Fifty-two cases of monomorphic post-transplant lymphoproliferative disorders (M-PTLD), developed in patients undergone solid organ or bone marrow transplantation, were studied by the application of the tissue micro-array (TMA) technology. They included 50 cases of diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL) and 2 Burkitt lymphomas (BL). In order to evaluate the immune-profile a large panel of antibodies was applied including several new markers (Cyclin D2, Cyclin D3, p27, PKC-β, FOXP-1 and Survivin) identified as negative prognostic factors in DLBCL of the immunocompetent patient. Out of 50 DLBCL, 23 cases (46%) had an Activated B Cell (ABC) phenotype, 8 (16%) a Germinal Centre B-cell (GCB) phenotype, and 11 (22%) an Unclassified (UC) phenotype. In 8 cases (16%) the subtype was not demonstrable due to sub-optimal preservation or loss of the tissue core. FISH analysis detected BCL2 gene amplification and MYC rearrangement. EBV was identified in 32 cases (64%) performing immunohistochemistry (LMP-1) and in situ hybridization (EBER). Clinical data and follow-up were available in all cases of malignant lymphomas but one. Thirty-two patients died for progression of disease or complications related to transplant (bleeding, bacterial infections, and multi-organ failure); 17 patients are actually alive and disease-free. M-PTLD are aggressive lymphomas characterized by very poor outcome. The neoplastic process is stimulated by a prolonged immunosuppressive status which is capable to induce alterations of the immune system and allow EBV reactivation in previously infected patients. Indeed EBV infection seems to be the most significant risk factor to predict the development of a PTLD while age, sex, site of involvement and type of transplant do not have significant correlation. Furthermore DLBCL arisen in a setting of immunodeficiency share phenotypic and molecular features with DLBCL of the immunocompetent patient. In particular, the former shows a high incidence of BCL2 gene amplification and this aberration typically correlates with “non-GCB” phenotype. Also M-PTLD do express prognostic markers (PKC-β, cyclin D2, FOXP-1, and Survivin): notably, in our study, PKC-β and FOXP-1 were frequently expressed and they were predictive of a shorter overall survival even in lymphomas recognized to have a good prognosis (GCB-type). Given the fact that such molecules are detectable at the time of the diagnosis, we postulate whether a “tailored” or more specific therapy might be applied in the management of the immune-compromised patient.

Many potential diltiazem related L-VDCC blockers were developed using a multidisciplinary approach. This current study was to investigate and compare diltiazem with to the newly developed compounds by mouse Langendorff-perfused heart, Ca2+-transient and on recombinant L-VDCC. Twenty particular compounds were selected by the ligand-based virtual screening procedure (LBVS). From these compounds, five of them (5b, M2, M7, M8 and P1) showed a potent and selective inotropic activity on guinea-pig left atria driven 1 Hz. Further assays displayed an interesting negative inotropic effect of M2, M8, P1 and M7 on guinea pig isolated left papillary muscle driven at 1 Hz, a relevant vasorelaxant activity of 5b, M2, M7, M8 and P1 on K+-depolarized guinea-pig ileum longitudinal smooth muscle and a significant inhibition of contraction of 5b, M2, M8 and P1 on carbachol stimulated ileum longitudinal smooth muscle. Wild-type human heart and rabbit lung α1 subunits were expressed (combined with the regulatory α2δ and β3 subunits) in Xenopus Leavis oocytes using a two-electrode voltage clamp technique. Diltiazem is a benzothiazepine Ca2+ channel blocker used clinically for its antihypertensive and antiarrhythmic effects. Previous radioligand binding assays revealed a complex interaction with the benzothiazepine binding site for M2, M7 and M8. (Carosati E. et al. J. Med Chem. 2006, 49; 5206). In agreement with this findings, the relative order of increased rates of contraction and relaxation at lower concentrations s(≤10-6M) in unpaced hearts was M7>M2>M8>P1. Similar increases in Ca2+ transient were observed in cardiomyocytes. Diltiazem showed negative inotropic effects whereas 5b had no significant effect. Diltiazem blocks Ca2+current in a use-dependent manner and facilitates the channel by accelerating the inactivation and decelerating the recovery from inactivation. In contrast to diltiazem, the new analogs had no pronounced use-dependence. Application of 100 μM M8, M2 showed ~ 10% tonic block; in addition, M8, M2 and P1 shifted the steady state inactivation in hyperpolarized direction and the current inactivation time was significantly decreased compared with control (219.6 ± 11.5 ms, 226 ± 14.5 vs. 269 ± 12.9 vs. 199.28 ± 8.19 ms). Contrary to diltiazem, the recovery from the block by M8 and M2 was comparable to control. Only P1 showed a significantly decrease of the time for the recovery from inactivation. All of the compounds displayed the same sensitivity on the Ca2+ channel rabbit lung α1 except P1. Taken together, these findings suggest that M8, M2 and P1 might directly decrease the binding affinity or allow rapid dissociation from the benzothiazepine binding site.

During recent years a consistent number of central nervous system (CNS) drugs have been approved and introduced on the market for the treatment of many psychiatric and neurological disorders, including psychosis, depression, Parkinson disease and epilepsy. Despite the great advancements obtained in the treatment of CNS diseases/disorders, partial response to therapy or treatment failure are frequent, at least in part due to poor compliance, but also genetic variability in the metabolism of psychotropic agents or polypharmacy, which may lead to sub-therapeutic or toxic plasma levels of the drugs, and finally inefficacy of the treatment or adverse/toxic effects. With the aim of improving the treatment, reducing toxic/side effects and patient hospitalisation, Therapeutic Drug Monitoring (TDM) is certainly useful, allowing for a personalisation of the therapy. Reliable analytical methods are required to determine the plasma levels of psychotropic drugs, which are often present at low concentrations (tens or hundreds of nanograms per millilitre). The present PhD Thesis has focused on the development of analytical methods for the determination of CNS drugs in biological fluids, including antidepressants (sertraline and duloxetine), antipsychotics (aripiprazole), antiepileptics (vigabatrin and topiramate) and antiparkinsons (pramipexole). Innovative methods based on liquid chromatography or capillary electrophoresis coupled to diode-array or laser-induced fluorescence detectors have been developed, together with the suitable sample pre-treatment for interference removal and fluorescent labelling in case of LIF detection. All methods have been validated according to official guidelines and applied to the analysis of real samples obtained from patients, resulting suitable for the TDM of psychotropic drugs.

In the present study, mixed systems composed of SDS in the presence of neutral cyclodextrins were considered. Firstly, the effect of the CDs on the CMC of the surfactant was evaluated by CE experiments. Furthermore, a new CE approach based on electric current measurement was developed for the estimation of the stoichiometry as well as of the binding constants of SDS-CDs complexes. The results of these investigations were compared to those obtained with a different technique, electronic paramagnetic resonance (EPR). The obtained results suggested that methylated CDs, in particular (2,6-di-O-methyl)-beta-cyclodextrin (DM-beta-CD), strongly affect the micellization of SDS in comparison to the other studied CDs. This effect also paralleled the chiral CD-MEKC performance, as indicated by the enantioresolution of (+/-)-Catechin, which was firstly selected as a model compound representative of important chiral phytomarkers. Then a CD-MEKC system, composed of sodium dodecyl sulfate as surfactant (90 mM) and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (25 mM) as chiral selector, under acidic conditions (25 mM borate – phosphate buffer, pH 2.5) was applied to study the thermal epimerisation of epi-structured catechins, (-)-Epicatechin and (-)-Epigallocatechin, to non epi-structured (-)-Catechin and (-)-Gallocatechin. The latter compounds, being non-native molecules, were for the first time regarded as useful phytomarkers of tea sample degradation. The proposed method was applied to the analysis of more than twenty tea samples of different geographical origins (China, Japan, Ceylon), having undergone different storage conditions and manufacturing processes.

In the recent years TNFRSF13B coding variants have been implicated by clinical genetics studies in Common Variable Immunodeficiency (CVID), the most common clinically relevant primary immunodeficiency in individuals of European ancestry, but their functional effects in relation to the development of the disease have not been entirely established. To examine the potential contribution of such variants to CVID, the more comprehensive perspective of an evolutionary approach was applied in this study, underling the belief that evolutionary genetics methods can play a role in dissecting the origin, causes and diffusion of human diseases, representing a powerful tool also in human health research. For this purpose, TNFRSF13B coding region was sequenced in 451 healthy individuals belonging to 26 worldwide populations, in addition to 96 control, 77 CVID and 38 Selective IgA Deficiency (IgAD) individuals from Italy, leading to the first achievement of a global picture of TNFRSF13B nucleotide diversity and haplotype structure and making suggestion of its evolutionary history possible. A slow rate of evolution, within our species and when compared to the chimpanzee, low levels of genetic diversity geographical structure and the absence of recent population specific selective pressures were observed for the examined genomic region, suggesting that geographical distribution of its variability is more plausibly related to its involvement also in innate immunity rather than in adaptive immunity only. This, together with the extremely subtle disease/healthy samples differences observed, suggests that CVID might be more likely related to still unknown environmental and genetic factors, rather than to the nature of TNFRSF13B variants only.

The aspartic protease BACE1 (β-amyloid precursor protein cleaving enzyme, β-secretase) is recognized as one of the most promising targets in the treatment of Alzheimer's disease (AD). The accumulation of β-amyloid peptide (Aβ) in the brain is a major factor in the pathogenesis of AD. Aβ is formed by initial cleavage of β-amyloid precursor protein (APP) by β-secretase, therefore BACE1 inhibition represents one of the therapeutic approaches to control progression of AD, by preventing the abnormal generation of Aβ. For this reason, in the last decade, many research efforts have focused at the identification of new BACE1 inhibitors as drug candidates. Generally, BACE1 inhibitors are grouped into two families: substrate-based inhibitors, designed as peptidomimetic inhibitors, and non-peptidomimetic ones. The research on non-peptidomimetic small molecules BACE1 inhibitors remains the most interesting approach, since these compounds hold an improved bioavailability after systemic administration, due to a good blood-brain barrier permeability in comparison to peptidomimetic inhibitors. Very recently, our research group discovered a new promising lead compound for the treatment of AD, named lipocrine, a hybrid derivative between lipoic acid and the AChE inhibitor (AChEI) tacrine, characterized by a tetrahydroacridinic moiety. Lipocrine is one of the first compounds able to inhibit the catalytic activity of AChE and AChE-induced amyloid-β aggregation and to protect against reactive oxygen species. Due to this interesting profile, lipocrine was also evaluated for BACE1 inhibitory activity, resulting in a potent lead compound for BACE1 inhibition. Starting from this interesting profile, a series of tetrahydroacridine analogues were synthesised varying the chain length between the two fragments. Moreover, following the approach of combining in a single molecule two different pharmacophores, we designed and synthesised different compounds bearing the moieties of known AChEIs (rivastigmine and caproctamine) coupled with lipoic acid, since it was shown that dithiolane group is an important structural feature of lipocrine for the optimal inhibition of BACE1. All the tetrahydroacridines, rivastigmine and caproctamine-based compounds, were evaluated for BACE1 inhibitory activity in a FRET (fluorescence resonance energy transfer) enzymatic assay (test A). With the aim to enhancing the biological activity of the lead compound, we applied the molecular simplification approach to design and synthesize novel heterocyclic compounds related to lipocrine, in which the tetrahydroacridine moiety was replaced by 4-amino-quinoline or 4-amino-quinazoline rings. All the synthesized compounds were also evaluated in a modified FRET enzymatic assay (test B), changing the fluorescent substrate for enzymatic BACE1 cleavage. This test method guided deep structure-activity relationships for BACE1 inhibition on the most promising quinazoline-based derivatives. By varying the substituent on the 2-position of the quinazoline ring and by replacing the lipoic acid residue in lateral chain with different moieties (i.e. trans-ferulic acid, a known antioxidant molecule), a series of quinazoline derivatives were obtained. In order to confirm inhibitory activity of the most active compounds, they were evaluated with a third FRET assay (test C) which, surprisingly, did not confirm the previous good activity profiles. An evaluation study of kinetic parameters of the three assays revealed that method C is endowed with the best specificity and enzymatic efficiency. Biological evaluation of the modified 2,4-diamino-quinazoline derivatives measured through the method C, allow to obtain a new lead compound bearing the trans-ferulic acid residue coupled to 2,4-diamino-quinazoline core endowed with a good BACE1 inhibitory activity (IC50 = 0.8 mM). We reported on the variability of the results in the three different FRET assays that are known to have some disadvantages in term of interference rates that are strongly dependent on compound properties. The observed results variability could be also ascribed to different enzyme origin, varied substrate and different fluorescent groups. The inhibitors should be tested on a parallel screening in order to have a more reliable data prior to be tested into cellular assay. With this aim, preliminary cellular BACE1 inhibition assay carried out on lipocrine confirmed a good cellular activity profile (EC50 = 3.7 mM) strengthening the idea to find a small molecule non-peptidomimetic compound as BACE1 inhibitor. In conclusion, the present study allowed to identify a new lead compound endowed with BACE1 inhibitory activity in submicromolar range. Further lead optimization to the obtained derivative is needed in order to obtain a more potent and a selective BACE1 inhibitor based on 2,4-diamino-quinazoline scaffold. A side project related to the synthesis of novel enzymatic inhibitors of BACE1 in order to explore the pseudopeptidic transition-state isosteres chemistry was carried out during research stage at Università de Montrèal (Canada) in Hanessian's group. The aim of this work has been the synthesis of the δ-aminocyclohexane carboxylic acid motif with stereochemically defined substitution to incorporating such a constrained core in potential BACE1 inhibitors. This fragment, endowed with reduced peptidic character, is not known in the context of peptidomimetic design. In particular, we envisioned an alternative route based on an organocatalytic asymmetric conjugate addition of nitroalkanes to cyclohexenone in presence of D-proline and trans-2,5-dimethylpiperazine. The enantioenriched obtained 3-(α-nitroalkyl)-cyclohexanones were further functionalized to give the corresponding δ-nitroalkyl cyclohexane carboxylic acids. These intermediates were elaborated to the target structures 3-(α-aminoalkyl)-1-cyclohexane carboxylic acids in a new readily accessible way.

The structural peculiarities of a protein are related to its biological function. In the fatty acid elongation cycle, one small carrier protein shuttles and delivers the acyl intermediates from one enzyme to the other. The carrier has to recognize several enzymatic counterparts, specifically interact with each of them, and finally transiently deliver the carried substrate to the active site. Carry out such a complex game requires the players to be flexible and efficiently adapt their structure to the interacting protein or substrate. In a drug discovery effort, the structure-function relationships of a target system should be taken into account to optimistically interfere with its biological function. In this doctoral work, the essential role of structural plasticity in key steps of fatty acid biosynthesis in Plasmodium falciparum is investigated by means of molecular simulations. The key steps considered include the delivery of acyl substrates and the structural rearrangements of catalytic pockets upon ligand binding. The ground-level bases for carrier/enzyme recognition and interaction are also put forward. The structural features of the target have driven the selection of proper drug discovery tools, which captured the dynamics of biological processes and could allow the rational design of novel inhibitors. The model may be perspectively used for the identification of novel pathway-based antimalarial compounds.

Il lavoro di tesi si è incentrato sull’analisi dei frammenti di manoscritti ebraici medievali rinvenuti in alcuni archivi e biblioteche dell’area emiliano-romagnola ossia, come è noto, la regione italiana che vanta il maggior numero di frammenti rinvenuti; ben 6.000 frammenti sui circa 10.000 censiti sino ad oggi in tutta l’Italia, vale a dire un numero pari al 60% del totale. Nello specifico è stato esaminato il materiale pergamenaceo ebraico conservato in Archivi e Biblioteche delle città di Cesena, Faenza ed Imola, per un totale di 230 frammenti ebraici. Ho, quindi, proceduto all’identificazione di tutti i frammenti che, se dal punto di vista testuale ci documentano parti delle principali opere ebraiche diffuse nel Medioevo, sotto l’aspetto paleografico ci attestano le tre principali tradizioni scrittorie ebraiche utilizzate in Occidente, ossia: quella italiana, la sefardita e quella ashkenazita, oltre che ad alcuni rari esempi di grafia sefardita di tipo provenzale, una tipologia rara, se si considera che fra i quasi 10.000 frammenti finora scoperti in Italia, il numero di quelli vergati in questa grafia è davvero piccolo. Successivamente ho preso in esame le caratteristiche codicologiche e paleografiche dei frammenti, in particolar modo quelle relative a rigatura, foratura, mise en page e alle varianti grafiche individuali dello scriba, fra cui abbreviazioni, segni grafici di riempimento e resa del tetragramma sacro del nome di Dio, elementi che mi hanno consentito di identificare i frammenti smembrati da uno stesso manoscritto. Ciò ha permesso di individuare ben 80 manoscritti dai quali furono smembrati i 230 frammenti ebraici rinvenuti. Infine, sulla base dei dati raccolti, è stato realizzato un catalogo di tutti i frammenti, all’interno del quale i frammenti sono stati ricomposti per manoscritto. A loro volta, i vari manoscritti, suddivisi per soggetto, sono stati ordinati per secolo, dal più antico al più recente, in base alla grafia in cui sono vergati, ossia: Italiana, Sefardita (Provenzale) o Ashkenazita e per stile: quadrata, semicorsiva e corsiva. A motivo, poi, di nuovi ritrovamenti in diverse località italiane, mi sono dedicata ad un aggiornamento della mia ricerca compiuta per la tesi di Laurea, pubblicata nel 2004, sui frammenti talmudici e midrashici scoperti negli archivi e nelle biblioteche italiani; un genere di letteratura i cui rinvenimenti, per vari motivi, sono estremamente rari. In quell’occasione furono catalogati 475 frammenti talmudici, appartenenti a 151 manoscritti diversi, databili su base paleografica tra i secc. X e XV, e 54 frammenti midrashici appartenenti ad 8 manoscritti databili tra i secc. XII e XV. Ad oggi, dopo 4 anni, sono stati scoperti 21 nuovi frammenti talmudici ed un nuovo frammento midrashico. Nello specifico di questi 21 frammenti: 17 contengono parti tratte dal Talmud babilonese e 4 dal Sefer ha-Halakot di Alfasi (un noto compendio talmudico); mentre il frammento midrashico, rinvenuto presso la Sezione di Archivio di Stato di Foligno, contiene una parte del Midrash haggadah a Deuteronomio, costituendo pertanto già di per se stesso un rinvenimento molto importante. Questo frammento, ad una prima analisi, sembrerebbe completare alcune lacune del Midrash Haggadah ai cinque libri della Torah pubblicato a Vienna nel 1894 da S. Buber sulla base del solo manoscritto esistente che, tuttavia, presentava delle lacune, come riferisce lo stesso autore nella prefazione all’opera.

Con il presente lavoro, che ha ad oggetto l’istituto dello scioglimento anticipato delle Camere nell’ordinamento costituzionale italiano, il candidato si propone tre obiettivi. Il primo è quello della ricostruzione dogmatica dell’istituto che sconta inevitabilmente un grosso debito nei confronti della vasta letteratura giuridica che si è sviluppata nel corso dei decenni. Il secondo obiettivo è quello, ben più originale, dell’indagine sulla prassi che ha contraddistinto il ricorso allo scioglimento nella peculiare realtà italiana. In questo modo si viene colmando uno spazio di ricerca diretto a leggere gli avvenimenti e a ricondurli in un quadro costituzionale sistematico, anche al fine di ricavare utili riflessioni circa la conformità della prassi stessa al dato normativo, nonché sulle modalità di funzionamento concreto dell'istituto. Il terzo obiettivo, quello più ambizioso, è utilizzare le considerazioni così sviluppate per ricercare soluzioni interpretative adeguate all’evoluzione subita dall’assetto politico-istituzionale italiano negli ultimi due decenni. Quanto al metodo, la scelta del candidato è stata quella di ricorrere ad uno strumentario che pone in necessaria sequenza logica: a) i presupposti storici/comparatistici e il dibattito in Assemblea costituente, utili per l’acquisizione del patrimonio del parlamentarismo europeo del tempo e per la comprensione del substrato su cui si costruisce l’edificio costituzionale; b) il testo costituzionale, avvalendosi anche delle importanti considerazioni svolte dalla dottrina più autorevole; c) la prassi costituzionale, consistente nella fase di implementazione concreta del disposto normativo. La finalità che il candidato si pone è dimostrare la possibilità di configurare lo scioglimento secondo un modello di tipo “primoministeriale”. Per quanto riguarda la prima parte della ricerca, dalla pur sintetica descrizione dei precedenti storici (sia rispetto alle realtà europee, inglese e francese in primis, che al periodo prerepubblicano) si trae conferma che l’operatività dell’istituto è intrinsecamente influenzata dalla forma di governo. Una prima indicazione che emerge con forza è come la strutturazione del sistema partitico e il grado di legame tra Assemblea rappresentativa e Gabinetto condizionino la ratio del potere di scioglimento, la sua titolarità ed il suo effettivo rendimento. Infatti, in presenza di regimi bipartitici e di impianti istituzionali che accentuano il raccordo fiduciario, il Capo dello Stato tende all’emarginazione, e lo scioglimento acquisisce carattere di automaticità tutte le volte in cui si verificano crisi ministeriali (eventualità però piuttosto rara); più consueto è invece lo scioglimento primoministeriale libero, come arma politica vera e propria attraverso cui il Governo in carica tende a sfruttare il momento migliore per ricercare il giudizio del popolo. Al contrario, dove il sistema politico è più dinamico, e il pluralismo sociale radicalizzato, il Capo dello Stato interferisce fortemente nella vita istituzionale e, in particolare, nella formazione dell’indirizzo politico: in quest’ottica lo scioglimento viene da questi inglobato, ed il suo ricorso subordinato ad esigenze di recupero della funzionalità perduta; soprattutto, quando si verificano crisi ministeriali (invero frequenti) il ricorso alle urne non è conseguenza automatica, ma semmai gli viene preferita la via della formazione di un Gabinetto poggiante su una maggioranza alternativa. L’indagine svolta dal candidato sui lavori preparatori mostra come il Costituente abbia voluto perseguire l'obiettivo di allargare le maglie della disciplina costituzionale il più possibile, in modo da poter successivamente ammettere più soluzioni interpretative. Questa conclusione è il frutto del modo in cui si sono svolte le discussioni. Le maggiori opzioni prospettate si collocavano lungo una linea che aveva ad un estremo una tassativa preordinazione delle condizioni legittimanti, ed all’altro estremo l’esclusiva e pressoché arbitraria facoltà decisionale dello scioglimento nelle mani del Capo dello Stato; in mezzo, la via mediana (e maggiormente gradita) del potere sì presidenziale, benché circondato da tutta una serie di limiti e garanzie, nel quadro della costruzione di una figura moderatrice dei conflitti tra Esecutivo e Legislativo. Ma non bisogna tralasciare che, seppure rare, diverse voci propendevano per la delineazione di un potere governativo di scioglimento la quale impedisse che la subordinazione del Governo al Parlamento si potesse trasformare in degenerazione assemblearista. Quindi, il candidato intende sottolineare come l’adamantina prescrizione dell’art. 88 non postuli, nell’ambito dell’interpretazione teleologica che è stata data, alcuno specifico indirizzo interpretativo dominante: il che, in altri termini, è l’ammissione di una pluralità di concezioni teoricamente valide. L'analisi del dettato costituzionale non ha potuto prescindere dalla consolidata tripartizione delle teorie interpretative. Dall'analisi della letteratura emerge la preferenza per la prospettiva dualistica, anche in virtù del richiamo che la Costituzione svolge nei confronti delle competenze sia del Presidente della Repubblica (art. 88) che del Governo (art. 89), il che lo convince dell’inopportunità di imporre una visione esclusivista, come invece sovente hanno fatto i sostenitori della tesi presidenziale. Sull’altro versante ciò gli permette di riconferire una certa dignità alla tesi governativa, che a partire dal primo decennio repubblicano era stata accantonata in sede di dibattito dottrinario: in questo modo, entrambe le teoriche fondate su una titolarità esclusiva assumono una pari dignità, benchè parimenti nessuna delle due risulti persuasiva. Invece, accedere alla tesi della partecipazione complessa significa intrinsecamente riconoscere una grande flessibilità nell’esercizio del potere in questione, permettendo così una sua più adeguata idoneità a mutare le proprie sembianze in fase applicativa e a calarsi di volta in volta nelle situazioni contingenti. Questa costruzione si inserisce nella scelta costituente di rafforzare le garanzie, ed il reciproco controllo che si instaura tra Presidente e Governo rappresenta la principale forma di tutela contro potenziali abusi di potere. Ad ognuno dei due organi spettano però compiti differenti, poiché le finalità perseguite sono differenti: come l’Esecutivo agisce normalmente secondo canoni politici, in quanto principale responsabile dell’indirizzo politico, al Capo dello Stato si addice soprattutto il compito di sorvegliare il regolare svolgimento dei meccanismi istituzionali, in posizione di imparzialità. Lo schema costituzionale, secondo il candidato, sembra perciò puntare sulla leale collaborazione tra i poteri in questione, senza però predefinire uno ruolo fisso ed immutabile, ma esaltando le potenzialità di una configurazione così eclettica. Assumendo questa concezione, si ha buon gioco a conferire piena cittadinanza costituzionale all’ipotesi di scioglimento disposto su proposta del Presidente del Consiglio, che si può ricavare in via interpretativa dalla valorizzazione dell’art. 89 Cost. anche secondo il suo significato letterale. Al discorso della titolarità del potere di scioglimento, il candidato lega quello circa i presupposti legittimanti, altro nodo irrisolto. La problematica relativa alla loro definizione troverebbe un decisivo ridimensionamento nel momento in cui si ammette la compartecipazione di Governo e Presidente della Repubblica: il diverso titolo con il quale essi cooperano consentirebbe di prevenire valutazioni pretestuose circa la presenza delle condizioni legittimanti, poichè è nel reciproco controllo che entrambi gli organi individuano i confini entro cui svolgere le rispettive funzioni. Si giustificano così sia ragioni legate ad esigenze di funzionalità del sistema (le più ricorrenti in un sistema politico pluripartitico), sia quelle scaturenti dalla divaricazione tra orientamento dei rappresentati e orientamento dei rappresentanti: purchè, sottolinea il candidato, ciò non conduca il Presidente della Repubblica ad assumere un ruolo improprio di interferenza con le prerogative proprie della sfera di indirizzo politico. Il carattere aperto della disciplina costituzionale spinge inevitabilmente il candidato ad approfondire l'analisi della prassi, la cui conoscenza costituisce un fondamentale modo sia per comprendere il significato delle disposizioni positive che per apprezzare l’utilità reale ed il rendimento sistemico dell’istituto. Infatti, è proprio dall'indagine sulla pratica che affiorano in maniera prepotente le molteplici virtualità dello strumento dissolutorio, con modalità operative che, a seconda delle singole fasi individuate, trovano una strutturazione casistica variabile. In pratica: nel 1953 e nel 1958 è l'interesse del partito di maggioranza relativa ad influenzare il Governo circa la scelta di anticipare la scadenza del Senato; nel 1963 e nel 1968 invece si fa strada l'idea del consenso diffuso allo scioglimento, seppure nel primo caso l'anticipo valga ancora una volta per il solo Senato, e nel secondo ci si trovi di fronte all'unica ipotesi di fine naturale della legislatura; nel 1972, nel 1976, nel 1979, nel 1983 e nel 1987 (con una significativa variante) si manifesta con tutta la sua forza la pratica consociativa, figlia della degenerazione partitocratica che ha svuotato le istituzioni giuridiche (a partire dal Governo) e cristallizzato nei partiti politici il centro di gravità della vita pubblica; nel 1992, a chiusura della prima epoca repubblicana, caratterizzata dal dominio della proporzionale (con tutte le sue implicazioni), si presentano elementi atipici, i quali vanno a combinarsi con le consolidate tendenze, aprendo così la via all'incertezza sulle tendenze future. È con l'avvento della logica maggioritaria, prepotentemente affacciatasi per il tramite dei referendum elettorali, a sconvolgere il quadro delle relazioni fra gli organi costituzionali, anche per quanto concerne ratio e caratteristiche del potere di scioglimento delle Camere. Soprattutto, nella fase di stretta transizione che ha attraversato il quadriennio 1992-1996, il candidato mette in luce come i continui smottamenti del sistema politico abbiano condotto ad una fase di destabilizzazione anche per quanto riguarda la prassi, incrinando le vecchie regolarità e dando vita a potenzialità fino allora sconosciute, addirittura al limite della conformità a Costituzione. La Presidenza Scalfaro avvia un processo di netta appropriazione del potere di scioglimento, esercitandolo in maniera esclusiva, grazie anche alla controfirma offerta da un Governo compiacente (“tecnicco”, perciò debitore della piena fiducia quirinalizia). La piena paternità presidenziale, nel 1994, è accompagnata da un altro elemento di brusca rottura con il passato, ossia quello della ragione legittimante: infatti, per la prima volta viene addotta palesemente la motivazione del deficit di rappresentatività. Altro momento ad aver costituito da spartiacque nell’evoluzione della forma di governo è stato il mancato scioglimento a seguito della crisi del I Governo Berlusconi, in cui forti erano state le pressioni perché si adeguasse il parlamentarismo secondo i canoni del bipolarismo e del concetto di mandato di governo conferito direttamente dagli elettori ad una maggioranza (che si voleva predefinita, nonostante essa in verità non lo fosse affatto). Dopo questa parentesi, secondo il candidato la configurazione dello strumento dissolutorio si allinea su ben altri binari. Dal punto di vista della titolarità, sono i partiti politici a riprendere vigorosamente un certo protagonismo decisionale, ma con una netta differenza rispetto al passato consociativo: ora, il quadro politico pare saldamente attestato su una dinamica bipolare, per cui anche in relazione all’opzione da adottare a seguito di crisi ministeriale sono le forze della maggioranza che decidono se proseguire la legislatura (qualora trovino l’accordo tra di loro) o se sciogliere (allorchè invece si raggiunga una sorta di maggioranza per lo scioglimento). Dal punto di vista dei presupposti, sembra consolidarsi l’idea che lo scioglimento rappresenti solo l’extrema ratio, chiamando gli elettori ad esprimersi solo nel momento in cui si certifica l’assoluta impossibilità di ripristinare la funzionalità perduta. Conclusioni. Il rafforzamento della prospettiva bipolare dovrebbe postulare una riconfigurazione del potere di scioglimento tesa a valorizzare la potestà decisionale del Governo. Ciò discenderebbe dal principio secondo cui il rafforzamento del circuito che unisce corpo elettorale, maggioranza parlamentare e Governo, grazie al collante di un programma politico condiviso, una coalizione che si presenta alle elezioni ed un candidato alla Presidenza del Consiglio che incarna la perfetta sintesi di tutte queste istanze, comporta che alla sua rottura non si può che tornare al giudizio elettorale: e quindi sciogliere le Camere, evitando la composizione di maggioranze che non rappresentano la diretta volontà popolare. Il candidato però non ritiene auspicabile l’adozione di un automatismo analogo alla regola dell'aut simul stabunt aut simul cadent proprio dell’esperienza regionale post 1999, perché soluzione eccessivamente rigida, che ingesserebbe in maniera inappropriata una forma parlamentare che comunque richiede margini di flessiblità. La proposta è invece di rileggere il testo costituzionale, rebus sic stantibus, nel senso di far prevalere un potere libero di proposta da parte del Governo, cui il Capo dello Stato non potrebbe non consentire, salvo svolgere un generale controllo di costituzionalità volto ad accertare l’insussistenza di alcuna forma di abuso. Su queste conclusioni il lavoro esprime solo prime idee, che meritano di essere approfondite. Come è da approfondire un tema che rappresenta forse l’elemento di maggiore originalità: trattasi della qualificazione e descrizione di un mandato a governare, ossia della compatibilità costituzionale (si pensi, in primis, al rapporto con il divieto di mandato imperativo di cui all’art. 67 Cost.) di un compito di governo che, tramite le elezioni, gli elettori affidano ad una determinata maggioranza, e che va ad arricchire il significato del voto rispetto a quello classico della mera rappresentanza delle istanze dei cittadini (e propria del parlamentarismo ottocentesco): riflessi di tali considerazioni si avrebbero inevitabilmente anche rispetto alla concezione del potere di scioglimento, che in siffatta maniera verrebbe percepito come strumento per il ripristino del “circuito di consonanza politica” che in qualche modo si sarebbe venuto a rompere. Ad ogni buon conto, già emergono dei riflessi in questo senso, per cui la strada intrapresa dal candidato pare quella giusta affinchè l’opera risulti completa, ben argomentata ed innovativa.

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