Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:30Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-02-28. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:35Z : No. of bitstreams: 1 Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20A.pdf: 1921437 bytes, checksum: 137175d8ab4d8c8de55271aa236d3452 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:35Z : No. of bitstreams: 2 Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20A.pdf: 1921437 bytes, checksum: 137175d8ab4d8c8de55271aa236d3452 (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20B.pdf: 706371 bytes, checksum: db83e739e4717c5c824c2f6fc42e637e (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:35Z : No. of bitstreams: 3 Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20A.pdf: 1921437 bytes, checksum: 137175d8ab4d8c8de55271aa236d3452 (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20B.pdf: 706371 bytes, checksum: db83e739e4717c5c824c2f6fc42e637e (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20C.pdf: 1231295 bytes, checksum: d4978d6d50480082f2f58a6e8c6317fc (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:35Z : No. of bitstreams: 4 Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20A.pdf: 1921437 bytes, checksum: 137175d8ab4d8c8de55271aa236d3452 (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20B.pdf: 706371 bytes, checksum: db83e739e4717c5c824c2f6fc42e637e (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20C.pdf: 1231295 bytes, checksum: d4978d6d50480082f2f58a6e8c6317fc (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20D.pdf: 946427 bytes, checksum: 54f4c0262b49f8ffbe3eedb7e56d115a (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:35Z : No. of bitstreams: 5 Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20A.pdf: 1921437 bytes, checksum: 137175d8ab4d8c8de55271aa236d3452 (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20B.pdf: 706371 bytes, checksum: db83e739e4717c5c824c2f6fc42e637e (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20C.pdf: 1231295 bytes, checksum: d4978d6d50480082f2f58a6e8c6317fc (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20D.pdf: 946427 bytes, checksum: 54f4c0262b49f8ffbe3eedb7e56d115a (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20E.pdf: 1159114 bytes, checksum: 70e61676ec1c583f9ac4fb6dd31c72b6 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:35Z : No. of bitstreams: 6 Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20A.pdf: 1921437 bytes, checksum: 137175d8ab4d8c8de55271aa236d3452 (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20B.pdf: 706371 bytes, checksum: db83e739e4717c5c824c2f6fc42e637e (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20C.pdf: 1231295 bytes, checksum: d4978d6d50480082f2f58a6e8c6317fc (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20D.pdf: 946427 bytes, checksum: 54f4c0262b49f8ffbe3eedb7e56d115a (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20E.pdf: 1159114 bytes, checksum: 70e61676ec1c583f9ac4fb6dd31c72b6 (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20F.pdf: 1538781 bytes, checksum: 47d5cbd870c32fe12325305adebc81a5 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:35Z : No. of bitstreams: 7 Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20A.pdf: 1921437 bytes, checksum: 137175d8ab4d8c8de55271aa236d3452 (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20B.pdf: 706371 bytes, checksum: db83e739e4717c5c824c2f6fc42e637e (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20C.pdf: 1231295 bytes, checksum: d4978d6d50480082f2f58a6e8c6317fc (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20D.pdf: 946427 bytes, checksum: 54f4c0262b49f8ffbe3eedb7e56d115a (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20E.pdf: 1159114 bytes, checksum: 70e61676ec1c583f9ac4fb6dd31c72b6 (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20F.pdf: 1538781 bytes, checksum: 47d5cbd870c32fe12325305adebc81a5 (MD5) Publico-Tese%20Doutorado%20Marcelo%20M%20S%20Lima%20G.pdf: 1816795 bytes, checksum: 633f9f17b5d6c0875287ad49d75cba1a (MD5) / Recentemente, a neurotransmissão dopaminérgica tem sido reconhecida por estar envolvida na geração de distúrbios de sono. Evidências crescentes mostram que os distúrbios de sono associados à doença de Parkinson (DP) são mais relacionados à doença per se, do que apenas fenômenos secundários. Dados apresentados pela literatura sugerem a hipótese de que o sistema dopaminérgico nigroestriatal esteja envolvido na regulação de padrões de sono. Demonstrou-se no presente trabalho que uma lesão de 50% dos neurônios dopaminérgicos residentes na substância negra pars compacta (SNpc) foi capaz de gerar um prejuízo em diversos parâmetros de sono em ratos. Essa redução neuronal provocou uma diminuição importante na porcentagem de sono paradoxal durante os três primeiros dias de registro de sono. Observou-se também uma forte correlação (r=0.91) entre o número de neurônios e a porcentagem de sono paradoxal. A partir disso, propomos que os neurônios dopaminérgicos presentes na SNpc possuem um papel fundamental para a regulação dos padrões de sono, particularmente na promoção de sono paradoxal. Em outro experimento, apresentamos evidências de que a proteína tirosina hidroxilase (TH) encontra-se com sua expressão reduzida no sistema dopaminérgico nigroestriatal após um período de 24 h de privação de sono paradoxal (PSP) em camundongos. De acordo com esses resultados, sugerese que a redução da expressão da TH, produzida pela (PSP), possa explicar em parte a existência da supersensibilidade dopaminérgica de receptores D2. As implicações dessas alterações podem reverberar diretamente sobre anormalidades motoras e de sono encontradas em pacientes portadores da DP. xiii Achados eletrofisiológicos demonstraram que o bloqueio dos receptores D2 (por haloperidol) produziu uma redução de sono paradoxal durante o período de rebote, realizado após 96 h de PSP. Essa redução foi acompanhada por um incremento de sono de ondas lentas, o que possivelmente tenha ocorrido em decorrência de um observado aumento de eficiência de sono. Os resultados também indicaram que a administração de piribedil não pôde gerar um aumento adicional de sono paradoxal. Sugerimos a existência de uma ação particular da neurotransmissão dopaminérgica recaindo sobre a ativação dos receptores D2. As evidências demonstradas no presente trabalho e na literatura permitem sugerir que os neurônios dopaminérgicos presentes na SNpc e na aérea tegmental ventral podem ser considerados essenciais para a regulação de sono, em particular no disparo e manutenção do sono paradoxal, respectivamente. Propõe-se que o paradigma que envolve a dopamina como sendo responsável apenas pela vigília, não é totalmente acurado. A teoria proposta nessa tese alega que esse neurotransmissor pode apresentar uma importante participação em ambos os estados: vigília e sono, e que cada estado deva ser gerado por intermédio de diferentes graus de modulação dopaminérgica. A conclusão delineada a partir desses achados é que a dopamina apresenta implicações significantes na regulação de sono, e essa condição particular deve ser considerada em relação ao tratamento de pacientes com a DP. / Dopamine (DA) is critically involved in regulating neural processes responsible for complex movements and emotions. Alterations in central dopaminergic neurotransmission have been implicated in important neurological and psychiatric disorders such as Parkinson’s disease (PD) and schizophrenia. In addition, DA has recently been recognized as instrumental in the regulation of sleep-wake states. Herein, we present evidence that tyrosine hydroxylase (TH) is down-regulated in the nigrostriatal pathway after 24 h of sleep deprivation (SD) in mice. To identify the involvement of DA in SD and sleep rebound (R) we administered reserpine (1 mg/kg) associated to a-methyl-p-tyrosine (aMT) (250 mg/kg) to produce DA depletion, and rotenone (10 mg/kg) to increase striatal DA turnover. Behavioral tests (catalepsy, grasping and open-field) were conducted to evaluate muscular rigidity and motor alterations inflicted by the drugs immediately after SD and R. Western blot and immunohistochemistry demonstrated that SD alone produced important down-regulation on TH protein expression within the substantia nigra (SN), without affecting the number of dopaminergic neurons. Pharmacological depletion of DA or increase of its turnover affected the entire nigrostriatal pathway. We propose that downregulation of TH expression produced by SD greatly explains the existence of supersensitivity of dopaminergic D2 receptors, especially along the nigrostriatal pathway, and suggest a novel role of DA in the mediation of sleep-wake states as a consequence of the modulation of TH protein expression along that pathway. The implications of these alterations may directly reverberate in motor and sleep abnormalities found in patients with PD. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Cette étude a analysé l’influence qu’exerce le vieillissement sur les mécanismes du sommeil chez le rat. Dans un premier temps, nous avons abordé le rôle joué par la NO-synthase inductible (iNOS) dans la régulation du sommeil paradoxal (SP). Nous rapporterons que l’injection d’un inhibiteur spécifique de la iNOS dans le tegmentum latérodorsal (LDT), inhibe l’apparition du SP chez le rat âgé (24 mois) mais pas chez l’adulte (4 mois). Cet effet est antagonisé par une injection secondaire d’un donneur de NO. Les corps cellulaires exprimant la iNOS sont localisés dans des noyaux voisins du LDT, mais, seuls des prolongements neuronaux expriment la iNOS dans ce noyau. Aucune expression de la iNOS n’est apparente dans le cerveau du rat adulte. Ces résultats sont la première preuve du rôle joué par la iNOS dans la régulation du SP chez l’animal âgé. Nous avons ensuite comparé la capacité des rats adultes et âgés à répondre à un stress d’immobilisation sur le plan polysomnographique. Les résultats obtenus confirment que, chez le rat adulte, le stress d’immobilisation d’une heure, imposé en début de période d’obscurité, provoque un rebond de SP. Chez l’animal âgé, au contraire, le stress d’immobilisation reste sans effets sur les états de veille et de sommeil. Enfin, nous avons tenté de mettre en évidence si l’agomélatine, un antidépresseur de nouvelle génération, était capable de compenser l’absence de rebond de SP observée chez l’animal âgé après un stress d’immobilisation. Les résultats obtenus indiquent que l’agomélatine, administrée au début de la période d’obscurité pendant 3 jours consécutifs, pouvait vraisemblablement favoriser la réapparition d’un rebond de SP / This study analysed the influence exerted by aging on the rat sleep-wake cycle. We first considered the part played by the inducible NO-synthase (iNOS) in the regulation of paradoxical sleep (PS or REM sleep). We report that the injection of an iNOS inhibitor, within the laterodorsal pontin tegmentum (LDT), suppresses the occurrence of PS in the aged animals (24 months), but not in the adult ones (4 months). This effect can be reversed by a secondary injection of a NO donor. While the cell bodies expressing the iNOS are localized in the structures neighbouring the LDT, only nerves ending impinge this nucleus. The iNOS is not expressed in the brain of the adult rat. These data constitute the first demonstration of the part played by the iNOS in the regulation of PS in the aged animal. Afterwards, we compared the ability of adult and aged rats to reply to an immobilization stress by a sleep rebound. Data obtained confirm that a sleep rebound occurs after a 1h immobilization stress in the adult rat. In the same conditions, such a sleep rebound is not observed in the aged animal. Finally, we checked whether agomelatine, a new type of antidepressant, was able to compensate the loss of the sleep rebound observed in the aged rat after an immobilization stress. Data obtained indicate that agomelatine, administered at the beginning of the dark period during 3 consecutive days, might facilitate the occurrence of a sleep rebound related to stress in the aged rat

O aumento no uso abusivo e nas apreensões de comprimidos contendo 1-(3-clorofenil)piperazina (mCPP) têm sido observado na Europa desde o final do século 20. A mCPP promove efeitos semelhantes a metilenodioximetanfetamina (ecstasy) e surgiu como uma alternativa menos neurotóxica. Os principais efeitos descritos pelos usuários são sensação de bem-estar, euforia e empatia. Os efeitos adversos observados em casos de intoxicação aguda são a ansiedade, confusão, insônia, ataques de pânico, estados convulsivos, taquicardia e até mesmo a morte. A mCPP frequentemente tem seu uso associado com a privação de sono dos usuários em ambientes noturnos (festas e danceterias). Além disso, o fármaco provoca insônia no usuário, agravando ainda mais as consequências ao sono do indivíduo. O sono REM, em humanos, ou chamado de sono paradoxal nos animais, é uma fase importante do sono, por ser ela a fase de retorno da homeostasia comportamental e bioquímica. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos comportamentais dos isômeros da clorofenilpiperazina e desenvolver um método analítico para identificar e quantificar a mCPP em amostras de plasma de camundongos submetidos à privação de sono paradoxal (PSP) por 24 e 48 horas. A ferramenta analítica empregada para identificar e quantificar a mCPP foi a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS). As análises comportamentais de ansiedade e atividade locomotora dos camundongos utilizaram os testes do Labirinto em Cruz Elevado e o teste do Campo Aberto, respectivamente. Os resultados mostraram que a associação da PSP com o uso da mCPP acarretou mudanças comportamentais que voltaram ao nível homeostásico somente após 48 horas de rebote de sono. Além disso, observou-se um aumento significativo na concentração circulante de mCPP nos animais PSP por 48 horas em relação ao grupo controle. Por fim, concluiu-se que a privação de sono paradoxal associada com a administração da mCPP produziu graves consequências comportamentais em camundongos e que a concentração do fármaco encontrado no plasma foi maior nos animais submetidos à privação de sono paradoxal. / The increase on abusive use and seizures of tablets containing 1-(3-chlorophenyl)piperazine (mCPP) have been seen in Europe since the late 20th century. The mCPP promotes effects similar to methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) and emerged as a less neurotoxic alternative. The main effects described by users are sense of well-being, euphoria and empathy. The adverse events observed in acute poisoning cases are anxiety, confusion, insomnia, panic attacks, convulsive states, tachycardia and even death. mCPP is often associated with sleep deprivation by their users and on night scenery (parties and discos). In addition, the drug causes insomnia on user, further aggravating the consequences to the individual sleep. REM sleep in humans or referred as to paradoxical sleep, in animals, is an important sleep phase, because it was the phase which promote the return of behavioral and biochemical homeostasis. The aim of this study was to evaluate the behavioral effects of the isomers of chlorophenylpiperazine and develop an analytical method to identify and quantify the mCPP in plasma samples from mice subjected to paradoxical sleep deprivation (PSD) for 24 and 48 hours. The analytical tool used to identify and quantify the mCPP was liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-MS/MS). The behavioral analysis of anxiety and locomotor activity of mice used the Elevated Plus Maze and Open Field tests, respectively. The results showed that association of PSD with the use of mCPP led to behavioral changes that back to the homeostatic level only after 48 hours of rebound sleep. Furthermore, there was a significant increase in circulating concentration of mCPP in animals paradoxical sleep deprived for 48 hours compared to control group. Finally, it is concluded that paradoxical sleep deprivation associated with administration of mCPP produced severe behavioral effects in mice and concentration of drug found in plasma was greater in animals submitted to paradoxical sleep deprivation than control group.

O aumento no uso abusivo e nas apreensões de comprimidos contendo 1-(3-clorofenil)piperazina (mCPP) têm sido observado na Europa desde o final do século 20. A mCPP promove efeitos semelhantes a metilenodioximetanfetamina (ecstasy) e surgiu como uma alternativa menos neurotóxica. Os principais efeitos descritos pelos usuários são sensação de bem-estar, euforia e empatia. Os efeitos adversos observados em casos de intoxicação aguda são a ansiedade, confusão, insônia, ataques de pânico, estados convulsivos, taquicardia e até mesmo a morte. A mCPP frequentemente tem seu uso associado com a privação de sono dos usuários em ambientes noturnos (festas e danceterias). Além disso, o fármaco provoca insônia no usuário, agravando ainda mais as consequências ao sono do indivíduo. O sono REM, em humanos, ou chamado de sono paradoxal nos animais, é uma fase importante do sono, por ser ela a fase de retorno da homeostasia comportamental e bioquímica. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos comportamentais dos isômeros da clorofenilpiperazina e desenvolver um método analítico para identificar e quantificar a mCPP em amostras de plasma de camundongos submetidos à privação de sono paradoxal (PSP) por 24 e 48 horas. A ferramenta analítica empregada para identificar e quantificar a mCPP foi a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS). As análises comportamentais de ansiedade e atividade locomotora dos camundongos utilizaram os testes do Labirinto em Cruz Elevado e o teste do Campo Aberto, respectivamente. Os resultados mostraram que a associação da PSP com o uso da mCPP acarretou mudanças comportamentais que voltaram ao nível homeostásico somente após 48 horas de rebote de sono. Além disso, observou-se um aumento significativo na concentração circulante de mCPP nos animais PSP por 48 horas em relação ao grupo controle. Por fim, concluiu-se que a privação de sono paradoxal associada com a administração da mCPP produziu graves consequências comportamentais em camundongos e que a concentração do fármaco encontrado no plasma foi maior nos animais submetidos à privação de sono paradoxal. / The increase on abusive use and seizures of tablets containing 1-(3-chlorophenyl)piperazine (mCPP) have been seen in Europe since the late 20th century. The mCPP promotes effects similar to methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) and emerged as a less neurotoxic alternative. The main effects described by users are sense of well-being, euphoria and empathy. The adverse events observed in acute poisoning cases are anxiety, confusion, insomnia, panic attacks, convulsive states, tachycardia and even death. mCPP is often associated with sleep deprivation by their users and on night scenery (parties and discos). In addition, the drug causes insomnia on user, further aggravating the consequences to the individual sleep. REM sleep in humans or referred as to paradoxical sleep, in animals, is an important sleep phase, because it was the phase which promote the return of behavioral and biochemical homeostasis. The aim of this study was to evaluate the behavioral effects of the isomers of chlorophenylpiperazine and develop an analytical method to identify and quantify the mCPP in plasma samples from mice subjected to paradoxical sleep deprivation (PSD) for 24 and 48 hours. The analytical tool used to identify and quantify the mCPP was liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-MS/MS). The behavioral analysis of anxiety and locomotor activity of mice used the Elevated Plus Maze and Open Field tests, respectively. The results showed that association of PSD with the use of mCPP led to behavioral changes that back to the homeostatic level only after 48 hours of rebound sleep. Furthermore, there was a significant increase in circulating concentration of mCPP in animals paradoxical sleep deprived for 48 hours compared to control group. Finally, it is concluded that paradoxical sleep deprivation associated with administration of mCPP produced severe behavioral effects in mice and concentration of drug found in plasma was greater in animals submitted to paradoxical sleep deprivation than control group.