La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie complexe caractérisée par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. Actuellement, aucun remède n’existe pour soigner cette maladie qui deviendra la 3e cause de mortalité d’ici 2030. Bien que des progrès importants furent réalisés dans les dernières décennies, la pathogenèse de la maladie demeure largement mal comprise. Cette thèse a pour objectif général l’étude des composantes génétiques de la MPOC, plus précisément 1) l’identification de gènes impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire, 2) l’identification d’eQTL pulmonaires dans le complexe majeur d’histocompatibilité et de leurs liens avec certains phénotypes pulmonaires, 3) l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité au développement de la MPOC et 4) la caractérisation des variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et l’évaluation du séquençage de l’ADN comme nouveau test diagnostique pour détecter le déficit en alpha-1 antitrypsine. Dans une première étude, nous avons identifié des gènes (CST3, CD22) et des voies biologiques (métabolisme des xénobiotiques, apoptose, balance protéase-antiprotéase et balance oxydant-antioxydant) impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Pour ce faire, nous avons combiné les génotypes, les valeurs d’expression et les caractéristiques cliniques de 1,111 sujets. En combinant ces trois types de données, nous avons trouvé des variations génétiques influençant l’expression de gènes qui sont impliqués dans la perte de fonctions respiratoires. Ce projet a permis d’identifier des mécanismes précis impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Par la suite, nous avons étudié une région clé du génome humain pour le système immunitaire, soit le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC). Des études antérieures ont associé des variations génétiques présentes dans ce locus à plusieurs phénotypes pulmonaires (asthme, cancer du poumon, fibrose kystique, maladie pulmonaire interstitielle, MPOC). Les résultats obtenus nous ont permis d’identifier des gènes d’intérêts pour l’asthme (AGPAT1, CDSN), le cancer du poumon (BTN3A2, ZFP57), les fonctions respiratoires (MICB) et la maladie pulmonaire interstitielle (AGPAT1). Les résultats de cette étude ont permis de mieux comprendre et d’interpréter les résultats obtenus précédemment. Nous avons également participé à la plus grande étude pangénomique (GWAS) sur la MPOC. Cette étude, réalisée par l’International COPD Genetics Consortium (ICGC), ai dentifié 22 régions chromosomiques impliquées dans le développement de la MPOC. Pour ce projet, les génotypes de 63,192 sujets (47,936 cas et 15,256 témoins) provenant de 26 cohortes différentes ont été combinés dans une méta-analyse. Par la suite, les résultats ont été répliqués dans 9,498 cas et 9,748 témoins supplémentaires provenant de la UK Biobank. Parmi les 22 loci identifiés, 15 ont été précédemment associés avec les fonctions respiratoires et quatre n’avaient jamais été observés (EEFSEC, DSP, MTCL1, et SFTPD). Cette étude a permis de mieux comprendre l’architecture génétique de la maladie et de confirmer le lien existant entre les gènes associés aux fonctions respiratoires et la MPOC. Finalement, nous avons caractérisé les variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et testé le séquençage de l’ADN comme outil potentiel de diagnostic du déficit en alpha-1 antitrypsine. Pour ce faire, tous les exons codants du gène ont été séquencés dans 400 individus du projet pancanadien CanCOLD (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nous avons identifié 19 variations génétiques dans le gène, dont 15 mutations faux sens et une nouvelle mutation. Une fois l’extraction d’ADN complété, le séquençage s’est effectuéet a permis de déterminer de façon définitive la nature de l’anomalie génétique sous-jacente. Ce projet a démontré que cette technique permettrait d'accélérer le diagnostic et de diminuer les coûts pour ainsi faciliter la prise en charge et le traitement des patients souffrant d’un déficit en alpha-1 antitrypsine. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat permettent de mieux comprendre les gènes et les voies biologiques impliqués dans le développement de la MPOC. / Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex disease characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Currently, no treatment existsto reverse COPD, which is predicted to be the third leading cause of mortality in the world by the year 2030. Important discoveries were made in the last decade, but the pathophysiology of the disease remains largely unknown. The aim of this thesis is to study the genetic component of COPD and more specifically 1) identify genes involved in the development of airflow obstruction, 2) identify lung eQTL in the major histocompatibility complex and find causal genes for lung function and respiratory diseases in this region, 3) find new susceptibility loci for COPD, and 4) evaluate the feasibility and effectiveness of DNA sequencing of the SERPINA1 gene as a single test to diagnose alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) and test the frequencies of AATD alleles in a Canadian COPD population. In the first study, we identified genes (CST3 and CD22) and signalling pathways (xenobiotic metabolism, apoptosis, protease–antiprotease and oxidant–antioxidant balance) involved in the development of airflow obstruction. We combined lung gene expression, whole genotyping data and clinical information’s from 1,111 subjects to identify potential causal genesand pathways. This study has identified underlying mechanisms implicated in the development of airflow obstruction. In the second study, westudied a critical genomic region for the immune system, the major histocompatibility complex (MHC). Previous studies have associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) located inside this locus with lung diseases and phenotypes (asthma, cystic fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer and lung function). We have identified new susceptibility genes for lung cancer (BTN3A2 and ZFP57), asthma (AGPAT1 and CDSN), lung function (MICB) and idiopathic interstitial pneumonia (AGPAT1). Results from this study provide important biological insights about previously associated SNPsin the MHC. We were also involved in the largest genome-wide association study (GWAS) on COPD. This GWAS was performed by the International COPD Genetics Consortium (ICGC) and identified 22 loci associated at genome-wide significance. Genotypes of 63,192 subjects (15,256 cases and 47,936 controls) from 26 studies were used in the meta-analysis. Results were further replicated in 9,498 cases and 9,748 controls from the UK Biobank. Among the 22 associated loci, 9 were previously associated with COPD, 15 with lung function and 4 (EEFSEC, DSP, MTCL1and SFTPD) werenovel loci. Our findings highlight new loci associated with COPD and demonstrate the genetic overlap between lung function and COPD. Finally, the frequencies of deficient SERPINA1 alleles were evaluated in Canadian patients with COPD and DNA sequencing was evaluated as a single test strategy to detect AATD. DNA sequencing of the coding regions of SERPINA1 was performed in 400 individuals from the CanCOLD study (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nineteen genetic variants were identified, including 15 missense mutations and one new mutation. DNA sequencing of SERPINA1 revealed the true genetic nature of AATD and was demonstrated has an effective, fast, and inexpensive single test strategy to detect AATD. Studies presented in this thesis have identified genes and pathways involved in the development of COPD, which are new targetsfor future studies.

Pour établir les différentes composantes qui déterminent la dépense énergétique chez l'humain, on se base sur les procédures pratiques considérées comme référence (la calorimétrie indirecte, la méthode de l'eau doublement marquée) et/ou les méthodes prédictives (les différentes recommandations nutritionnelles). Cependant, pour des raisons principalement pratiques et économiques, la détermination des besoins énergétiques quotidiens chez les différentes populations est normalement faite en utilisant les méthodes prédictives. Dans une première étude de cette recherche, nous avons mesuré les besoins énergétiques quotidiens par calorimétrie indirecte de sujets jeunes et adultes, actifs et sédentaires pour comparer ceux-ci avec les valeurs estimées par les équations de prédiction proposées par les Recommandations sur la Nutrition pour les Canadiens (CDG, 1990) et les dernières recommandations présentées pour l'ensemble de la population des États-Unis et du Canada, les «Dietary Référence Intakes» (DRIs, 2002). À la suite de ces analyses, nous avons comparé les besoins énergétiques quotidiens mesurés par calorimétrie indirecte avec les valeurs estimées par les CDG (1990) et les dernières DRIs (2002) avant et après un programme de perte de poids. Nous avons également effectué une étude afin d'examiner la diminution du métabolisme de repos (RMR) reliée au vieillissement. Finalement, nous avons déterminé l'effet d'un exercice aigu et de moyenne intensité sur l'ingestion d'énergie et le choix des aliments chez les sujets sédentaires ayant un surplus de poids. Dans les faits, les valeurs mesurées de dépense d'énergie ont été plus basses que les valeurs prédites par les CDG (1990), mais plus élevées que celles estimées par les DRIs (2002) autant chez les sujets sédentaires que chez les actifs. Après le programme de perte de poids, les valeurs mesurées ont aussi été plus basses que les valeurs prédites avec les CDG (1990) tout comme celles des plus récentes DRIs (2002). Cependant, avec ces dernières recommandations, une petite surestimation semble toujours persister, ce qui pourrait s'expliquer par le fait que ces récentes recommandations nutritionnelles ne tiennent pas compte de l'impact de la perte de poids sur la thermogenèse adaptative. Nous avons aussi constaté que la diminution du métabolisme de repos lors du vieillissement est plus grande que celle prévue par les variations de composition corporelle en plus de quantifier cette diminution. Finalement, nos résultats ont démontré qu'un court exercice avant le repas n'a aucune influence significative sur l'ingestion d'énergie immédiatement après l'exercice.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / L'adoption d'un mode de vie physiquement actif permet de contrer les effets associés à la sédentarité. Un moyen simple d'y parvenir est de promouvoir l'activité physique de transport. Cette étude vise donc à déterminer le rôle des cognitions et de l'environnement perçu dans la prédiction de l'activité physique de transport pour se rendre au travail ou à l'école. Au début de l'étude, une mesure des variables environnementales, cognitives et sociodémographiques a été prise par questionnaire. Deux semaines plus tard, l'activité physique de transport (marche/bicyclette) a été rapportée par questionnaire. L'analyse de la régression multiple montre que 41,1 % (p<.OOOl) de la variance comportementale est expliquée par l'intention, l'habitude et l'âge. Les résultats illustrent l'importance des cognitions dans la pratique d'activité physique de transport comparativement à celle de l'environnement perçu. Les cognitions liées à ce comportement doivent donc être un élément clef des programmes d'intervention.

Plusieurs méthodes et techniques sont utilisées dans le domaine de l'entraînement et la préparation sportive afin de quantifier la charge d'entraînement et ainsi d'optimiser la performance des athlètes. Cependant, bien que plusieurs d'entre-elles soit utilisées couramment sur le terrain, très peu ont été validées scientifiquement. A l'aide du cortisol salivaire, nous avons validé divers outils de quantification de la charge d'entraînement chez des marathoniens en lien avec le stress physiologique imposé par l'exercice. Nos résultats démontrent tout d'abord que le cortisol salivaire semble être une mesure fiable et non-invasive pour quantifier le stress physiologique induit par l'exercice. De plus, les valeurs de ce dernier furent corrélées avec différents outils prédicteurs du stress physiologique lors de l'entraînement. Il serait particulièrement pertinent, dans un projet de recherche futur, de développer l'instrumentation nécessaire permettant l'utilisation du cortisol salivaire par les entraîneurs sur le terrain. Ceci permettant à ces derniers d'évaluer précisément la charge d'entraînement subie par leurs athlètes.

La relation entre artiste et public en musique classique est traditionnellement définie par unparadigme où le professionnel de l’art est le constructeur exclusif du sens des œuvres artistiques, et où le public reconnaît une supériorité artistique ou scientifique dans lesens transmis par le professionnel de l’art. Or, on observe dans divers domaines un changement paradigmatique oùles consommateurs revendiquentune participation accrue à la construction du sensdes produits qu’ils reçoivent. Une pratique répandue chez les pianistes classiques, celle du récital commenté, s’accorde mal à ce changement paradigmatique, car la fonction de construction de sens repose essentiellement sur l’artiste. Dans une démarche de recherche-création, et afin d’explorer les impacts d’un élargissement de la fonction de construction de sens à une coopération artiste–public dansun récital commenté, nous avons élaboré un récital commenté interactif (RCI) où le public sélectionnait le matériau textuel et musical en direct au moyen d’une application numérique. Les auditeurs devaient construire un sens cohérent à partir d’un ensemble épars d’éléments culturels,qui gravitaient autour de la figure du compositeur Léo Roy (1887–1974). Ils retraçaient ensuite, dans un sondage,le récit qu’ils avaient perçu lors du RCI. En tant qu’artiste, nousavons personnellement présenté trois RCI, à la suite desquels les auditeurs ont rempli un sondage visant à évaluer leur expérience de concert ainsi que la construction de sens qu’ils avaient opéréeau cours de l’événement.Les auditeurs étaient généralement enthousiastes à l’idée d’occuper une fonction de construction de sens plus active, bien que ceci diffère d’un individu à l’autre et se décline en une variété d’attitudes face à la coopération artiste–public. La difficulté accrue résultant d’une telle réception demande des stratégies d’adaptation conséquentes de la part de l’artiste. Notre analyse montre que celui-ci peut moduler cinq paramètres pour adapter un RCIaux habiletés depublics variésdans le but d’offrir une expérience optimale aux auditeurs: la distance conceptuelle entre les modulesdu matériau culturel, l’ajout ou le retrait de données chronologiques, la consistance de l’introduction, la présentation des liens entre les moduleset la présentation des pièces musicales. Nous avançons que cette dynamique de réception confère une pertinence accrue à une pratique des pianistes classiques en l’adaptant à un paradigme de consommation contemporain. / The relation between artist and audience in classical music is traditionally defined by a paradigm in whichthe arts professional is the exclusive maker of the art work’s meaning, and where the audience recognizes an artistic or scientific authority in the meaning he receives from the arts professional.This is contrary to a paradigmatic shift that has been observed in various areas, and where consumers claim an increased control over the meaning-making of the products they consume. This leads to the realization that a favoured practice of classical pianist, the lecture-recital, is ill suited to this paradigmatic shift, since meaning-making in a lecture-recital is the sole responsibility of the artist.Using a research-creation approach, we devised in Interactive Lecture-Recital (ILR) in which the audience was responsible for selecting textual andmusical material by emitting live votes through a digital interface.Listeners therefore had to make a coherent meaning from scattered cultural elements, all of which revolved around Québécois composer Léo Roy (1887–1974).After eachof thethree ILR’s that I presented, audience members completed a survey aiming to assess their concert experience and their meaning-making at the ILR.Audience members generally welcomed enthusiastically the opportunity to play a more active meaning-making role, although individuals presented a variety of attitudes pertaining to artist–audience cooperation.This type of reception brings an increased difficulty for the spectator. This prompts an artist to use adaptation strategies, in order to enhance spectators’reception.An analysis of survey data shows five parameters that an artist can vary in order to adapt an ILR to various publics, with the goal of providing an optimal experience to audience members: conceptual distance between modulesof cultural material, addition or deletion of chronological data, completeness of the introduction, presentation of links between modules, and presentation of musical pieces. We argue that this kind of reception brings a new relevance to classical pianism, by adapting it to a contemporaryconsumption paradigm.

Une déficience de la fumarylacétoacétate hydrolase, dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine entraîne un désordre appelé tyrosinémie héréditaire de type I. Cette enzyme est exprimée principalement au niveau du foie et des reins. Cependant, l'analyse de la région promotrice de ce gène révèle la présence de 11 sites de liaison au facteur de transcription Sp1 et l'absence de boîte TATA et CAAT, caractéristiques associées aux gènes ubiquitaires. Pour résoudre ce dilemme, nous avons entrepris d'étudier la région promotrice du gène murin de la fah par identification des sites d'initiation de la transcription, par l'identification des sites de liaison possibles pour des facteurs de transcription et par transfection transitoire de cette région promotrice dans les cellules HeLa, NIH3T3 et HepG2. Nos résultats suggèrent que le promoteur agit de façon ubiquitaire et qu'il y a absence de promoteurs alternatifs pouvant expliquer la spécificité tissulaire de son expression.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / CONTEXTE: La maladie osseuse de Paget (MOP) est transmise sur un mode autosomique dominant dans 30% des cas. Les mutations de SQSTM-1 expliquent 37% des formes familiales, ce qui suggère la présence d’autres loci. OBJECTIFS: Identifier des variants rares (VR) de gènes candidats situés aux nouveaux loci 1p13 et 8q22. Rechercher une association génétique de la MOP avec ces gènes candidats dans la population canadienne-française. MÉTHODES: Certains gènes candidats à la MOP aux loci 1p13 et 8q22 ont été sélectionnés, puis séquencés dans un échantillon de découverte. La fréquence de l’allèle mineur d’un VR devait être inférieure à 0,05. 4 VR ont été génotypés chez 240 cas et 297 témoins. RÉSULTATS: 74 VR ont été identifiés. Un VR (TM7SF4; rs62620995; Leu397Phe) était prédit dommageable par 2 outils d’analyse in silico. rs35500845 (CTHRC1) et rs62620995 (TM7SF4) étaient associés à la MOP de façon statistiquement significative. Mot clés : Maladie osseuse de Paget, Remodelage osseux, Variants rares, Polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs), CTHRC1, TM7SF4 (DC-STAMP), Population canadienne-française, Population à effet fondateur. / BACKGROUND: Paget's disease of bone (PDB) is transmitted through autosomal dominant mode of inheritance in 30 percent of cases. Mutations of the SQSTM-1 gene account for 37 percent of familial forms of PDB, suggesting the involvement of other loci. PURPOSE: Identify rare variants (RV) of candidate genes located on new loci 1p13 and 8q22. Search for a genetic association of PDB with these candidate genes in the French-Canadian population. METHODS: We selected candidate genes on 1p13 and 8q22 loci and sequenced them in a discovery sample. RV was defined by a minor allele frequency less than 0.05. 4 RV were genotyped in 240 PDB patients and 297 healthy individuals. RESULTS: 74 RV were identified. One RV (TM7SF4; rs62620995; Leu397Phe) was predicted to be damaging by two in silico analysis tools. rs35500845 (CTHRC1) and rs62620995 (TM7SF4) were statistically associated with PDB. KEY WORDS: Paget’s disease of bone, bone remodelling, rare variants, polymorphisms, SNP, CTHRC1, TM7SF4, DC-STAMP, French Canadian population, founder effect population.

This thesis attempts to provide an encompassing account for the centuries-old question concerning how aspect and modality are grammaticalized in the verbal system in Biblical Hebrew. To this end, the semantics of the three verb forms qatal, yiqtol, and qotel are investigated by means of a theory-unbiased observation on the Biblical text. It is argued that Biblical Hebrew has an aspectual opposition of the perfective and the imperfective and that the two aspects are encoded by the verb forms qatal and qotel, respectively. Concerning the modal system in Biblical Hebrew, it is suggested that the Biblical Hebrew broadly distinguishes the realis and irrealis and that the irrealis is marked by a single verb form yiqtol. Finally, the verbs occasioned in the Book of Isaiah 52:13-53:12 are thoroughly examined in the light of the present study. The examination on the Isaiah passage consequently ascertains that the present study largely removes the existing obstacles in understanding Biblical Hebrew verb conjugations and lays the significant grounds toward the proper linguistic understanding of the Biblical text. / text

This dissertation investigates the verbal system of Persian and is focused on the interaction of modality, tense, aspect and negation in this language. The dissertation challenges the idea that the syntactic structure maps on to the semantic interpretation or vice-versa.It is argued that modals are raising constructions in some languages (Wurmbrand 1999). Modals in Persian, which do not have subject-raising constructions, show different behavior. First, the root complex modals are generally syntactic control in Wurmbrand's (1998, 2001) proposal. There are just a few gaps with respect to dynamic root modals. Second, all epistemic modals which are either defective auxiliary modals or complex modals take default agreements and are pseudo-raising constructions. Third, the syntactic structures of modals show that there is no one-to-one correspondence between the structural positions and semantic interpretations of modals in Persian except in the auxiliary modal bâyad 'must'.The second contribution of this dissertation is that the class of restructuring verbs varies across languages. German semantic control verbs are instances of restructuring constructions (Wurmbrand 2001) while the only case of restructuring in Persian is the functional restructuring which appears in auxiliary modals such as bâyad 'must' and šâyad 'may' since they are mono-clausal and do not have a CP.This dissertation also investigates the structure of complex verbal forms in Persian. It is argued that Persian future tense is an instance of Serial Verb Constructions. However, progressives which are bi-clausal constructions are Aspectual Complex predicates.In the case of the structural analysis of the interaction of Persian modals and negation, this dissertation shows that the syntactic structure maps on the semantic interpretation or vice-versa. There are just a few gaps with respect to the scope possibilities of particular modals.The final contribution of this dissertation is related to the problem of the word order of NV elements and LV within complex predicates. This research provides three suggestions regarding the clausal complement position in complex predicates, and suggests that the vP remnant movement is the most reasonable one, since it is compatible with the recent trends of syntactic theories and suggested for some other languages (Mahajan 2003).

This thesis presents a feature-based approach to aspect. I argue that both viewpoint aspect and lexical aspect are generated from the presence of functional properties that operate at three levels of syntactic structure: lexical, predicate, and clausal. The same aspectual feature has a different effect on the aspectual properties of the clause as a whole depending on the level at which it is active and the contrasts in which it participates. I illustrate this for English and Japanese, showing that a small number of syntactic features can capture the differences and similarities between the aspectual systems. I propose that aspect in English is determined by two functional heads: AspQ, which encodes quantity (i.e., telicity), and AspA, which encodes atomicity (i.e., punctuality). AspQ may either be a root modifier, lexically encoding quantity, or head a separate functional projection within the vP system, where it is licensed by a quantized argument. AspA may also be a root modifier, lexically encoding atomicity; it may also appear in the inflectional domain, where it encodes clausal non-atomicity (i.e., imperfective aspect). I propose that Japanese is like English in that AspA may be active at the root level; however, it differs from English in that AspA may also be active at the vP level, where it encodes the fact that the predicate is represented as a single unit. Japanese also differs from English in that it does not make use of the feature AspQ, meaning that Japanese has no quantity distinction, and makes use of the feature State, which heads a functional projection where light verbs such as iru &lsquo;be&rsquo; are merged. Thus, the differences in the aspectual systems of English and Japanese are attributed to a few features that are active at different levels of syntactic structure.