- / -

Sudden cardiac death due to the development of lethal arrhythmias is the dominant cause of mortality in the UK, yet the mechanisms underlying their onset, maintenance and termination are still poorly understood. Therefore biomarkers are used to determine arrhythmic risk within patients and of new drug compounds. In recent years, the magnitude of variations in the length of successive beats, measured over a short period of time, has been shown to be a powerful predictor of arrhythmic risk. This beat-to-beat variability is thought to be the manifestation of the random opening and closing dynamics of individual ion channels that lie within the membrane of cardiac cells. Computational models have become an important tool in understanding the electrophysiology of the heart. However, current state-of-the-art electrophysiology models do not incorporate this intrinsic stochastic behaviour of ion channels. Those that do use computationally costly methods, restricting their use in complex tissue scale simulations, or employ stochastic simulation methods that result in negative numbers of channels and so are inaccurate. Therefore, using current stochastic modelling techniques to investigate the role of stochastic ion channel behaviour in beat-to-beat variability presents difficulties. In this thesis we take a mathematically rigorous and novel approach to develop accurate and computationally efficient models of stochastic ion channel dynamics that can be incorporated into existing electrophysiology models. Two different models of stochastic ion channel behaviour, both based on a system of stochastic differential equations (SDEs), are developed and compared. The first model is based on an existing SDE model from population dynamics called the Wright-Fisher model. The second approach incorporates boundary conditions into the SDE model of ion channel dynamics that is obtained in the limit from the discrete-state Markov chain model, and is called a reflected SDE. Of these two methods, the reflected SDE is found to more accurately capture the stochastic dynamics of the discrete-stateMarkov chain, seen as the ‘gold-standard’ model and also provides substantial computational speed up. Thus the reflected SDE is an accurate and efficient model of stochastic ion channel dynamics and so allows for detailed investigation into beat-to-beat variability using complex computational electrophysiology models. We illustrate the potential power of this method by incorporating it into a state-of-the-art canine cardiac cell electrophsyiology model so as to explore the effects of stochastic ion channel behaviour on beat-to-beat variability. The stochastic models presented in this thesis fulfil an important role in elucidating the effects of stochastic ion channel behaviour on beat-to-beat variability, a potentially important biomarker of arrhythmic risk.

Mathematical models and simulation studies of the electrical function of the heart contribute significantly to better understanding and treatment of cardiac arrhythmias. Although great progress has been made in this area, particularly in single cell models, many problems related to macroscopic electrical behavior of the heart remain unsolved or require reevaluation as new experimental data appear. The scope of this thesis is the development of mathematical models of effects of heterogeneity and loss of channel function on electrocardiographic (ECG) signal and cardiac vulnerability. Our studies contribute to better arrhythmia understanding, prediction and prevention. In the first study theoretical body-surface potentials were computed from single, branching and tortuous strands of the Luo-Rudy model cells, representing different areas of an infarct scar. When action potential (AP) propagation either in longitudinal or transverse direction was slow (3-12 cm/s), the depolarization signals contained high-frequency (100- 300 Hz) oscillations. The frequencies were related to macroscopic propagation velocity and strand architecture by simple formulas. Next, we proposed a mathematical model of the QRS-complex that simulates unstable activation wavefront. It combines signals from different strands with small timing fluctuations relative to a large repetitive QRS-like waveform and can account for dynamic changes of real arrhythmogenic micropotentials. Variance spectrum of wavelet coefficients calculated from the composite QRS-complex contained the high frequencies of the individual abnormal signals. We concluded that slow AP propagation through fibrotic regions after myocardial infarction is a source of high-frequency arrhythmogenic components that increase beat-to-beat variability of the QRS, and wavelet variance parameters can be used for ventricular tachycardia risk assessment. xv In the second study we quantify the vulnerable period (VP) in heterogeneous models of ventricular wall and its modulation by loss of cardiac sodium channel function (NaLOF). According to several articles, NaLOF prolongs the VP and, therefore, increases risk of reentrant arrhythmias, but the studies used uniform models neglecting spatial variation of action potential duration (APD). Here, we introduce physiological transmural heterogeneity into one-dimensional cables of the Luo-Rudy model cells. We propose a generalized formula for the VP and describe new phenomena pertaining to the VP that are not present in homogeneous excitable media. We conclude that realistic models of cardiac vulnerability should take into account spatial variations of cellular refractoriness. It reveals several new qualitative and quantitative aspects of the VP and the modulation of the VP by NaLOF differs significantly in heterogeneous and homogeneous models. Finally we examine proarrhythmic potential of E-4031, a class III antiarrhythmic agent that blocks selectively rapid potassium current (IKr), during ischemia. Effective refractory periods (ERP) and action potential durations of the Luo-Rudy dynamic model cell were measured for normal and ischemic conditions, after IKr block and at different basic cycle lengths (BCL). Acute ischemia is introduced into the model by hyperkalemia, acidosis and anoxia. The IKr block caused reverse use-dependent prolongation of APD and ERP for normal and the ischemic conditions. Differences in APD and ERP between normal and acutely ischemic cells increased after the IKr block for all BCLs. We conclude that E-4031 has the potential to amplify electrophysiologic heterogeneity between normal and ischemic cardiac tissue that underlies some serious ventricular arrhythmias. This increased dispersion can cancel out the poor antiarrhythmic effect of AP and ERP prolongation at fast heart rates. / Τα µαθηµατικά µοντέλα και οι µελέτες εξοµοίωσης της ηλεκτρικής δραστηριότητας της καρδιάς συνεισφέρουν σηµαντικά στην καλύτερη κατανόηση και θεραπευτική αγωγή της καρδιακής αρρυθµίας. Παρόλο που έχει πραγµατοποιηθεί µεγάλη πρόοδος στον τοµέα αυτό, ειδικά σε µοντέλα µεµονωµένων κυττάρων, πολλά προβλήµατα που σχετίζονται µε την µακροσκοπική ηλεκτρική δραστηριότητα ακόµη παραµένουν άλυτα ή χρειάζονται επαναξιολόγηση καθώς νέα πειραµατικά δεδοµένα συνεχώς εµφανίζονται. Ο σκοπός αυτής της διατριβής είναι η ανάπτυξη µαθηµατικών µοντέλων µελέτης των επιπτώσεων ετερογένειας και απώλειας της καναλικής λειτουργίας στο Ηλεκτροκαρδιογράφηµα (ΗΚΓ) και στην καρδιακή ευπάθεια. Οι µελέτες µας συνεισφέρουν στην καλύτερη κατανόηση, πρόβλεψη και πρόληψη της καρδιακής αρρυθµίας. Στην πρώτη µελέτη, υπολογίζονται θεωρητικά δυναµικά επιφανείας του σώµατος από µεµονωµένα, διακλαδωτά και µε ελικοειδή µορφή πλέγµατα των κύτταρων βασισµένα στο µοντέλο Luo-Rudy, τα οποία αντιπροσωπεύουν διαφορετικές περιοχές µε ουλή εµφράγµατος. Στις περιπτώσεις αργής µετάδοσης του δυναµικού δράσεως (∆∆) είτε κατά την διαµήκη ή εγκάρσια κατεύθυνση (3-12cm/s), τα σήµατα εκπόλωσης εµπεριείχαν ταλαντώσεις υψηλής συχνότητας (100- 300Hz). Οι συχνότητες συσχετίστηκαν µε την µακροσκοπική ταχύτητα µετάδοσης και µε την αρχιτεκτονική του πλέγµατος µε τη χρήση απλών µοντέλων. Κατόπιν, προτείνουµε ένα µαθηµατικό µοντέλο για το σύµπλεγµα-QRS το οποίο εξοµοιώνει κυµατοµορφές διάδοσης µε µη σταθερή µορφή. Το µοντέλο συνδυάζει σήµατα από διαφορετικά πλέγµατα µε µικρές διακυµάνσεις σε σχέση προς µία µεγάλη επαναληπτική κυµατοµορφή τύπου QRS και µπορεί να λάβει υπόψη τις δυναµικές µεταβολές πραγµατικών µικρό-δυναµικών αρρυθµογενών περιοχών Το φάσµα των συντελεστών κυµατίου (wavelet) το οποίο υπολογίστηκε από το σύνθετο σύµπλεγµα-QRS, εµπεριείχε τις υψηλές συχνότητες από τα µεµονωµένα ανώµαλα σήµατα. Συµπεράναµε ότι η αργή µετάδοση του ∆∆ δια µέσου ινωµατωειδών περιοχών µετά από έµφραγµα µυοκαρδίου, αποτελεί πηγή αρρυθµογενικών συνιστωσών υψηλής συχνότητας, οι οποίες αυξάνουν την µεταβλητότητα από παλµό σε παλµό του συµπλέγµατος QRS, και οι παράµετρες µεταβλητότητας των συντελεστών κυµατίου µπορούν να χρησιµοποιηθούν για την αποτίµηση της επικινδυνότητας κοιλιακής ταχυκαρδίας. ix Στην δεύτερη µελέτη, ποσοτικοποιούµε την περίοδο ευπάθειας (ΠΕ) σε ετερογενή µοντέλα του κοιλιακού τοιχώµατος και την διαµόρφωση του κατά την απώλεια λειτουργίας του καρδιακού καναλιού νατρίου (NaLOF). Σύµφωνα µε διάφορα επιστηµονικά άρθρα, το NaLOF επεκτείνει την ΠΕ και, εποµένως, αυξάνει την επικινδυνότητα επαναεισερχόµενων αρρυθµιών, αλλά οι µελέτες αυτές χρησιµοποίησαν οµοιογενή µοντέλα αγνοώντας την χωρική µεταβλητότητα της διάρκειας των δυναµικών δράσεως (∆∆). Σε αυτή την µελέτη, εισάγουµε την φυσιολογική διατοιχωµατική ετερογένεια σε µοντέλα κυττάρων Luo-Rudy τα οποία είναι διατεταγµένα σε αλυσίδες µίας διαστάσεως. Προτείνουµε ένα γενικό µοντέλο για την ΠΕ και περιγράφουµε νέα φαινόµενα που χαρακτηρίζουν την ΠΕ τα οποία δεν υπάρχουν στην περίπτωση οµογενούς διεγέρσιµου µέσου. Καταλήγουµε, ότι τα ρεαλιστικά µοντέλα της καρδιακής ευπάθειας θα πρέπει να λαµβάνουν υπόψη τις χωρικές µεταβολές της ανερέθιστης περίοδου. Αποκαλύπτονται νέες ποιοτικές και ποσοτικές όψεις της ΠΕ και η µεταβολή της ΠΕ από το NaLOF διαφέρει σηµαντικά σε οµογενή και ετερογενή µοντέλα. Τέλος, εξετάζουµε τη προαρρυθµική δράση του E-4031, που είναι ένα αντιαρρυθµικό φάρµακο οµάδας ΙΙΙ που µπλοκάρει επιλεκτικά του ταχέως ρεύµατος καλίου (IKr) κατά την ισχαιµία. Οι σχετικές ανερέθιστες περίοδοι (ΣΑΠ) και η διάρκεια των δυναµικών δράσεως του δυναµικού µοντέλου κυττάρων Luo-Rudy µετρήθηκαν για φυσιολογικές και ισχαιµικές συνθήκες, µετά από το µπλοκάρισµα του IKr και για διαφορετικά βασικά µήκη κύκλων (ΒΜΚ). Η περίπτωση οξείας ισχαιµίας εισήχθηκε στο µοντέλο µε υπερκαλιαιµία, οξέωση και ανοξαιµία. Το µπλοκ του IKr προκάλεσε αντίστροφη επιµήκυνση εξαρτώµενη από τη χρήση του ∆∆ και ΣΑΠ για φυσιολογικές και ισχαιµικές συνθήκες. Η διαφορές µεταξύ του ∆∆ και ΣΑΠ µεταξύ φυσιολογικού και µε οξεία ισχαιµία κυττάρων αυξήθηκαν µετά το µπλοκ του IKr για όλα τα BMK. Καταλήγουµε στο συµπέρασµα ότι το E-4031 έχει την δυνατότητα να ενισχύει την ηλεκτροφυσιολογική ετερογένεια µεταξύ του φυσιολογικού και του ισχαιµικού καρδιακού ιστού που αποτελεί την βασική εξήγηση µερικών σοβαρών κοιλιακών αρρυθµιών. Αυτή η αυξηµένη διασπορά µπορεί να ακυρώσει την φτωχή αντιαρρυθµιακή επίδραση της επιµήκυνσης του ∆∆ και ΣΑΠ σε αυξηµένους καρδιακούς ρυθµούς.

La fibrillation atriale (FA) est l’arythmie cardiaque la plus fréquente. Elle touche près de 750 000 personnes en France. La technique de traitement la plus courante est l’ablation intracardiaque par radiofréquence (RF). Son principe consiste à isoler électriquement les veines pulmonaires du reste de l’oreillette. Cependant cette technique est invasive et a une efficacité limitée. Les Ultrasons Focalisés de Haute Intensité (HIFU) permettent de léser à distance de façon précise les tissus biologiques. Un traitement de la FA par HIFU transoesophagiens aurait l’avantage d’être mini-invasif et plus efficace qu’un traitement par RF intracardiaque de par la possibilité de générer des lésions transmurales sans nécessiter de contact entre la sonde et la zone à traiter. Un applicateur HIFU transoesophagien à guidage échographique intégré a donc été développé pour le traitement de la FA. Le transducteur peut focaliser le faisceau ultrasonore de 17 mm à 55 mm de profondeur avec une intensité acoustique maximale à sa surface de 12 W•cm-2. Une procédure de traitement HIFU préservant les tissus adjacents a été simulée numériquement sur un modèle anatomique réaliste. Des lésions HIFU transoesophagiennes ont été obtenues ex vivo dans du myocarde dans des conditions anatomiques et physiologiques proches de l’in vivo. Des essais préliminaires d’élastographie par ondes de cisaillement ont permis d’évaluer la faisabilité d’un contrôle de la formation des lésions à l’aide du transducteur d’imagerie intégré. Une première série d’expérimentations in vivo sur le modèle porcin a finalement permis de valider la procédure de traitement et d’induire des dommages biologiques dans le tissu cardiaque / Atrial fibrillation (AF) is the most frequent cardiac arrhythmia. This pathology affects more than 750,000 persons in France. Radiofrequency (RF) endocardial ablation is performed to treat this disease and involves the generation of transmural thermal lesions, to isolate electrically the pulmonary veins (PV) from the left atrium. The technique is, however, invasive and has a limited efficiency, especially for ensuring transmurality which requires a perfect contact between the RF probe and cardiac tissues. High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) allows the creation of precise thermal lesions, deep within biological tissues. A transesophageal HIFU approach could provide a minimally-invasive alternative for AF treatment, since deep transmural lesions could be generated at distance from the HIFU probe. In this work, an ultrasound-guided transesophageal applicator has been developed for AF treatment. The HIFU transducer, embedding a transesophageal echocardiography (TEE) probe, can focus the acoustic beam from 17 to 55 mm axially and generate a surface acoustic intensity up to 12 W•cm-2. A complex treatment plan, the HIFU Mini-Maze (HIFUMM), was successfully simulated on a realistic anatomical human model. Transesophageal HIFU lesions were induced experimentally in static myocardium, under ex vivo configurations reflecting an increasing complexity in anatomical and physiological conditions. Investigations conducted on shear wave elastography confirmed the feasibility of using TEE to control the formation of HIFU lesions. Finally, in vivo experiments in a porcine model allowed validating the treatment procedure by inducing biological damages in beating heart

L'arrêt cardiaque est principalement d'étiologie cardio-vasculaire. Dans le contexte actuel des arrêts cardiaques extrahospitaliers, 20 à 25% des victimes présentent une fibrillation ventriculaire. Environ 3 à 5% des personnes sont sauvées sans séquelle neurologique. La survie à un arrêt cardiaque extrahospitalier dépend d'une prise en charge précoce et rapide de la victime. Les premiers témoins actifs réalisant la réanimation cardio-pulmonaire combinée à l'utilisation d'un défibrillateur sont ainsi un maillon important pour sauver la victime.Notre objectif principal est d'améliorer le taux de survie à un arrêt cardiaque extrahospitalier. Une première voie d'investigation est de proposer un fonctionnement de défibrillateur optimal combinant judicieusement les différents modules de détection embarqués (détection de fibrillation ventriculaire, détection de massage cardiaque, détection d'interférences électromagnétiques) afin de réduire les temps de pause péri-choc durant la procédure de réanimation. En effet, pendant ces temps, dits « hands-off » en anglais, aucun geste de secours n'est administré au patient qui, lui, voit d'une part sa pression de perfusion coronarienne chuter, d'autre part la probabilité de succès des tentatives de défibrillation décroître. C'est pourquoi une deuxième voie d'investigation porte sur la prédiction de l'efficacité de choc. Dans ce contexte, nous proposons de combiner des paramètres de l'électrocardiogramme dans les domaines temporel, fréquentiel et de la dynamique non-linéaire. Un classifieur bayésien utilisant le modèle de mélange de gaussiennes a été appliqué aux vecteurs de paramètres les plus prédicteurs de l'issue de la défibrillation et l'algorithme Espérance-Maximisation a permis de mener à bien la procédure d'apprentissage des paramètres du modèle probabiliste représentant les distributions conditionnelles de classe.L'ensemble des méthodes proposées a permis d'atteindre des résultats prometteurs pour à la fois réduire les temps de pause péri-choc et prédire l'efficacité de défibrillation et ainsi espérer améliorer le taux de survie à un arrêt cardiaque / The cardiac arrest is mainly of cardiovascular etiology. In the actual context of out-of-hospital cardiac arrests, 20 to 25% of the victims present a ventricular fibrillation. About 3 to 5% of the victims are saved without neurological damage. The chance of surviving a cardiac arrest outside an hospital depends on the early and fast support of the victim. The first active witnesses performing cardiopulmonary resuscitation combined with the use of a defibrillator are an important link to save the victim.Our main objective is to improve survival rate in out-of-hospital cardiac arrest cases. A first way of investigation is to propose an optimal functioning of defibrillator combining wisely the different processes of detection embedded (ventricular fibrillation detection, chest compressions detection, electromagnetic interferences detection), in order to reduce the peri-shock pauses during the resuscitation procedure. In fact, during these pauses, known as "hands-off" pauses, no emergency action is provided to the patient, what is correlated to a drop of the coronary pression, but also to a decrease of the chance of successful defibrillation. That is the reason why, a second way of investigation is based on the prediction of the efficiency of defibrillation. In this context, we propose to use a combination of parameters extracted from electrocardiogram in time, frequency and non-linear dynamics domains. A bayesian classifier using a gaussian mixture model was applied to the vectors of parameters, which are the most predictor of the defibrillation outcome and the algorithm Expectation-Maximization allowed to learn the parameters of the probabilistic model representing the class conditional distributions.All of the proposed methods allowed to reach promising results for both reducing the peri-shock pauses and predicting the efficiency of defibrillation in hope to improve the survival rate in cardiac arrest cases