Cette étude a analysé l’influence qu’exerce le vieillissement sur les mécanismes du sommeil chez le rat. Dans un premier temps, nous avons abordé le rôle joué par la NO-synthase inductible (iNOS) dans la régulation du sommeil paradoxal (SP). Nous rapporterons que l’injection d’un inhibiteur spécifique de la iNOS dans le tegmentum latérodorsal (LDT), inhibe l’apparition du SP chez le rat âgé (24 mois) mais pas chez l’adulte (4 mois). Cet effet est antagonisé par une injection secondaire d’un donneur de NO. Les corps cellulaires exprimant la iNOS sont localisés dans des noyaux voisins du LDT, mais, seuls des prolongements neuronaux expriment la iNOS dans ce noyau. Aucune expression de la iNOS n’est apparente dans le cerveau du rat adulte. Ces résultats sont la première preuve du rôle joué par la iNOS dans la régulation du SP chez l’animal âgé. Nous avons ensuite comparé la capacité des rats adultes et âgés à répondre à un stress d’immobilisation sur le plan polysomnographique. Les résultats obtenus confirment que, chez le rat adulte, le stress d’immobilisation d’une heure, imposé en début de période d’obscurité, provoque un rebond de SP. Chez l’animal âgé, au contraire, le stress d’immobilisation reste sans effets sur les états de veille et de sommeil. Enfin, nous avons tenté de mettre en évidence si l’agomélatine, un antidépresseur de nouvelle génération, était capable de compenser l’absence de rebond de SP observée chez l’animal âgé après un stress d’immobilisation. Les résultats obtenus indiquent que l’agomélatine, administrée au début de la période d’obscurité pendant 3 jours consécutifs, pouvait vraisemblablement favoriser la réapparition d’un rebond de SP / This study analysed the influence exerted by aging on the rat sleep-wake cycle. We first considered the part played by the inducible NO-synthase (iNOS) in the regulation of paradoxical sleep (PS or REM sleep). We report that the injection of an iNOS inhibitor, within the laterodorsal pontin tegmentum (LDT), suppresses the occurrence of PS in the aged animals (24 months), but not in the adult ones (4 months). This effect can be reversed by a secondary injection of a NO donor. While the cell bodies expressing the iNOS are localized in the structures neighbouring the LDT, only nerves ending impinge this nucleus. The iNOS is not expressed in the brain of the adult rat. These data constitute the first demonstration of the part played by the iNOS in the regulation of PS in the aged animal. Afterwards, we compared the ability of adult and aged rats to reply to an immobilization stress by a sleep rebound. Data obtained confirm that a sleep rebound occurs after a 1h immobilization stress in the adult rat. In the same conditions, such a sleep rebound is not observed in the aged animal. Finally, we checked whether agomelatine, a new type of antidepressant, was able to compensate the loss of the sleep rebound observed in the aged rat after an immobilization stress. Data obtained indicate that agomelatine, administered at the beginning of the dark period during 3 consecutive days, might facilitate the occurrence of a sleep rebound related to stress in the aged rat

L’activité électrique du cerveau lors de l’éveil est traditionnellement décrite comme rapide, microvoltée, et « désynchronisée ». De récents travaux chez les rongeurs ont montré que l’activité de l’éveil est plus complexe et varie notamment avec les contraintes comportementales. Chez la souris, il est possible d’enregistrer localement dans le cortex somatosensoriel primaire (S1) deux types d’activités associées aux comportements d’éveil calme et d’éveil « actif », lors de l’exploration de l’environnement par les moustaches. La première étude de cette thèse a permis de montrer que les activités corticales dans S1 lors des éveils calme et actif sont sous le contrôle principal du thalamus et, dans une moindre mesure, du système cholinergique. Pour ce faire, nous avons utilisé différentes méthodes : des enregistrements électrophysiologiques du thalamus et du cortex, l’activation optogénétique ou l’inactivation pharmacologique du thalamus. Au cours de la seconde étude, nous avons voulu savoir si le changement d’état d’éveil dans S1 s’observait dans d’autres structures. En réalisant des enregistrements multisites, nous montrons qu’il est possible d’observer ce changement d’état cortical suivant l’activité motrice de la souris en particulier dans les cortex sensori-moteurs (S1, sensoriel secondaire S2, moteur primaire M1), et de manière moins présente dans d’autres modalités sensorielles (auditif primaire Au1, visuel primaire V1), le pariétal associatif (PtA) ou l’hippocampe (dCA1). L’étude d’enregistrements multisites montre une hétérogénéité des activités corticales de l’éveil liée d’une part au comportement de l’animal, et d’autre part aux régions corticales considérées / The activity in the brain during wakefulness has been typically described as rapid, low amplitude and desynchronized. However, recent data on rodents support evidence for a more complex panel of activities depending on the behaviour. For instance, it has been shown in mice a state change in primary somatosensory cortex (S1) from quiet to active wakefulness while the animal is scanning the environment with its whiskers. In the first study, we show that this state change in S1 is under thalamic control and to a smaller extent a regulation by the cholinergic system. In order to study the underlying mechanism of the state change, we have recorded in S1 and the thalamus, and we have activated (optogenetic tools) or inactivated (with pharmacology) the thalamus. In the second part of this thesis work, we asked if the state change related to the behaviour was restricted to S1, or if it was also observed in other areas. We have done multiple recordings in several areas, and we show that it is possible to observe a state change related to muscular activity in sensori-motor areas (in S1, but also secondary sensory S2, and primary motor M1 cortex), and in a much less prominent extent in other sensory modalities (primary auditive Au1 and primary visual V1 cortex), in parietal associative cortex (PtA) and in hippocampus (dCA1). Thus, the multiple recordings in the secondary study show heterogeneity of cortical activities during wakefulness according to the behaviour and the cortical area recorded

L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier la réactivité autonomique cardiaque à des stimulations aversives au cours du sommeil et les phénomènes pouvant la moduler. Pour ce faire, nous avons utilisé une technique d’analyse temps-fréquence de la variabilité du signal RR (inverse de la fréquence cardiaque), basée sur des transformées en ondelettes de ce signal, lors de stimuli nociceptifs chez des sujets sains et en réponse à des évènements respiratoires obstructifs chez des patients apnéiques. Notre première étude suggère que la réactivité autonomique cardiaque en réaction à des stimuli nociceptifs est dépendante d’une activation sympathique qui est préservée dans tous les stades du sommeil. De plus, bien que cette réactivité cardiaque soit présente même lorsque la stimulation ne donne pas lieu à une réaction d’éveil, elle est plus importante si la stimulation est suivie d’une réaction d’éveil cortical, et ceci quelque soit le stade de sommeil. La deuxième étude, réalisée chez des patients apnéiques, montre que la réactivité autonomique en réponse aux évènements respiratoires obstructifs est dépendante essentiellement de la réactivité sympathique qui est modulée par le processus de réaction d’éveil plutôt que par les stades de sommeil ou par la sévérité des évènements respiratoires. Enfin, la troisième étude révèle qu’un niveau d’activité sympathique cardiaque élevé avant les stimulations nociceptives ou pendant les évènements respiratoires obstructifs peut favoriser l’apparition de réactions d’éveil. En conclusion, nos résultats sont en faveur du maintien de la réactivité sympathique cardiaque à des évènements aversifs au cours du sommeil et ceci dans tous les stades de sommeil. Cette réactivité sympathique est essentiellement modulée par le processus qui mène à la réaction d’éveil cortical, processus auquel semble participer un niveau sympathique basal élevé / The aim of this work was to study cardiac autonomic reactivity to aversive stimulations during sleep and the phenomena that could modulate this reactivity. We used time-frequency method of RR intervals variability (or heart rate variability), based on wavelet transform during nociceptive stimulations in healthy subjects and obstructive respiratory events in apnoeic patients. Our first study showed that the cardiac autonomic reactivity to nociceptive stimulations is sympathetically-driven cardiac activation in reaction, and preserved during all sleep stages. Furthermore, albeit cardiac reactivity persisted even in the absence of arousals, it was higher when a cortical arousal followed the noxious stimulus whatever the sleep stages. Our second work showed, in apnoeic patients, that cardiac autonomic reactivity in response to obstructive respiratory events was also dependent on sympathetic reactivity, mainly modulated by arousal process rather than sleep stages or severity of respiratory events. At last, our third work showed that cardiac sympathetic level before nociceptive stimuli or during respiratory events could favour cortical arousal. In conclusion, cardiac sympathetic reactivity in response to aversive stimuli during sleep is preserved during all sleep stages. This sympathetic reactivity is modulated by arousal process rather than sleep stages or severity of respiratory events. Cardiac sympathetic activity during sleep could take part in arousal process, by favouring cortical arousal