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The creation of a microcirculation in vitro is essential for vascularisation of artificial skin substitutes, which are increasingly being used in reconstructive surgery. For clinical application, sufficient numbers of proliferative and functional endothelial cells are required. In this thesis, the proliferative capacity of adult and umbilical cord blood endothelial colony forming cells was assessed using sequential culture.

From 2001 to 2005, work was conducted at the Photobiology Unit at Ninewells Hospital in Dundee to examine the optical radiation environment and its implications for normal and diseased skin. Artificial sources of radiation were considered within the contexts of the hazards posed, measurement of the hazards, regulation concerning exposure and sources, and protection of abnormal skin from adversee ffects. The hazards posed by both ultraviolet (UV) and visible polychromatic sources were examined for normal and abnormal (chronic actinic dermatitis and solar urticaria) skin in an effort to predict the responses to such radiation. With current methodologiesi t was shown that responsesto polychromatic light cannot be forecast for normal and abnormal skin. Those hazards posed by light sources in the commercial sector are also considered. The sunbeds available in Perthshire and Dundee were evaluated spectroradiometrically and appropriate weighting functions applied. A case of adverse effects due to inappropriate use of an UV source is also presented and the implications are discussed. Two diode array spectroradiometers were evaluated for their potential as instruments to measure UV sources. It was shown that one instrument could be used to give measurementsw ith acceptablee rrors. However, later work with a different instrument of the same series showed that there are manufacturing issues to be resolved before these instruments are marketed for widespread use in dosimetry. Regulations governing exposure to and use of sources are considered where appropriate. Licensing of commercial sunbed parlours is suggested in order to enforce Health and Safety guidelines and the British Standard for such appliances, create a baseline for minimum standards of care within the commercial sector and safeguard public health. Lastly, it has been shown that skin sensitive to visible light can be protected with commercial makeup preparations.

The epidermal tight junction (TJ) plays an important role as a barrier which protects the skin against dehydration and infection. Skin barrier function is known to decline with increasing age (Rabe et al., 2006). Human skin is subject to intrinsic (i.e. chronological) ageing and extrinsic (environmentally-induced) ageing. However, the role of TJs in the ageing process is still unknown. Therefore, in this study, using quantitative immunofluorescent staining TJ protein expression was investigated in intrinsically aged compared to young human skin. Since ultraviolet radiation (UVR) from sunlight is considered the major environmental insult to human skin, TJ proteins were also investigated in photoaged compared to photoprotected human skin, and in skin exposed to a single acute dose of UVR.In aged vs young skin, there was no significant difference either in the expression levels or localisation of TJ proteins.However, significant reduction in claudin-1 (cld-1) and increases in cld-7 and -12 expressions were demonstrated in chronically photoaged human skin suggesting differential regulation of clds in response to photoexposure. By contrast in acutely irradiated human skin, only a reduction in cld-1 expression was observed 24h after a single UVB dose. Moreover, in both chronic and acute UVR exposed human skin, cld-1 was most significantly reduced in the basal layer of the epidermis suggesting that the differentiation state of keratinocytes might be important in their response to UVR.To investigate these effects further, a normal human epidermal keratinocyte (NHEK) cell culture model was employed. A reduction in cld-1 expression and an increase in cld-4 were demonstrated in undifferentiated NHEK cells irradiated with sub lethal doses of UVR. Interestingly, no changes were observed in TJ protein expression in irradiated differentiated keratinocytes. However, when TJ function was measured in these cells using transepithelial electrical resistance (TEER) as a marker of TJ function, UVR induced a significant reduction in TEER. This coincided with an alteration in the organisation of cld-1 in irradiated differentiated keratinocytes.These data demonstrate that TJ protein expression is modulated by acute and chronic exposure to UVR. These observations may explain, at least in part, the decline in skin barrier function observed in response to UVR.

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Cette étude s’attache à l’observation et l’analyse des représentations de la peau humaine dans les textes latins des débuts de la littérature romaine (IIème s. av. J.-C.) à l’apogée de l’Empire romain (IIème s. apr. J.-C.). A la suite d’une recherche lexicale et sémantique approfondie sur le vocabulaire explicite de la peau, le thème de la peau est étudié à travers plusieurs champs disciplinaires permettant d’aborder les évocations implicites de la peau, son vocabulaire, ses images et ses significations. L’étude de la physiologie de la peau, appuyée sur l’héritage grec, permet d’en poser une définition chez les Romains, par sa nature, ses fonctions, ses transformations. Peu représentée à l’état normal et sain, la peau est soumise à de multiples violences et maux. L’analyse de la traumatologie de la peau, à travers les poèmes épiques, et de ses pathologies, évoquées dans le Traité de la médecine de Celse, donnent à voir une peau maltraitée, aux blessures fatales, mais d’une importance capitale dans le diagnostic clinique, permettant de jauger la santé – et surtout la maladie – du corps dans son ensemble. Les soins de la peau, thérapeutiques – pour la guérir, chez Celse –, cosmétiques ou commotiques – pour l’entretenir ou la masquer, chez Pline l’Ancien –, s’imposent à la peau, la malmènent eux aussi bien souvent. À côté de cette peau dégradée, coexiste la peau idéale de la poésie amoureuse, à voir et à toucher, entre esthétique et érotique. Enfin, la peau apparaît comme une interface qui transmet à la société romaine des signes selon des critères géographique, sociaux, biographiques, moraux et psychologiques. Elle signale l’appartenance de l’individu à un groupe et définit son identité dans ce groupe. / The aim of this thesis is to observe and analyse representations of human skin in Latin literature from the 2nd century B.C. to the 2nd century A.D. Starting with a detailed lexical and semantic study of the vocabulary pertaining to the skin, the notion of skin is examined in various fields, allowing us to address implicit allusions to skin along with the associated vocabulary, images and meanings. A physiological approach, based on anatomical knowledge inherited from Greek philosophers, brings us to a definition of normal skin in terms of its nature, functions and changes. Rarely represented in its normal, healthy state, skin is subject to assaults and ill health in various ways. Analysing skin trauma in epic poems and skin pathology, which is referred to in Celsus’ De Medicina, reveals a prevailing representation of damaged and even fatally wounded skin, this being of utmost importance in clinical diagnosis, a means of measuring the health - and particularly illness - of the body as a whole. Therapeutics and cosmetics, in Celsus’ texts, aim to heal whereas in Pliny’s Naturalis Historia, the aim is to care for and mask imperfections. These often cause as much harm to the skin as good. This damaged skin coexists with ideal skin, mainly in elegiac poetry, a skin meant to be seen and touched, from an aesthetical and erotic perspective. Finally, human skin in Roman society acts as an interface, indicating to which social group anindividual may belong as much as one’s identity within that group, according to ethnical, social, biographical, moral and psychological criteria.

Fibrose du tissu adipeux humain: relations avec l'élasticité du tissu, des changements de poids et les comorbiditiés de l'obésité.Contexte Le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC), e.g. la fibrose, est une altération pathologique du tissu adipeux sous-cutané (TAsc) dans l'obésité. La fibrose du TAsc est associée aux troubles métaboliques et à la perte de poids à la chirurgie bariatrique (CB). Un outil non-invasif a été développé pour évaluer l'élasticité du TAsc (la VS) et son lien avec les comorbidités de l'obésité.Hypothèses 1) La VS associée aux troubles métaboliques prédit la perte de poids et les améliorations cardiométaboliques à la CB; 2) La VS est liée avec les collagènes et avec d'autres caractères du TAsc; 3) la VS change avec le remodelage de la MEC du TAsc durant la perte de poids; 4) le développement de l'outil évaluant la VS est utile dans la pratique clinique. Méthodes Une étude clinque a été réalisée chez plus de 100 obèses candidats à la CB, avec les mesures transcriptomique, histologique et secretomique in vitro et ex vivo pour évaluer des altérations du TAsc. La validation de l'outil a été aussi réalisée. Résultats 1) La VS est associée à la fibrose du TAsc, aux paramètres biocliniques, aux anomalies cardiométaboliques chez les obèses morbides; 2) La VS pré-CB prédit la perte de poids d'un an à la CB; 3) Le TAsc subit un remodelage majeur durant la perte de poids, en particulier une augmentation des collagènes qui est lié à une élévation de la dégradation des collagènes, à une diminution du pontage de la MEC, non à un changement détectable de la VS. Ces observations suggèrent une adaptation adéquate de la MEC du TAsc durant la perte de poids. Conlusion : L’exploration du remodelage du TAsc (e.g. la fibrose et la VS) est un intérêt principal dans cette maladie complexe. / Context Extracellular matrix (ECM) remodeling, e.g. fibrosis, is a hallmark pathological alteration of subcutaneous adipose tissue (scAT) in obesity. ScAT fibrosis associates with metabolic disorders and bariatric surgery (BS)-induced weight loss. ScAT fibrosis increases mechanical stress on adipocytes and induces fibro-inflammation. A non-invasive tool was recently developed to evaluate scAT stiffness, shear wave speed (SWS) and its link with obesity comorbidities. Hypotheses 1) SWS associates with metabolic disorders and predicts BS-induced weight loss and cardiometabolic improvements, 2) SWS is explained by collagen deposition and other structural features; 3) SWS changes with scAT ECM remodeling during weight loss; 4) developing a relevant tool to measure SWS is helpful in clinical practice.Methods We conducted a clinical study in more than 100 obese candidates for BS, combined with a series of in vitro and ex vivo transcriptomic, histological and secretomic measures of tissue alteration. Validation steps were realized to confirm the clinical use of the tool. Results 1) SWS associated with scAT fibrosis, various bioclinical parameters, cardiometabolic abnormalities at baseline in morbid obesity; 2) pre-BS SWS has a predictive role in one-year BS-induced weight loss; 3) scAT underwent major remodeling, particularly collagens accumulation, during BS-induced weight loss. This was related to increased collagen degradation, decreased cross-linking, but not with detectable change in SWS. These observations reflected an adequate ECM adaptation during fat mass loss. Conclusion Exploring scAT remodeling (e.g. fibrosis and stiffness) is of main interest in this complex disease.

La barrière épidermique du stratum corneum (SC) est doublée par une barrière secondaire des jonctions serrées (JS) qui influent sur la formation de barrière principale. Dans mes travaux, je me suis concentré sur l'étude de la présence et l'évolution des éléments jonctionnelles composants ces deux barrières ; les cornéodesmosomes au niveau du SC et les JSs au niveau de la granuleuse. En plus, je me suis intéressé à l'implication des glycanes dans la fonction barrière épidermique. Ces travaux ont été réalisés soit dans un contexte physiologique soit par la modulation de la barrière épidermique par des facteurs intrinsèques et extrinsèques. Nos résultats confirment que les JSs jouent un rôle subalterne par rapport à la barrière du SC et montrent que les glycanes persistent à la surface des cornéocytes humains. La composition et la répartition utlrastructurale des glycanes évoluent à travers les assises du SC jusqu'à la desquamation d'une manière concordante avec la répartition des cornéodesmosomes. Certaines modifications intrinsèques naturelles lors du vieillissement ou pathologiques notamment l'état pelliculaire et la dermatite atopique, ont permis d'appréhender le rôle de ces composants dans la cohésion du SC et la prestance d'une barrière fonctionnelle. Les modifications extrinsèques de la barrière par l'application de solvants, d'excipients ou de formulations perméabilisantes montrent l'importance de l'organisation utlrastructurale des composants jonctionnelles et non jonctionnelles du SC dans le maintien d'une barrière efficace / The stratum corneum (SC) barrier is doubled by the secondary barrier of tight junctions which influences the formation of the main barrier. In my work, I focused on the study of the junctional elements composing those two barriers; corneodesmosomes in the SC and the tight junction at the granular layer level. In addition, I got interested in the involvement of glycans in the epidermal barrier function. This work was carried out either in skin physiological conditions or by the modulation of the epidermal barrier by intrinsic or extrinsic factors. Our results confirm that tight junctions play a subordinate role compared to the SC barrier and that glycans remain present at the surface of human corneocytes. The composition and the ultrastructure distribution of glycans evolve from the SC compactum to the SC disjunctum, towards desquamation in a comparable manner to the repartition of corneodesmosomes. Natural intrinsic changes during aging and pathological changes, including dandruff and atopic dermatitis, helped us to understand the role of those components in the cohesion of the SC and the conservation of functional barrier. Extrinsic modulation of the barrier by the application of solvents, excipients or topical formulations shows the importance of the ultrastructural organization of junctional and non-junctional SC components in maintaining an effective barrier

Les écrans solaires sont des formulations dont l’application permet de protéger la peau des effets néfastes du rayonnement ultraviolet (UV) et notamment de l’apparition des cancers cutanés. Ces formulations contiennent des filtres UV organiques et/ou inorganiques. Certains filtres UV organiques sont connus pour pénétrer la peau et engendrer des réactions allergiques et photo-allergiques. De plus, certains d’entre eux peuvent engendrer des effets toxiques sur les cellules cutanées vivantes et atteindre la circulation systémique. Les filtres UV inorganiques sont la plupart du temps incorporés dans les écrans solaires sous forme de nanoparticules afin d’améliorer les qualités esthétiques des écrans solaires minéraux. Les nanoparticules utilisées comme filtres UV inorganiques exerceraient des effets toxiques sur les cellules nucléées de la peau. Les nanoparticules et nanocapsules lipidiques sont des particules lipidiques submicroniques intéressantes pour formuler les actifs pharmaceutiques et cosmétiques et notamment les filtres UV. L’objectif de ce travail était de développer des suspensions de nanoparticules lipidiques pour formuler des filtres UV inorganiques et organiques en les maintenant à la surface de la peau tout en augmentant leur efficacité photo-protectrice. Ces travaux ont permis de développer des suspensions de nanoparticules lipidiques encapsulant des filtres UV inorganiques en augmentant leur pouvoir photo-protecteur. Cette étude a également mis en évidence l’intérêt de ces suspensions de nanoparticules lipidiques pour encapsuler un filtre UV organique et limiter sa perméation percutanée tout en augmentant son efficacité filtrante dans le domaine UV / Sunscreens are topical formulations that protect the skin against damages induced by ultraviolet (UV) radiations and notably skin cancers formation. Those formulations contain organic and/or inorganic UV filters. Some organic UV filters are known to penetrate the skin and trigger allergic and photo-allergic cutaneous reactions. Moreover, some of them are responsible for toxic effects on skin nucleated cells and could reach systemic circulation. Nanoparticles of inorganic UV filters are often incorporated into sunscreens to improve their aesthetic qualities. Nanoparticles used as inorganic UV filters could exercise toxic effects on skin nucleated cells. Lipid nanoparticles and nanocapsules are submicronic lipid particles interesting to formulate pharmaceutical and cosmetic active compounds and notably UV filters. The aim of this work was to develop lipid nanoparticles to entrap organic and inorganic UV filters maintaining them at skin surface while increasing their photo-protection efficiency. This study permitted to develop lipid nanoparticle suspensions entrapping inorganic UV filters enhancing their photo-protection efficiency. This work also highlighted the interest of these lipid nanoparticle suspensions to entrap an organic UV filter avoiding its percutaneous permeation while enhancing its photo-protection efficiency

L'objet de cette thèse est l'étude de la pénétration des actifs cosmétiques dans la peau. Les axes d'investigation principaux ont concerné l'influence des propriétés physicochimiques des actifs et des ingrédients de la formule sur les mécanismes de pénétration. Les actifs cosmétiques choisis sont le rétinol, actif lipophile, et la caféine, actif hydrophile. Les formulations investiguées sont des émulsions de type huile dans eau, comparées aux solutions de tensioactifs correspondantes. Trois huiles cosmétiques ont été utilisées: Butylène glycol de cocoate, Octyldodecyl myristate et la Paraffine liquide, stabilisées en émulsion avec des tensioactifs ester de polyéthylène glycol (PEG20 et PEG6) possédant des longueurs de chaîne carbonées variables (C8, C12, C18 et C18:1). La pénétration percutanée a été mesurée quantitativement en utilisant la méthode des cellules de diffusion de Franz en fonctionnement statique et dynamique et qualitativement par la microscopie confocale Raman. Avec cette combinaison de techniques analytiques, il est possible, de mesurer la pénétration et d’évaluer l'impact de chaque composant de la formulation sur la pénétration cutanée d'un actif. Une corrélation a pu être établie entre l’effet fluidifiant d’une huile et l’augmentation de la pénétration du rétinol. Par ailleurs les tensioactifs, même s’ils ont montré un effet moindre en terme de fluidification conduisent également à une augmentation de la pénétration en raison d’une variation du coefficient de partage de l’actif entre la formule et la peau. Concernant la caféine, l’influence de la structure des tensioactifs et en particulier de la longueur de chaîne carbonée a été mise en évidence / The purpose of this thesis is to study the penetration of cosmetics actives into the skin. The main lines of investigation concerned the influence of actives and formulation components physicochemical properties on the penetration mechanisms. The selected cosmetic actives are retinol, lipophilic, and caffeine, hydrophilic. The investigated formulations are oil in water emulsions, compared to their corresponding surfactant solutions. Three cosmetic oils were used: Butylene glycol cocoate, Octyldodecyl myristate and liquid paraffin. Emulsions are stabilized with polyethylene glycol ester surfactants (PEG20 and PEG6) having variable carbon chain lengths (C8, C12, C18 and C18: 1). Percutaneous penetration was measured quantitatively using Franz diffusion cells in a static and dynamic way and qualitatively by confocal Raman microscopy. With this combination of analytical techniques, it is possible to measure the penetration and evaluate the impact of each formulation component on skin penetration of an active. A correlation could be established between the fluidizing effect of an oil and the increase in retinol penetration. Moreover, the surfactants, although they showed less effect in terms of fluidizing also lead to an increase in penetration due to a variation of the active partition coefficient between the formula and the skin. Regarding caffeine, the influence of the surfactant structure and in particular the carbon chain length has been pointed out