Σήμερα ο καρκίνος του δέρματος αποτελεί την πιο κοινή μορφή καρκίνου. Κάθε χρόνο στις ΗΠΑ πάνω απο ένα εκατομμύριο άνθρωποι προσβάλλονται απο κάποια μορφή καρκίνου του δέρματος. Οι τρεις κύριες κατηγορίες δερματικών καρκίνων είναι το Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC), το Ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (SCC) και το Μελάνωμα, με τις δύο πρώτες να αποτελούν πιο ήπιες μορφές καρκίνου με σαφώς καλύτερη πρόγνωση σε σχέση με το μελάνωμα. Ο στόχος αυτής της εργασία είναι να διερευνήσει το ρόλος του μεταγράφικου παράγοντα CREB σε καρκινικά κύτταρα του δέρματος. Ο CREB ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στην επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό και το μεταβολισμό της γλουκόζης καθώς και γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο. ‘Εχει αποδειχθεί οτι ο CREB υπερεκφράζεται ή βρίσκεται στην ενεργή φωσφωριλιωμένη του μορφή σχεδόν σε όλους τους τύπους καρκίνου. Στον καρκίνο του δέρματος υπάρχει ενεργοποίηση και υπερέκφραση του CREB κατά την εξέλιξη προς κακοήθη φαινότυπο. Ξέρουμε επίσης οτι η μεταστατική ικανότητα του μελανώματος σχετίζεται με τη δραστηριότητα και υπερέκφραση του CREB. Παρόλα αυτά η έρευνα σχετικά με τον ρόλο του CREB στον καρκίνο του δέρματος βρίσκεται ακόμα σε πρώιμο στάδιο. Ο στόχος αυτής της ερευνητικής εργασίας είναι να διερευνήσει τον ρόλο του CREB στον καρκίνο του δέρματος και πιο συγκεκριμένα στοχεύουμε να μελετήσουμε την έκφραση του pCREB και του CREB σε δείγματα ασθενών, να εξακριβώσουμε ποιά είναι τα γονίδια-στόχοι του CREB κατά την ογκογένεση και μετάσταση, καθώς και τον αριθμό των αντιτύπων του σε καρκινικές κυτταρικές σειρές και να δημιουργήσουμε stable mutant CREB κυτταρικές σειρές. Τέλος, να μελετήσουμε την επίδραση της αποσιώπησης του CREB σε καρκινικές σειρές με siRNA πειράματα. Αρχικά, πραγματοποιήθηκε μια σειρά απο πειράματα ανοσοïστοχημείας σε Knock out έμβρυα προκειμένου να εντοπίσουμε αντισώματα-δείκτες του πολλαπλασιασμού. Στην συνέχεια μελετήσαμε την παρουσία της ενεργής μορφής του CREB με tissue array σε πλακάκια που έφεραν ιστό από διάφορους τύπους καρκίνου του δέρματος. Επιπλέον, μελετήθηκε η βιωσιμότητα των κυττάρων της καρκινικής σειράς Α 375 ανθρώπινου μελανώματος μετά από την επίδραση της αποσιώπησης της έκφρασης του CREB μέσω siRNA μορίων (CREB siRNA knock down). Τέλος, μελετήθηκε η βιωσιμότητα κυττάρων ανθρώπινου μελανώματος (Α375) που εκφράζουν σταθερά μια dominant negative μορφή του CREB (CREB-M1) και μια σταθερά ενεργοποιημένη μορφή (CREB-FY) σε σχέση με τα κύτταρα ελέγχου που είχαν σταθερά διαμολυνθεί με GFP. / --

Οι ανθρώπινοι όγκοι συνοδεύονται από κάποιου βαθμού φλεγμονή. Οι παράγοντες του καρκινικού κυττάρου που προκαλούν και ρυθμίζουν τη φλεγμονή, καθώς και οι επιδράσεις της φλεγμονής αυτής πάνω στον ίδιο τον όγκο αποτελούν σημαντικά ερευνητικά ζητούμενα. Τρέχοντα δεδομένα υποστηρίζουν ότι συγκεκριμένες γενετικές βλάβες του καρκινικού κυττάρου αποτελούν σημαντικούς τελεστές της παρανεοπλασματικής φλεγμονής. Συγκεκριμένα, μεταλλάξεις του ογκογονιδίου Kras, συχνές σε καρκίνους των πνευμόνων, του παγκρέατος και του εντέρου πιθανά συντελούν στη δημιουργία ενός φλεγμονώδους-ογκοπροαγωγού μικροπεριβάλλοντος. Στόχος της παρούσας εργασίας ήταν η μελέτη του ρόλου των μεταλλάξεων Kras στη νεοπλασματική πρόοδο και την παρανεοπλασματική φλεγμονή. Για το σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε γονοτύπηση καρκινικών σειρών ποντικού για μεταλλάξεις Kras. Σε κυτταρική σειρά που φέρει ενεργοποιητική μετάλλαξη Kras αποσιωπήθηκε σταθερά η έκφραση του με shRNA. Η μητρική και η θυγατρική σειρές εμφυτεύθηκαν στο υποδόριο και τον υπεζωκότα ανοσοεπαρκών ποντικών. Η αποσιώπηση του Kras οδήγησε σε μικρότερου βαθμού φλεγμονή και νεοπλασματική αύξηση, σε σύγκριση με τους μητρικούς όγκους. Ο κύριος πληθυσμός ανοσολογικών κυττάρων στους όγκους ήταν CD45+CD11b+ μυελοκύτταρα, τα οποία πρόσφατα βρέθηκε πως ρυθμίζονται φαινοτυπικά στο σπλήνα. Η σπληνεκτομή δεν επηρέασε την ανάπτυξη υποδόριων όγκων και νεοπλασματικής φλεγμονής από μητρικά και shKras κύτταρα. Αντίθετα, η σπληνεκτομή είχε ευεργετικά αποτελέσματα σε ζωϊκό πρότυπο κακοήθους υπεζωκοτικής συλλογής οδηγώντας σε ελάττωση συσσώρευσης υγρού και φλεγμονωδών κυττάρων. Συμπερασματικά, οι μεταλλάξεις Kras φαίνεται να παίζουν ρόλο στη νεοπλασματική πρόοδο και τη σχετιζόμενη φλεγμονή, αλληλεπιδρώντας με κάποιο σπληνοεξαρτώμενο πληθυσμό μυελοκυττάρων. Οι δράσεις αυτού του κυτταρικού πληθυσμού εξαρτώνται από το νεοπλασματικό μικροπεριβάλλον. / The human tumors are accompanied with some kind of inflammation. The factors of the cancer cell that cause and regulate this inflammation, as well as the influence of this inflammation on the tumor itself constitute an important research aim. Current data argue that specific genetic damage of the cancer cell constitute important operands of the paraneoplastic inflammation. In particular, mutations of the oncogene Kras, common in cancers of the lungs, the pancreas and the colon, possibly contribute to the initiation of a an inflammatory-tumorpromoting microenvironment. The aim of the current thesis was the study of the role of the Kras mutations in the neoplastic progression and the paraneoplastic inflammation. For this purpose, genotyping of murine cancer cell lines for Kras mutations was performed. In cancer cell line with activating Kras mutation, the expression of the Kras was silenced through shRNA. Both the parental and the daughter cell lines were implanted both subcutaneously and in the pleural cavity of immunocompetent mice. The silencing of the Kras led to a lower rate of inflammation and neoplastic growth, in comparison with the parental tumors. The main immunological population in the tumors was CD45+CD11b+ myeloid derived cells which were recently found to be phenotypically regulated in the spleen. The splenectomy did not influence the growth of subcutaneous tumors or neoplastic inflammation from parental and shKras cells. In contrast, the splenectomy had positive results on animal model of malignant pleural effusion, leading to lower collection of liquid and inflammatory cells. In conclusion, the mutations of Kras are shown to play a role in the neoplastic progression and the associated inflammation, interacting with a spleen- dependent population of myeloid derived cells. The actions of this cell population depend on the neoplastic microenvironment.

Τα τελευταία χρόνια μια πληθώρα ερευνητικών εργασιών συσχετίζει την παραγωγή των δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) με ποικίλες κυτταρικές λειτουργίες. Στο επίπεδο του κυττάρου, η παραγωγή ROS δύναται να προκληθεί τόσο υπό την επίδραση φυσιολογικών ερεθισμάτων (όπως ορμόνες και κυτταροκίνες) όσο και από εξωγενείς παράγοντες (όπως μικροοργανισμοί και ακτινοβολία). Η αυξημένη παραγωγή ROS ενέχεται στην παθογένεση διαφόρων ασθενειών, όπως του καρκίνου, της αθηροσκλήρωσης και της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Αν και σε υψηλές συγκεντρώσεις οι ROS καθίστανται κυτταροτοξικές, σε χαμηλά επίπεδα φαίνεται να δρουν ως ειδικά μόρια που συμμετέχουν στη μεταγωγή σήματος. Ανάμεσα στις ROS, ιδιαίτερο ενδιαφέρον προσελκύει το Η2Ο2, το οποίο λόγω της σχετικής σταθερότητας, της έλλειψης πολικότητας και του μικρού μοριακού μεγέθους, είναι ιδανικός υποψήφιος μεσολαβητής στη μεταγωγή σήματος στο εσωτερικό των κυττάρων. Η heparin affin regulatory peptide (HARP) είναι αυξητικός παράγοντας με σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου και στην αγγειογένεση. Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η επίδραση του Η2Ο2 στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων προστάτη LNCaP και των ενδοθηλιακών κυττάρων από φλέβα ομφάλιου λώρου (HUVEC), καθώς και στην αγγειογένεση in vivo στο μοντέλο της χοριοαλλαντοϊκής μεμβράνης (CAM) εμβρύου όρνιθας. Μελετήθηκε επίσης η πιθανή εμπλοκή της HARP στη δράση του Η2Ο2. Βρέθηκε ότι εξωγενώς χορηγούμενο Η2Ο2 επάγει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των κυττάρων HUVEC και την αγγειογένεση in vivo στην CAM εμβρύου όρνιθας. Επιπρόσθετα, το Η2Ο2 αύξησε τα επίπεδα της πρωτεΐνης HARP in vitro και in vivo. Το U0126 και η κουρκουμίνη ανέστειλαν τόσο την αύξηση των επιπέδων της πρωτεΐνης HARP, όσο και τον πολλαπλασιασμό των HUVEC που επάγονται από το Η2Ο2. Σε συμφωνία με τα παραπάνω, βρέθηκε ότι το Η2Ο2 επάγει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των κυττάρων LNCaP. Επιπλέον, προκάλεσε αύξηση των επιπέδων του mRNA και της πρωτεΐνης HARP, με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση και το χρόνο. Η HARP φαίνεται να μεσολαβεί στις δράσεις του Η2Ο2, καθώς σε κύτταρα LNCaP στα οποία έχει κατασταλεί η έκφρασή της δεν εκδηλώθηκαν οι διεγερτικές δράσεις του Η2Ο2. Η κουρκουμίνη και ολιγονουκλεοτίδια-δολώματα έναντι του AP-1 ανέστειλαν τόσο την έκφραση της HARP, όσο και τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των κυττάρων LNCaP που επάγονται από το Η2Ο2. Μετά από εισαγωγή της ρυθμιστικής περιοχής του γονιδίου της HARP σε πλασμιδιακό φορέα ανοδικά γονιδίου αναφοράς, το Η2Ο2 αύξησε με χρόνο-εξαρτώμενο τρόπο τη δραστηριότητα του υποκινητή του συγκεκριμένου γονιδίου. Η επαγωγική αυτή δράση ανεστάλη όταν εισήχθησαν σημειακές μεταλλαγές σε τουλάχιστον μία από τις δύο πιθανές αλληλουχίες δέσμευσης του AP-1. Η επίδραση του Η2Ο2 φαίνεται να οφείλεται στη δέσμευση των Fra-1, JunD και της ενεργού μορφής της c-Jun στη ρυθμιστική περιοχή του γονιδίου της HARP. Συμπερασματικά, στην παρούσα εργασία ενισχύεται η άποψη ότι η HARP διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των κυττάρων. Επίσης, προτείνεται ότι το γονίδιο της HARP παρουσιάζει ευαισθησία σε μεταβολές της οξειδωτικής κατάστασης του κυττάρου, καθώς η έκφρασή της επάγεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις Η2Ο2. Τέλος, αναδεικνύεται η εμπλοκή συγκεκριμένων συμπλόκων του AP-1 στη ρύθμιση της μεταγραφικής δραστηριότητας του γονιδίου της HARP και των επακόλουθων βιολογικών δράσεων σε απόκριση στο Η2Ο2. / A growing body of evidence correlates the production of Reactive Oxygen Species (ROS) with many aspects of cell functions. Cellular ROS production can be augmented by the action of hormones, cytokines, and other physiological stimuli and also by external factors, such as xenobiotics or irradiation. Increased ROS production has been implicated in the pathogenesis of several diseases, such as cancer, atherosclerosis, rheumatoid arthritis and ischemia/reperfusion injury. Although ROS may be cytotoxic when produced in excess, at moderate levels they may act as specific signalling molecules. Among different ROS, H2O2 possesses the properties of relative stability, neutrality and small size, which make it an ideal candidate for a signalling molecule. Heparin affin regulatory peptide (HARP) is a mitogenic and angiogenic growth factor and plays a significant role on tumor growth and angiogenesis. In the present study we found that exogenous H2O2 significantly induced human umbilical vein endothelial cell (HUVEC) proliferation and migration, and angiogenesis in the in vivo chorioallantoic membrane assay. In addition, it increased HARP protein amounts in vitro and in vivo. U0126 and curcumin abrogated both H2O2-induced HARP protein amounts increment and HUVEC proliferation. In the same line, exogenous H2O2 significantly induced human prostate cancer LNCaP cell proliferation and migration. Moreover, H2O2 significantly increased HARP mRNA and protein amounts in a concentration- and time-dependent manner. HARP seems to be involved in the stimulatory effect of H2O2, since the latter had no effect on stably transfected LNCaP cells that did not express HARP. Curcumin and AP-1 decoy oligonucleotides abrogated both H2O2-induced HARP expression and LNCaP cell proliferation and migration. H2O2 increased luciferase activity of the 5’-flanking region of the HARP gene introduced in a reporter gene vector, an effect that was abolished when even one of the two putative AP-1 binding sites of the HARP promoter was mutated. The effect of H2O2 seems to be due to binding of Fra-1, JunD and phospho-c-Jun to the HARP promoter. In conclusion, H2O2 up-regulates HARP expression through the induction of specific AP-1 dimers, leading to increased cell proliferation and migration.

Typescript / Bibliography: leaves 127-139 / x, 139 leaves : ill ; 30 cm. / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Thesis (Ph.D.)--University of Adelaide, Dept. of Pathology, 1988

Includes bibliographical references. / 1 v. (various foliations) : ill. (some col) ; 30 cm. / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Thesis (Ph.D.)--University of Adelaide, Dept. of Community Medicine, 1994

Το φαινόμενο της επιθηλιακής προς μεσεγχυματική μετατροπή είναι μια διδικασία που λαμβάνει χώρα κατά την εμβρυογένση και αφορά στη μετατροπή του φαινοτύπου των επιθηλιακών κυττάρων σε μεσεγχυματικά.Το φαινόμενο αυτό βρέθηκε ότι επανενεργοποιείται κατά τη διαδικασία της καρκινογένεσης και μετέχει στην ανάπτυξη των μεταστάσεων.Στην ανάπτυξη αυτού του φαινομένου συμβάλει η ενεργοποίηση μια σειρά απο σηματοδοτικά μονοπάτια / Epithelial to mesenchymal transition in carcinogenesis and metastasis.

Ο αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας (VEGF) επάγει την παραγωγή του μονοξειδίου του αζώτου(ΝΟ), το οποίο διαμεσολαβεί πολλές από τις αγγειογενετικές δράσεις του. Μολονότι, γνωρίζουμε ότι ο «υποδοχέας του ΝΟ» διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC) συμμετέχει στην αγγειογένεση που επάγεται από τον VEGF, ελάχιστα είναι χαρακτηρισμένα τα καθοδικά μόρια- εκτελεστές μέσω των οποίων το cGMP που προέρχεται από την sGC κατευθύνει την αγγειογενετική απάντηση. Για να προσδιορίσουμε την συμμετοχή της PKG (cGMP-dependent protein kinase) στην αγγειογένεση που επάγεται από τον VEGF, χρησιμοποιήσαμε τα πεπτίδια DT2 και DT3, δύο επιλεκτικούς αναστολείς της PKGIα. Έχοντας την απάντηση αυτού του ερωτήματος ως στόχο, πραγματοποιήσαμε in vivo (CAM, μοντέλο του κερατοειδή του ματιού κουνελιού, τροποποιημένη δοκιμασία Miles assay) και in vitro (πολλαπλασιασμός και μετανάστευση ενδοθηλιακών κυττάρων, εκβλάστηση σε δακτυλίους αορτής) μελέτες. Επιπλέον εκτιμήθηκε η ικανότητα του DT2 να παρεμβάλλεται στην μεταγωγή σήματος του VEGF. Επώαση CAM μεμβρανών με τους πεπτιδικούς αναστολείς της PKGIα είχε σαν αποτέλεσμα την μείωση του μήκους των αγγείων με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο, με το DT3 να είναι πιο αποδοτικό από το DT2. Επιπρόσθετα παρατηρήσαμε, ότι το DT3 καταργεί την αγγεογενετική απάντηση που προέρχεται από τον VEGF στον κερατοειδή χιτώνα του ματιού κουνελιού. Η αναστολή της PKGI εμποδίζει επίσης την αγγειακή διαρροή που επάγεται από τον VEGF. In vitro, χορήγηση VEGF σε ενδοθηλιακά κύτταρα επάγει την φωσφορυλίωση της VASP στην Ser239 (επιλεκτικό υπόστρωμα για την PKGΙ) μέσω της ενεργοποίησης του VEGFR2 ενώ η συνχορήγηση του DT2 έχει σαν αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα φωσφορυλιωμένης VASP πρωτεΐνης αποδεικνύοντας ότι σε άθικτα κύτταρα διέγερση του VEGFR2 οδήγησε σε ενεργοποίηση της PKGI. Επιπλέον παρατηρήθηκε ότι επώαση των ενδοθηλιακών κυττάρων με DT2 ή DT3 αναστέλλει την διαμεσολαβούμενη από τις ΜΑΡΚ κινάσες ERK1/2 και p38 μετανάστευση, πολλαπλασιασμό και εκβλάστηση τους που επάγονται από τον VEGF. Εν κατακλείδι, παρέχουμε αποδείξεις ότι η PKGI είναι μέρος του μεταγωγικού μονοπατιού που διαμεσολαβεί τις αγγειογενετικές δράσεις του VEGF και ότι οι πεπτιδικοί αναστολείς της PKGI θα μπορούσαν να δοκιμαστούν σε ασθένειες που σχετίζονται με ενισχυμένη αγγειογένεση. / Vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulates nitric oxide (NO) production, which mediates many of its angiogenic actions. However, the angiogenic pathways that operate downstream of NO following VEGF treatment are not well characterized. Herein, we used DT2 and DT3, two highly selective cGMP-dependent protein kinase I peptide inhibitors to determine the contribution of PKGI in VEGF-stimulated angiogenesis. Incubation of chicken chorioallantoic membranes (CAM) with PKG-I peptide inhibitors decreased vascular length in a dose-dependent manner, with DT-3 being more effective than DT2. Moreover, inhibition of PKG-I with DT3 abolished the angiogenic response elicited by VEGF in the rabbit eye cornea. PKG-I inhibition, also blocked VEGF-stimulated vascular leakage. In vitro, treatment of cells with VEGF stimulated phosphorylation of the PKG substrate VASP through VEGFR2 activation; the VEGF-stimulated VASP phosphorylation was reduced by DT2. Pre-treatment of cells with DT2 or DT3 inhibited VEGF-stimulated mitogen activated protein kinase cascades (ERK1/2 and p38), growth, migration and sprouting of endothelial cells. The above observations taken together identify PKGI as a downstream effector of VEGFR2 in EC and provide a rational basis for the use of PKG-I inhibitors in disease states characterized by excessive neovascularization

L’être humain est exposé quotidiennement et simultanément à des dizaines de polluants environnementaux, pourtant il n’existe encore que peu ou pas d’études sur les effets de ces mélanges. Des études épidémiologiques et transcriptomiques montrent que les polluants peuvent perturber le métabolisme glucidique et lipidique. Le lien entre métabolisme et cancer a été démontré depuis plusieurs décennies, en effet, une dérégulation du métabolisme oxydatif, appelée effet Warburg, et commune à presque toutes les cellules tumorales se caractérise par une déviation du métabolisme oxydatif mitochondrial vers une glycolyse anaérobie entrainant une augmentation de la production de lactate. Pour ce travail les effets d’un mélange de deux polluants organiques persistants ayant des voies de signalisation différentes sont étudiés. Le mélange associe la TCDD, une substance cancérigène, à un pesticide l’α-endosulfan, afin d’évaluer les effets combinés de ces deux polluants sur le métabolisme énergétique de cellules cancéreuses coliques humaines Caco2. Le traitement des cellules pendant 48 heures par la TCDD (25 nM) et l’α-endosulfan (10µM) conduit à une diminution de l’oxydation du glucose, corrélée à une augmentation de la production de lactate, alors que chaque polluant seul exerce un effet peu significatif. Le mélange diminue l’activité globale de la mitochondrie caractérisée par une diminution de la respiration cellulaire, et de la production d’ATP sans toutefois modifier l’intégrité mitochondriale. L’étude des mécanismes impliqués dans ces effets indique l’implication de l’AMPK et du complexe PDH, deux enzymes clés régulant de façon très importante la glycolyse cellulaire ; en effet l’inhibition de l’AMPK abolit les effets des polluants. Des modifications du calcium intracellulaire qui régule entre autre l’activité de ces deux enzymes sont observées et l’inhibition du calcium abolit également les effets des polluants. Ces travaux montrent que le mélange induit une aggravation de la dérégulation du phénotype métabolique des cellules Caco2 à l’état prolifératif. Cela pourrait signifier une synergie de l’activité de ces polluants qui pourrait accentuer ce phénotype dans un contexte tumorale via un mécanisme impliquant le calcium. / During tumorigenesis most of cancer cells exhibit an altered metabolism that is characterized by an elevated uptake of glucose and an increased glycolytic rate; this phenomenon is known as the Warburg effect. Compelling recent evidences suggest that alteration of cellular metabolism is critical during cancer development and constitutes a major feature of aggressive tumour. Considering the recent observations on the impact of persistent organic pollutants (POPs) on cell metabolism, we hypothesize that POPs could exert their carcinogenic effects by promoting metabolic alterations that could converge to a metabolic shift supporting a tumoral phenotype. Proliferating colon cancer cells (Caco2) were treated with TCDD (25 nM) or/and α-endosulfan (10 µM), two environmental pollutants mainly produced by human activities and designated by the International Agency for Research on Cancer as probably or well-established carcinogenic to humans. A significant decrease of glucose and glutamine oxidation (60%) was observed after a treatment for 48 hours with the two pollutants while each pollutant alone had no significant effect. These observations are correlated with an increased lactate production by two fold. These effects are maintained in the presence of antioxidative NAC (10 mM), suggesting that they are independent of the oxidative status of the cell. We also observed a decreased incorporation of glucose in total lipids (50%). The ATP production and the cell respiration level were significantly decreased by the mixture by about 50% and 80%, respectively. In the same conditions, the glycogen production and the NADPH/NADPH,H+ ratio were unchanged. Taken together, these results suggest that POPs could worsen the metabolic phenotype of cancer cells. The molecular mechanisms underlying the POPs-induced metabolic reprograming are under investigation and should provide a better understanding of the signalling pathways involved in POPs action on the regulation of the energetic metabolism balance and their consequence on cancer.

Το λεμφαγγειακό σύστημα διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης των ιστών, στην ανοσολογική απόκριση του οργανισμού, στην απορρόφηση των λιπών από τον πεπτικό σωλήνα, και στη διασπορά των καρκινικών κυττάρων. Η πρόσφατη ανακάλυψη ειδικών για τα λεμφαγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα δεικτών και αναπτυξιακών παραγόντων, όπως επίσης και η δημιουργία γενετικών μοντέλων ποντικιών με διαταραγμένη τη λειτουργία του λεμφαγγειακού συστήματος, παρείχαν σημαντικότατες πληροφορίες για τη μοριακή ρύθμιση της εμβρυικής ανάπτυξης του λεμφαγγειακού συστήματος και της φυσιολογίας του. Τα σχετικά πρόσφατα αναγνωρισμένα μοριακά σηματοδοτικά μονοπάτια από τα οποία ρυθμίζεται η λεμφαγγειογένεση επέτρεψαν τη μελέτη της σχετιζόμενης με όγκους λεμφαγγειογένεσης. Οι μελέτες αυτές κατέδειξαν ότι η σχετιζόμενη με τους όγκους λεμφαγγειογένεση αποτελεί σημαντικό στοιχείο της μεταστατικής διαδικασίας, ενώ παράλληλα αναδεικνύουν συνεχώς καινούρια μόρια/σηματοδοτικά μονοπάτια-ρυθμιστές της εν λόγω διαδικασίας. / The lymphatic vascular system plays an important role in the maintenance of fluid homeostasis, in the afferent immune response, in the intestinal lipid uptake and in the metastatic spread of malignant cells. The recent discovery of specific markers and growth factors for lymphatic endothelium and the establishment of genetic mouse models with impairment of lymphatic function have provided novel insights into the molecular control of the lymphatic system in physiology and in embryonic development. Recently, molecular pathways that signal for lymphangiogenesis have been described allowing analyses of tumor lymphangiogenesis to be performed. These studies demonstrate that tumor lymphangiogenesis is a major component of the metastatic process, while at the same time new molecules and transduction pathways are discovered to regulate tumor lymphatics growth.