Η γκρελίνη είναι ένα ακυλιωμένο πεπτίδιο που κατά κύριο λόγο παράγεται από το στόμαχο και αποτελεί το φυσικό μόριο-αγωνιστή του μέχρι πρόσφατα ορφανού υποδοχέα GHSR-1a (growth hormone secretagogue receptor type 1a).Η γκρελίνη διαθέτει ισχυρή ικανότητα απελευθέρωσης της αυξητικής ορμόνης καθώς επίσης ασκεί πολλαπλές δράσεις στο ΚΝΣ και σε άλλους ιστούς και όργανα που προκαλούν διέγερση της όρεξης, ρύθμιση του ενεργειακού ισοζυγίου, επίδραση στο γαστρεντερικό σύστημα και στην παγκρεατική λειτουργία.Επιπρόσ- θετα διαμεσολαβεί καρδιαγγειακές δράσεις όπως μείωση των περιφερικών αντιστάσεων, αύξηση της καρδιακής παροχής σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια,εξα- σθένηση της καρδιακής καχεξίας, αντιαποπτωτική δράση στην καρδιακή ανεπάρκεια και αντιφλεγμονώδη δράση στο σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας. Η παρούσα εργασία,προσδιορίζοντας τα επίπεδα της γκρελίνης σε ασθενείς με οξεία πρωτοεμφανιζόμενη ή απορρύθμιση χρόνιας συστολικής καρδιακής ανεπάρκειας και μετά την συσχέτισή τους με διάφορες κλινικές,αιμοδυναμικές και υπερηχογραφικές παραμέτρους σε μια περίοδο παρακολούθησης 6 μηνών-1 έτους και την εφαρμογή βέλτιστης εξατομικευμένης φαρμακευτικής αγωγής ,κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η παρατηρούμενη διαχρονική αύξηση των επιπέδων της γκρελίνης σε συνδυασμό με την βελτίωση των ανωτέρω παραμέτρων προτείνει στην γκρελίνη ρόλο αιτίου ή αποτελέσματος στην πορεία βελτίωσης της καρδιακής ανεπάρκειας. / Ghrelin is an acylated peptide that mainly is produced from the stomach and constitutes the natural molecule-ligand of until recently orphan receptor GHSR-1a(growth hormone secretagogue receptor type 1a).Ghrelin allocates powerful ability of release of the growth hormone and also practices multiple actions in the CNS and in other tissues and organs that cause excitation of apetite, regulation of energy balance, effect in the gastrointestinal system and in function of pancreas.In addition, ghrelin mediates cardiovascular actions as reductions of systemic resistances, increase of cardiac output in healthy individuals and in patients with heart failure, attenuation of cardiac cachexia, inhibition of the apoptosis of myocardial cells in the heart failure and anti-inflammatory action in the progression of atherosclerosis. The present work, determining the levels of ghrelin in patients with acute de novo or decompensation of chronis systolic heart failure and afterwards their cross-correlation with various clinics, haemodynamic, and other parameters of the cardiac ultrasound in a period of follow-up of 6 months-1 year and the application of most optimal individualized pharmaceutical treatment, led to conclusion that the observed diachronic increase of levels of ghrelin in combination with the improvement of above parameters proposes in ghrelin role of reason or result in the course of improvement of heart failure.

Ο ρόλος της εξωκυττάριας ουσίας στην καρδιακή ανεπάρκεια. / The functional role of extracellular matrix in heart failure.

Mathematical models and simulation studies of the electrical function of the heart contribute significantly to better understanding and treatment of cardiac arrhythmias. Although great progress has been made in this area, particularly in single cell models, many problems related to macroscopic electrical behavior of the heart remain unsolved or require reevaluation as new experimental data appear. The scope of this thesis is the development of mathematical models of effects of heterogeneity and loss of channel function on electrocardiographic (ECG) signal and cardiac vulnerability. Our studies contribute to better arrhythmia understanding, prediction and prevention. In the first study theoretical body-surface potentials were computed from single, branching and tortuous strands of the Luo-Rudy model cells, representing different areas of an infarct scar. When action potential (AP) propagation either in longitudinal or transverse direction was slow (3-12 cm/s), the depolarization signals contained high-frequency (100- 300 Hz) oscillations. The frequencies were related to macroscopic propagation velocity and strand architecture by simple formulas. Next, we proposed a mathematical model of the QRS-complex that simulates unstable activation wavefront. It combines signals from different strands with small timing fluctuations relative to a large repetitive QRS-like waveform and can account for dynamic changes of real arrhythmogenic micropotentials. Variance spectrum of wavelet coefficients calculated from the composite QRS-complex contained the high frequencies of the individual abnormal signals. We concluded that slow AP propagation through fibrotic regions after myocardial infarction is a source of high-frequency arrhythmogenic components that increase beat-to-beat variability of the QRS, and wavelet variance parameters can be used for ventricular tachycardia risk assessment. xv In the second study we quantify the vulnerable period (VP) in heterogeneous models of ventricular wall and its modulation by loss of cardiac sodium channel function (NaLOF). According to several articles, NaLOF prolongs the VP and, therefore, increases risk of reentrant arrhythmias, but the studies used uniform models neglecting spatial variation of action potential duration (APD). Here, we introduce physiological transmural heterogeneity into one-dimensional cables of the Luo-Rudy model cells. We propose a generalized formula for the VP and describe new phenomena pertaining to the VP that are not present in homogeneous excitable media. We conclude that realistic models of cardiac vulnerability should take into account spatial variations of cellular refractoriness. It reveals several new qualitative and quantitative aspects of the VP and the modulation of the VP by NaLOF differs significantly in heterogeneous and homogeneous models. Finally we examine proarrhythmic potential of E-4031, a class III antiarrhythmic agent that blocks selectively rapid potassium current (IKr), during ischemia. Effective refractory periods (ERP) and action potential durations of the Luo-Rudy dynamic model cell were measured for normal and ischemic conditions, after IKr block and at different basic cycle lengths (BCL). Acute ischemia is introduced into the model by hyperkalemia, acidosis and anoxia. The IKr block caused reverse use-dependent prolongation of APD and ERP for normal and the ischemic conditions. Differences in APD and ERP between normal and acutely ischemic cells increased after the IKr block for all BCLs. We conclude that E-4031 has the potential to amplify electrophysiologic heterogeneity between normal and ischemic cardiac tissue that underlies some serious ventricular arrhythmias. This increased dispersion can cancel out the poor antiarrhythmic effect of AP and ERP prolongation at fast heart rates. / Τα µαθηµατικά µοντέλα και οι µελέτες εξοµοίωσης της ηλεκτρικής δραστηριότητας της καρδιάς συνεισφέρουν σηµαντικά στην καλύτερη κατανόηση και θεραπευτική αγωγή της καρδιακής αρρυθµίας. Παρόλο που έχει πραγµατοποιηθεί µεγάλη πρόοδος στον τοµέα αυτό, ειδικά σε µοντέλα µεµονωµένων κυττάρων, πολλά προβλήµατα που σχετίζονται µε την µακροσκοπική ηλεκτρική δραστηριότητα ακόµη παραµένουν άλυτα ή χρειάζονται επαναξιολόγηση καθώς νέα πειραµατικά δεδοµένα συνεχώς εµφανίζονται. Ο σκοπός αυτής της διατριβής είναι η ανάπτυξη µαθηµατικών µοντέλων µελέτης των επιπτώσεων ετερογένειας και απώλειας της καναλικής λειτουργίας στο Ηλεκτροκαρδιογράφηµα (ΗΚΓ) και στην καρδιακή ευπάθεια. Οι µελέτες µας συνεισφέρουν στην καλύτερη κατανόηση, πρόβλεψη και πρόληψη της καρδιακής αρρυθµίας. Στην πρώτη µελέτη, υπολογίζονται θεωρητικά δυναµικά επιφανείας του σώµατος από µεµονωµένα, διακλαδωτά και µε ελικοειδή µορφή πλέγµατα των κύτταρων βασισµένα στο µοντέλο Luo-Rudy, τα οποία αντιπροσωπεύουν διαφορετικές περιοχές µε ουλή εµφράγµατος. Στις περιπτώσεις αργής µετάδοσης του δυναµικού δράσεως (∆∆) είτε κατά την διαµήκη ή εγκάρσια κατεύθυνση (3-12cm/s), τα σήµατα εκπόλωσης εµπεριείχαν ταλαντώσεις υψηλής συχνότητας (100- 300Hz). Οι συχνότητες συσχετίστηκαν µε την µακροσκοπική ταχύτητα µετάδοσης και µε την αρχιτεκτονική του πλέγµατος µε τη χρήση απλών µοντέλων. Κατόπιν, προτείνουµε ένα µαθηµατικό µοντέλο για το σύµπλεγµα-QRS το οποίο εξοµοιώνει κυµατοµορφές διάδοσης µε µη σταθερή µορφή. Το µοντέλο συνδυάζει σήµατα από διαφορετικά πλέγµατα µε µικρές διακυµάνσεις σε σχέση προς µία µεγάλη επαναληπτική κυµατοµορφή τύπου QRS και µπορεί να λάβει υπόψη τις δυναµικές µεταβολές πραγµατικών µικρό-δυναµικών αρρυθµογενών περιοχών Το φάσµα των συντελεστών κυµατίου (wavelet) το οποίο υπολογίστηκε από το σύνθετο σύµπλεγµα-QRS, εµπεριείχε τις υψηλές συχνότητες από τα µεµονωµένα ανώµαλα σήµατα. Συµπεράναµε ότι η αργή µετάδοση του ∆∆ δια µέσου ινωµατωειδών περιοχών µετά από έµφραγµα µυοκαρδίου, αποτελεί πηγή αρρυθµογενικών συνιστωσών υψηλής συχνότητας, οι οποίες αυξάνουν την µεταβλητότητα από παλµό σε παλµό του συµπλέγµατος QRS, και οι παράµετρες µεταβλητότητας των συντελεστών κυµατίου µπορούν να χρησιµοποιηθούν για την αποτίµηση της επικινδυνότητας κοιλιακής ταχυκαρδίας. ix Στην δεύτερη µελέτη, ποσοτικοποιούµε την περίοδο ευπάθειας (ΠΕ) σε ετερογενή µοντέλα του κοιλιακού τοιχώµατος και την διαµόρφωση του κατά την απώλεια λειτουργίας του καρδιακού καναλιού νατρίου (NaLOF). Σύµφωνα µε διάφορα επιστηµονικά άρθρα, το NaLOF επεκτείνει την ΠΕ και, εποµένως, αυξάνει την επικινδυνότητα επαναεισερχόµενων αρρυθµιών, αλλά οι µελέτες αυτές χρησιµοποίησαν οµοιογενή µοντέλα αγνοώντας την χωρική µεταβλητότητα της διάρκειας των δυναµικών δράσεως (∆∆). Σε αυτή την µελέτη, εισάγουµε την φυσιολογική διατοιχωµατική ετερογένεια σε µοντέλα κυττάρων Luo-Rudy τα οποία είναι διατεταγµένα σε αλυσίδες µίας διαστάσεως. Προτείνουµε ένα γενικό µοντέλο για την ΠΕ και περιγράφουµε νέα φαινόµενα που χαρακτηρίζουν την ΠΕ τα οποία δεν υπάρχουν στην περίπτωση οµογενούς διεγέρσιµου µέσου. Καταλήγουµε, ότι τα ρεαλιστικά µοντέλα της καρδιακής ευπάθειας θα πρέπει να λαµβάνουν υπόψη τις χωρικές µεταβολές της ανερέθιστης περίοδου. Αποκαλύπτονται νέες ποιοτικές και ποσοτικές όψεις της ΠΕ και η µεταβολή της ΠΕ από το NaLOF διαφέρει σηµαντικά σε οµογενή και ετερογενή µοντέλα. Τέλος, εξετάζουµε τη προαρρυθµική δράση του E-4031, που είναι ένα αντιαρρυθµικό φάρµακο οµάδας ΙΙΙ που µπλοκάρει επιλεκτικά του ταχέως ρεύµατος καλίου (IKr) κατά την ισχαιµία. Οι σχετικές ανερέθιστες περίοδοι (ΣΑΠ) και η διάρκεια των δυναµικών δράσεως του δυναµικού µοντέλου κυττάρων Luo-Rudy µετρήθηκαν για φυσιολογικές και ισχαιµικές συνθήκες, µετά από το µπλοκάρισµα του IKr και για διαφορετικά βασικά µήκη κύκλων (ΒΜΚ). Η περίπτωση οξείας ισχαιµίας εισήχθηκε στο µοντέλο µε υπερκαλιαιµία, οξέωση και ανοξαιµία. Το µπλοκ του IKr προκάλεσε αντίστροφη επιµήκυνση εξαρτώµενη από τη χρήση του ∆∆ και ΣΑΠ για φυσιολογικές και ισχαιµικές συνθήκες. Η διαφορές µεταξύ του ∆∆ και ΣΑΠ µεταξύ φυσιολογικού και µε οξεία ισχαιµία κυττάρων αυξήθηκαν µετά το µπλοκ του IKr για όλα τα BMK. Καταλήγουµε στο συµπέρασµα ότι το E-4031 έχει την δυνατότητα να ενισχύει την ηλεκτροφυσιολογική ετερογένεια µεταξύ του φυσιολογικού και του ισχαιµικού καρδιακού ιστού που αποτελεί την βασική εξήγηση µερικών σοβαρών κοιλιακών αρρυθµιών. Αυτή η αυξηµένη διασπορά µπορεί να ακυρώσει την φτωχή αντιαρρυθµιακή επίδραση της επιµήκυνσης του ∆∆ και ΣΑΠ σε αυξηµένους καρδιακούς ρυθµούς.

Εισαγωγή: Τα επίπεδα της ενδοθηλίνης-1 (ΕΤ-1) στο περιφερικό πλάσμα αυξάνονται μετά από αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αρτηριών με μπαλόνι (PTCA) λόγω μηχανικής βλάβης του ενδοθηλίου των στεφανιαίων αρτηριών κατά την επέμβαση. Η ΕΤ-1 έχει ανεβρεθεί σε ανθρώπινα ενδοκαρδιακά και μυοκαρδιακά κύτταρα. Δεν είναι γνωστό αν η ΕΤ-1 αυξάνεται μετά από θερμική βλάβη του μυοκαρδίου κατά τη διενέργεια κατάλυσης αρρυθμιών με ρεύμα ραδιοσυχνότητας. Μέθοδοι: Προσδιορίσαμε τα επίπεδα ΕΤ-1 στο περιφερικό πλάσμα πριν την εκτέλεση, αμέσως μετά και στις 2 και 6 ώρες μετά από PTCA (31 ασθενείς), και κατάλυση με ρεύμα ραδιοσυχνότητας (16 ασθενείς). Δεκαπέντε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε διαγνωστικό καθετηριασμό και 13 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε διαγνωστική ηλεκτροφυσιολογική μελέτη χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες. Αποτελέσματα: Τα επίπεδα ΕΤ-1 στο περιφερικό πλάσμα αυξήθηκαν σημαντικά αμέσως μετά την PTCA σε σχέση με τα επίπεδα πριν την επέμβαση (55.1±20.1 vs. 42.7±14.9 pg/ml, p<0.01) και στις 2 ώρες μετά την κατάλυση με ρεύμα ραδιοσυχνότητας σε σχέση με εκείνα πριν την επέμβαση (98.0±11.7 vs. 53.0±17.4 pg/ml, p<0.01). Στις 2 ώρες μετά την PTCA και στις 6 ώρες μετά την κατάλυση με ρεύμα ραδιοσυχνότητας τα επίπεδα ΕΤ-1 πλάσματος δεν διέφεραν στατιστικά από τα επίπεδα πριν την επέμβαση. Στις ομάδες ελέγχου (στεφανιογραφία και ηλεκτροφυσιολογική μελέτη) δεν παρατηρήθηκε αύξηση της ΕΤ-1. Η καμπύλη κινητικής της ΕΤ-1 κατέδειξε πολύ υψηλότερες τιμές ΕΤ-1 στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε κατάλυση με ρεύμα ραδιοσυχνότητας σε σχέση με αυτούς που υποβλήθηκαν σε PTCA (p<0.001). Τα επίπεδα ΕΤ-1 αμέσως μετά την PTCA συσχετίζονταν με το ολικό γινόμενο πίεσης-χρόνου διαστολής του μπαλονιού κατά την αγγειοπλαστική (r=0.56, p<0.01). Δεν υπήρχε συσχέτιση των επιπέδων ΕΤ-1 και του αριθμού των βλαβών που προκλήθηκαν κατά τη διενέργεια κατάλυσης με ρεύμα ραδιοσυχνότητας. Κανένας ασθενής στην ομάδα της PTCA δεν εμφάνισε οξεία ισχαιμία ή άλλη σοβαρή επιπλοκή μετά την επέμβαση. Κανένας ασθενής στην ομάδα της κατάλυσης με ρεύμα ραδιοσυχνότητας δεν εμφάνισε αρρυθμία ή άλλες ανεπιθύμητες επιπλοκές μετά την επέμβαση. Συμπεράσματα: Εκτός από τη μηχανική πίεση του ενδοθηλίου κατά τη διενέργεια PTCA, η βλάβη του ενδομυοκαρδίου από τη θερμική ενέργεια που χρησιμοποιείται κατά την κατάλυση με ρεύμα ραδιοσυχνότητας αντιπροσωπεύει άλλον έναν μηχανισμό αύξησης της ενδογενούς παραγωγής ενδοθηλίνης. Η πιθανή προέλευση αυτής της ΕΤ-1 είναι τα κύτταρα του ενδοκαρδίου ή/και μυοκαρδίου. Η αύξηση της ΕΤ-1 μετά την κατάλυση με ρεύμα ραδιοσυχνότητας είναι μεγαλύτερη και πιο καθυστερημένη σε σχέση με την αύξηση της ΕΤ-1 που παρατηρείται μετά PTCA. Παρόλαυτά δεν συνοδεύεται από ανεπιθύμητες κλινικές δράσεις στην άμεση περίοδο μετά την επέμβαση. / Background: Plasma levels of Endothelin-1 (ET-1) increase after coronary angioplasty (PTCA) due to endothelial injury during the procedure. ET-1 has been found in human endocardial and myocardial cells. It is not known whether ET-1 increases after thermal injury induced by radiofrequency ablation (RFA) lesions. Methods: We determined peripheral vein plasma ET-1 levels at baseline, immediately after, and at 2 and 6 hours post-procedure in 31 patients undergoing PTCA and 16 patients undergoing RFA. Patients subjected to diagnostic coronary angiography (n=15) and electrophysiologic study (n=13) served as controls. Results: ET-1 levels increased significantly from baseline immediately post-PTCA (55.1±20.1 vs. 42.7±14.9 pg/ml, p<0.01) and at 2 hours post-RFA (98.0±11.7 vs. 53.0±17.4 pg/ml, p<0.01) and returned to baseline at 2 hours post-PTCA and 6 hours post-RFA. There was no change in the control groups. ET-1 kinetics curve was significantly higher post-RFA compared to post-PTCA (p<0.001). ET-1 immediately post-PTCA correlated with total pressure-time product applied during the procedure (r=0.56, p<0.01). There was no correlation of ET-1 levels and the number of RFA applications. No patient developed ischemia post-PTCA. There were no complications or arrhythmia recurrence post-RFA. Conclusions: Endocardial thermal injury during RFA is another mechanism of endothelin increase apart from mechanical injury of the coronary endothelium during PTCA and represents further evidence for the existence of the peptide in the human endomyocardial cells. ET-1 increase is delayed and more pronounced post-RFA compared to post-PTCA. Despite that, it does not seem to have any clinical impact in the immediate post-RFA period.

This thesis belongs to the research line of Biomedical Imaging Tecnologies and proposes as main objective to develop and research spatio-temporal non-rigid registration methods to estimate and compesate motion in cardiac magnetic resonance sequences and to validate and verify the suitability of those techniques in the clinical environment. / -

Ένας μεγάλος αριθμός μελετών παρατήρησης καθώς και τυχαιοποιημένων ελεγχομένων κλινικών δοκιμών έχει πλέον τεκμηριώσει την ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα, καθώς και τις μακροπρόθεσμες επιδράσεις της θεραπείας καρδιακού επανασυγχρονισμού (ΘΚΕ) σε ασθενείς με προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια, επηρεασμένη συσταλτικότητα της αριστεράς κοιλίας (ΑΚ) και ευρύ σύμπλεγμα QRS. Οι περισσότερες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες με ΘΚΕ αναφέρουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας αυτής σε περίοδο 3 έως 12 μηνών. Αντίθετα, τα δεδομένα σχετικά με την μακροπρόθεσμη έκβαση, ειδικά των ασθενών με προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια (λειτουργική κλάση III και IV), είναι περιορισμένα και όχι εντελώς σαφή. Σε αντίθεση με τον πλούτο των δεδομένων που αφορούν την αποτελεσματικότητα της ΘΚΕ όμως, και τα οποία έχουν προέλθει από πολλαπλές κλινικές δοκιμές, οι αναφορές σχετικά με την απόδοση της ΘΚΕ στην κλινική πράξη (εκτός δηλαδή ερευνητικών πρωτοκόλλων) είναι σχετικά περιορισμένες και οι μελέτες μακροχρόνιας παρακολούθησης είναι ακόμα λιγότερες. Οι μελέτες που έχουν ασχοληθεί ειδικά με την ηχοκαρδιογραφική ανταπόκριση μετά από ΘΚΕ είναι ως επί το πλείστον μέρος μιας μεγαλύτερης κλινικής δοκιμής. Τόσο σε μελέτες στα πλαίσια κλινικών δοκιμών όσο και σε μελέτες παρατήρησης όμως, οι έρευνες έχουν επικεντρώσει κυρίως σε περιόδους παρακολούθησης 3 έως 6 μηνών, ενώ λίγα μόνο δεδομένα υπάρχουν πέραν των 12 μηνών. Η αντίστροφη αναδιαμόρφωση της ΑΚ, κυρίως κατά την άμεση περίοδο μετά την εμφύτευση, φαίνεται να είναι και ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης επιβίωσης των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν ΘΚΕ. Ωστόσο, καθώς η ΑΚ συνεχίζει να αναδιαμορφώνεται και μετά την εμφύτευση, είναι ασαφές κατά πόσον η βραχυπρόθεσμη ευνοϊκή ανταπόκριση που παρατηρείται στο 60% -70% των ασθενών διατηρείται μακροπρόθεσμα. Η ηχοκαρδιογραφία παραμόρφωσης έχει χρησιμοποιηθεί για την εξαγωγή δεικτών καρδιακού δυσυγχρονισμού και την εκτίμηση της λειτουργίας της ΑΚ πριν την εμφύτευση συσκευής ΘΚΕ (αμφικοιλιακού βηματοδότη με ή χωρίς δυνατότητα απινιδωτή). Η ανταπό-κριση των δεικτών παραμόρφωσης της ΑΚ μπορεί να έχει σημαντικές προγνωστικές επιπτώσεις για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε ΘΚΕ, λαμβάνοντας υπ’ όψιν ότι οι δείκτες παραμόρφωσης πρόσφατα εδείχθησαν να έχουν ισχυρότερη συσχέτιση με την πρόγνωση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια σε σχέση με το κλάσμα εξώθησης ή άλλους κλασσικούς δείκτες της λειτουργικής κατάστασης της ΑΚ. Παρ’ όλα αυτά, ελάχιστα ηχοκαρδιογραφικά δεδομένα υπάρχουν σχετικά με την ανταπόκριση των δεικτών παραμόρφωσης μετά από θεραπεία επανασυγχρονισμού, ενώ δεν υπάρχουν καθόλου στοιχεία πέραν των 6 μηνών. Σε αυτή τη μελέτη, εκτιμήσαμε τη μακροπρόθεσμη ανταπόκριση της λειτουργίας της ΑΚ, όπως αυτή καταγράφεται ηχο¬καρδιο¬γραφικά μετά από τουλάχιστον 12 μήνες παρακολούθησης, μετά από εμφύτευση συσκευής καρδιακού επανασυγχρονισμού με δυνατότητες απινιδωτή (CRT-D). Ο πρωτογενής μας στόχος ήταν να καταγράψουμε συστηματικά, χρησιμοποιώντας συμβατικούς αλλά και νεώτερους ηχοκαρδιογραφικούς δείκτες (απεικόνιση παρα-μόρφωσης), τη μακροπρόθεσμη ανταπόκριση της λειτουργίας της ΑΚ μετά από εμφύτευση συσκευής ΘΚΕ με δυνατότητες απινιδωτή (CRT device with defibrillator capacity, CRT-D) σε ασθενείς με προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια οι οποίοι λαμβάνουν βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή. Οι δευτερογενείς μας στόχοι ήταν (α) να καταγράψουμε τη μακροπρόθεσμη (>12 μήνες) ανταπόκριση του δυσσυγχρονισμού της ΑΚ, όπως αυτή καταγράφεται με ηχοκαρδιογραφική απεικόνιση παραμόρφωσης (β) να συσχετίσουμε τους δείκτες δυσσυγχρονισμού της ΑΚ πριν από την εμφύτευση με τη μακροπρόθεσμη ανταπόκριση της λειτουργίας της ΑΚ, και (γ) να συσχετίσουμε τους συμβατικούς και νεώτερους ηχοκαρδιογραφικούς δείκτες λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας πριν από την εμφύτευση με τη μακροπρόθεσμη ανταπόκριση της λειτουργίας της ΑΚ. / Several observational studies and randomized controlled trials (RCTs) have demonstrated the safety, efficacy, and long-term effects of cardiac resynchronization therapy (CRT) in patients with advanced heart failure, reduced left ventricular systolic function, and wide QRS complex. Most clinical trials with CRT report efficacy within a 3-to-12 month time frame. However, data on long-term effects, especially for advanced heart failure patients with NYHA class III-IV, are limited and unclear. In contrast to the wealth of data on efficacy of CRT, reports on effectiveness of CRT in clinical practice (i.e. outside the context of RCTs) are limited and data on long-term effectiveness are scarce. Studies dealing with echocardio-graphic responses come largely from sub-studies of larger RCTs. However, both these sub-studies as well as observational studies have focused on short-term echocardiographic responses, whereas very limited data exist beyond 12 months. Reverse remodeling of the left ventricle in response to CRT in the immediate post-implant period is the strongest predictor of long-term prognosis in these patients. However, as the left ventricle continues to remodel long after CRT device implantation, it is unclear whether the initial favorable response observed in 60% to 70% of CRT recipients is maintained long term. Deformation echocardiography has been used to derive ventricular dyssynchrony indices and assess left ventricular function prior to CRT device implantation (biventricular pacemaker with or without defibrillator capacity). The response of myocardial deformation indices of the left ventricle may have important prognostic implications for CRT recipients, considering that deformation parameters have been shown to have a stronger association with prognosis compared with ejection fraction or other conventional indices of left ventricular function. Nevertheless, limited echocardiographic data exist on the response of myocardial deformation indices to CRT, whereas no data exist beyond 6 months post CRT. In this study, we have evaluated the long-term echocardiographic response of left ventricle to CRT after a minimum of 12 months of follow up after implantation of a CRT device with defibrillator capacity (CRT-D). Our primary aim was to systematically record, using both conventional and novel echocardiographic indices (myocardial deformation), the long-term (12 months or longer) response of the left ventricle after CRT-D device implantation in patients with advanced heart failure receiving optimal medical therapy. Our secondary aims were to (a) record the long-term response of left ventricular dyssynchrony assessed with myocardial deformation indices in these patients; (b) correlate left ventricular dyssynchrony indices before CRT-D device implantation with long-term response of the left ventricle, and (c) correlate both conventional and novel left ventricular function indices before implantation with long-term response of the left ventricle after CRT-D device implantation.

Αντικείμενο της διατριβής ήταν η ανάπτυξη υπολογιστικών μεθόδων διάγνωσης και εκτίμησης της κατάστασης της υγείας του εμβρύου. Οι προτεινόμενες μεθοδολογίες αναλύουν και εξάγουν πληροφορίες από το σήμα της ΕΚΣ καθώς το συγκεκριμένο σήμα αποτελεί ένα από τα λιγοστά διαθέσιμα εργαλεία για την εκτίμηση της οξυγόνωσης του εμβρύου και της αξιολόγησης της κατάστασης της υγείας του κατά τη διάρκεια του τοκετού. Για την αξιολόγηση των μεθόδων εξετάστηκε η συσχέτιση της Εμβρυϊκής Καρδιακής Συχνότητας (ΕΚΣ) με βραχυπρόθεσμες αξιόπιστες ενδείξεις για την κατάσταση του εμβρύου και πιο συγκεκριμένα χρησιμοποιήθηκε η συσχέτιση της τιμής του pH του αίματος του εμβρύου η οποία αποτελεί μια έμμεση ένδειξη για την ανάπτυξη υποξίας κατά τη διάρκεια του τοκετού. Στα πλαίσια της διατριβής χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά η μέθοδος της ανάλυσης σε ανεξάρτητες συνιστώσες για την εξαγωγή χαρακτηριστικών από το σήμα της ΕΚΣ. Επίσης προτάθηκαν και χρησιμοποιήθηκαν Κρυφά Μοντέλα Markov σε μια προσπάθεια να «συλληφθεί» η χρονική εξέλιξη του φαινομένου της μεταβολής της κατάστασης του εμβρύου. Επιπλέον προτάθηκαν νέα χαρακτηριστικά εξαγόμενα με τη χρήση του Διακριτού Μετασχηματισμού Κυματιδίου. Με χρήση μιας υβριδική μέθοδος, που βασίζεται στη χρήση εξελικτικής γραμματικής «κατασκευάστηκαν» νέα χαρακτηριστικά παραγόμενα από τα χαρακτηριστικά που είχαν ήδη εξαχθεί με συμβατικές μεθόδους. Επιπρόσθετα στα πλαίσια της διατριβής χρησιμοποιήθηκαν για πρώτη φορά (και η μόνη μέχρι στιγμής) μηχανές διανυσμάτων υποστήριξης για την ταξινόμηση και προτάθηκε και χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά η μέθοδος βελτιστοποίησης με σμήνος σωματιδίων για τη ρύθμιση των παραμέτρων τους. Τέλος προτάθηκε και χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά η μέθοδος βελτιστοποίησης με σμήνος σωματιδίων για την εκπαίδευση μιας νέας οικογένειας νευρωνικών δικτύων, των νευρωνικών δικτύων κυματιδίου. Μέσα από τα πειράματα τα οποία διεξήγαμε καταφέραμε να δείξουμε ότι τα δεδομένα της ΕΚΣ διαθέτουν σημαντική πληροφορία η οποία με τη χρήση κατάλληλων προηγμένων μεθόδων επεξεργασίας και ταξινόμησης μπορεί να συσχετιστεί με την τιμή του pH του εμβρύου, κάτι το οποίο θεωρούνταν ουτοπικό στη δεκαετία του 90. / This Dissertation dealt with the development of computational methods for the diagnosis and estimation of fetal condition. The proposed methods analyzed and extracted information from the Fetal Heart Rate (FHR) signal, since this is one of the few available tools for the estimation of fetal oxygenation and the assessment of fetal condition during labor. For the evaluation of the proposed methods the correlation of the FHR signal with short term indices were employed and to be more specific, its correlation with the pH values of fetal blood, which is an indirect sign of the development of fetal hypoxia during labor. In the context of this Dissertation, Independent Component Analysis (ICA) for feature extraction from the FHR signal was used for the first time. Moreover we used Hidden Markov Models in an attempt to “capture” the evolution in time of the fetal condition. Furthermore, new features based on the Discrete Wavelet Transform were proposed and used. Using a new hybrid method based on grammatical evolution new features were constructed based on already extracted features by conventional methods. Moreover, for the first (and only) time, Support Vector Machine (SVM) classifiers were employed in the field of FHR processing and the Particle Swarm Optimization (PSO) method was proposed for tuning their parameters. Finally, a new family of neural networks, the Wavelet Neural Networks (WNN) was proposed and used, trained using the PSO method. By conducting a number of experiments we managed to show that the FHR signal conveys valuable information, which by the use of advanced data processing and classification techniques can be associated with fetal pH, something which was not regarded feasible during the 90’s.