέματα που αφορούν τον μεταβολισμό, τους υποδοχείς, αλλά και την γονιδιακή έκφραση των ιστών. Η Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων (ΡΕΤ), μέθοδος της Πυρηνικής Ιατρικής είναι ο κυριότερος επί του παρόντος εκπρόσωπος της Μοριακής Απεικόνισης, διαγιγνώσκει δηλαδή απεικονιστικά παθήσεις σε μοριακό επίπεδο με την βοήθεια ραδιοφαρμάκων. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει όλο και μεγαλύτερο ενδιαφέρον για την ανάπτυξη συστημάτων Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων που αφορούν την απεικόνιση μικρών ζώων (animal PET). Τα συστήματα αυτά είναι σχεδιασμένα ώστε να κάνουν απεικόνιση ανατομικών δομών μικρότερων από αυτές του ανθρώπου. Τα οφέλη πολλά, τόσο στην αξιολόγηση νέων ραδιοφαρμάκων, όσο και στην βελτίωση των κλινικών PET μέσα από την μελέτη και την ανάπτυξη τέτοιων πρότυπων συστημάτων. Το αντικείμενο της διπλωματικής εργασίας αφορά την μελέτη σε βάθος και κατανόηση της λειτουργίας ενός πρότυπου συστήματος PET (Positron Emission Tomography). Σε πειραματικό επίπεδο θα γίνει εκμάθηση και λήψη δεδομένων μέσω των ηλεκτρονικών μονάδων NIM. Τα χαρακτηριστικά του συστήματος που χρησιμοποιείται στην παρούσα εργασία είναι μια μικρή PET κάμερα, που αποτελείται από δυο κεφαλές βασισμένες σε χωρικά ευαίσθητο φωτοπολλαπλασιαστή H8500 και διακριτοποιημένο κρύσταλλο LSO κυψελίδων 2x2mm2, πεδίου διαστάσεων 5x5cm2. Κάθε κεφαλή περιλαμβάνει ένα φωτοπολλαπλασιαστή, ένα κρύσταλλο και ηλεκτρονικά τα οποία είναι υπεύθυνα για την προ-ενίσχυση. Το σύστημα συλλογής δεδομένων θα γίνει μέσω των ηλεκτρονικών NIM (Nuclear Instrumentation Module) και θα συγκριθεί με εκείνο του small animal PET. Σκοπός μας είναι να χρησιμοποιήσουμε τις κατάλληλες μονάδες (ενισχυτές, διευκρινιστές, μονάδες σύμπτωσης και gate and delay generators), ώστε να καταγραφεί το είδος των μεταφερομένων σημάτων σε όλες τις επιμέρους μονάδες. Στη συνέχεια και ύστερα από επεξεργασία των δεδομένων στον υπολογιστή θα πραγματοποιηθεί απεικόνιση ομοιωμάτων ή μικρών ζώων. Η σύγκριση καθώς και η κατανόηση της λειτουργίας του τρόπου με τον οποίο γίνεται η σύμπτωση και η συλλογή των δεδομένων θα μας βοηθήσει μελλοντικά στην ανάπτυξη ενός νέου συστήματος PET με βέλτιστα επιθυμητά χαρακτηριστικά. / In this work dual head PET camera, suitable for high resolution small animal studies has been developed. The system has a field of view of 5x5cm and is based on 2 H8500 position sensitive photomultiplier tubes (PSPMTs), coupled to two LSO crystals with 2.5x2.5mm pixel size. Then an FPGA based data acquisition system and proper data reconstruction system collect events, sort coincidences and produce images. We develop a system that is responsible for the coincidence detection based on NIM electronics. Systems evaluation has been carried out using FDG. Point sources have been used for systems calibration. Capillaries with 1.1mm inner diameter were imaged.

The diagnosis of Multiple Sclerosis (MS) is primarily based on the clinical examination, while it is supported by Magnetic Resonance (MR) imaging evaluated by experienced radiologists. Although, the typical imaging characteristics of MS follow well documented patterns, there are other pathologies affecting the Central Nervous System (CNS) that resemble the imaging characteristics of MS and vice versa. Cerebral Microangiopathy (CM) belongs to such pathologies that may puzzle the radiologist regarding his/her final decision. The differential diagnosis problem usually arises at the onset of the disease, when there is no spread of the signs and symptoms in space and time. The early diagnosis of both diseases is of great importance for the beginning of the right treatment. The aim of the present thesis was to evaluate whether textural features may help in discriminating MS from CM. This was achieved by designing, implementing, and evaluating a pattern recognition system on MR images employing textural features. The clinical material consisted of 29 patients all scanned with the same MR protocol. The MS group comprised of 11 patients diagnosed with clinically definite MS. On the other hand, the CM group included 18 patients with verified CM. Every patient was scanned on a MAGNETOM Sonata MR modality of 1.5 Tesla with the Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR) protocol at the 251 General Airforce Hospital. Twenty-three textural features were calculated, 4 from the image histogram, 14 from the co-occurrence matrices and 5 from the run-length matrices. The regions used included MS and CM lesions in addition to the Normal Appearing White Matter (NAWM) adjacent to each lesion. The classification methods utilized in the present thesis included a/ the Probabilistic Neural Network (PNN) classifier used to estimate the capability of textural features in discriminating MS from CM and b/ the combination of the PNN classifier, the Support Vector Machines (SVM) classifier and the k-Nearest Neighbor classifier (k-NN) evaluated each one separately and as a whole in a Multi-Classifier (MC) system. Additionally, the Least-Square Feature Transformation (LSFT) technique was applied to improve the accuracy of the classification system by clustering the textural features, for each pathology, around arbitrary pre-selected points rendering them more separable. The performance evaluation of the designed classification schemes was based on the External Cross Validation (ECV) process, which is considered indicative for the generalization of the designed classification system to ‘unseen’ cases. It was found that the textural features calculated from MS and CM lesions contain useful clinical information regarding the texture of MS and CM as depicted on MR images. The classification accuracy attained was 73% in correctly discriminating MS from CM utilizing the ECV method. In addition, the utilization of the adjacent NAWM to each lesion and the LSFT technique in the classification scheme boosted the classification accuracy by 10% resulting in 83% overall classification accuracy in the MC system. The textural features that participated in the optimum feature vector were related to the degree of homogeneity, the amount of randomness and the dispersion of the gray-tone intensity values within the texture of the MS and CM. These textural characteristics are related to textural parameters that physicians employ in diagnosis and they were proportional to the textural imprint of MS and CM lesions i.e MS-regions were darker, of higher contrast, less homogeneous, and rougher as compared to CM. Finally, the proposed system might be of value as an assisting tool in lesion characterization when MS differential diagnosis issues arise. / Η σωστή διάγνωση της Σκλήρυνσης κατά Πλάκας (ΣκΠ) βασίζεται πρωτίστως στην αναλυτική παρατήρηση κλινικών συμπτωμάτων καθώς επίσης υποβοηθείται από την αξιολόγηση εικόνων Μαγνητικού Συντονισμού (ΜΣ) από έμπειρους ακτινολόγους. Αν και τα τυπικά απεικονιστικά χαρακτηριστικά της ΣκΠ είναι καταγεγραμμένα λεπτομερώς στην παγκόσμια ιατρική βιβλιογραφία, υπάρχουν άλλες παθολογίες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος των οποίων τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά προσομοιάζουν εκείνα της ΣκΠ. Σε αυτές τις περιπτώσεις, ιδίως στην αρχική εμφάνιση της ασθένειας, προβλήματα διαφορικής διάγνωσης μπορούν να προκύψουν. Μια από τις πιο συχνά εμφανιζόμενες παθολογίες διαφορικής διάγνωσης είναι η Εγκεφαλική Μικροαγγειοπάθεια (ΕΜ). Η σωστή και έγκαιρη διάγνωση της ΣκΠ είναι πολύ σημαντική για την πορεία της ασθένειας επηρεάζοντας σαφώς και την ποιότητα ζωής του ασθενούς. Ο αυτόματος διαχωρισμός ΣκΠ από ΕΜ με την χρήση χαρακτηριστικών υφής από εικόνες ΜΣ δεν έχει εφαρμοστεί προηγουμένως. Γενικότερα η βιβλιογραφία πάνω στην διερεύνηση του προβλήματος της διαφορικής διάγνωσης της ΣκΠ από άλλες παθολογίες είναι περιορισμένη.

Nowadays,hospitals are equipped with high resolution medical imaging systems such as MRI, CT that help the radiologists to make more accurate diagnosis. However these systems cannot give any information of the explicit content that is on the image pixels. The vast amount of images that are produced in hospitals is processed mainly by the medical domain users. Even systems such as PACS cannot retrieve images with anatomical or disease-­‐related criteria. The integrating of semantic web technologies in health care can provide a solution. The benefits for the semantic web technologies are owed to the core element of the semantic web, which is the ontology. The ontology sets strict relationships between its entities. The main goal of this thesis is to design and develop an online approach for Semantic Annotation and Retrieval of Medical Images. The architecture of the proposed system is based on a service oriented approach that enables the expandability of the system by integrating new features such as image processing algorithms to perform Computer Aided Diagnosis (CAD) tasks and to make queries with low -­‐ level image characteristics. Also the adopting of such an approach for the architecture allows to add new reference ontologies to the system without redesigning the core architecture. The ontology framework of the system includes (a) three reference ontologies, namely the Foundational Model of Anatomy (FMA) for the anatomy annotation, the International Classification of Disease (ICD-­‐10) for the disease annotation and the RadLex for the radiological findings and (b) an application ontology that connects the medical document with the concepts of the medical ontologies (FMA, ICD-­‐10, Radlex) and it also contains information about patient, hospital and image modality. Part of application ontology information is extracted from the DICOM header. In the context of the current thesis, the system was used to annotate and retrieve several medical images. The proposed online approach for annotation and retrieval of medical images system can enable the interoperability between different Health Information Systems (HIS) and can constitute a tool for discovering the hidden knowledge in medical image data. / -