Dans ce mémoire, l’effet de la douleur expérimentale tonique sur l’acquisition et la rétention motrice a été évalué durant l’apprentissage d’une tâche d’atteinte perturbée par un champ de force. Deux variables ont été utilisées pour caractériser l’apprentissage moteur chez les deux groupes étudiés (Contrôle et Douleur) : (1) l’erreur cinématique moyenne, qui reflète la performance globale pendant la tâche; et (2) l’angle de déviation initiale, un indicateur des stratégies motrices anticipatoires. Nos résultats démontrent que la présence de douleur n’affecte pas la performance globale pendant les phases d’acquisition et de rétention motrices. Toutefois, les changements dans stratégies anticipatoires observées en début de mouvement sont augmentés en présence de douleur, et perdurent lors de l’évaluation de la rétention (jour 2) même si aucune douleur n’est présente. En conclusion, notre projet de recherche démontre la pertinence d’étudier l’effet de la douleur durant l’apprentissage moteur particulièrement pour les patients en réadaptation. / This master’s thesis is on the effect of tonic experimental pain on motor acquisition and retention while learning to reach in a force field. Two variables were used to characterize motor learning for Control and Pain groups; (1) the mean kinematic error associated to the global performance and (2) the initial angle of deviation, indicator of motor planning. Our results showed that tonic pain did not affect global performance during both acquisition and retention phases. However, the change in the anticipatory response in the feedforward component of the movement was increased. Interestingly, this behaviour was maintained on Day 2, despite the fact that no pain was then present. In conclusion, our work supports the importance of understanding the effect of pain on motor learning for patients in pain during their rehabilitation.

La perception du temps détient une place particulière dans le domaine de la psychophysique. N'ayant aucun organe sensoriel y étant rattaché, les modèles théoriques tentant de l'expliquer reposent sur le postulat que des mécanismes internes, tels que des rythmes biologiques ou encore une « horloge interne » impliquant des processus cognitifs tels que l'attention et la mémoire, permettent la perception du temps. Si les modèles éprouvés permettent d'interpréter et de prédire comment on perçoit et mémorise des durées, peu d'entre eux permettent d'expliquer parcimonieusement comment un patron rythmique est perçu. Jones et McAuley (2005) ont démontré à travers le Dynamic attending model, que la perception d'un patron rythmique est influencée par les caractéristiques de distributions de séquences rythmiques et influence par le fait même la représentation globale de la durée des séquences et, par extension, la perception du rythme. Inspirée de leur recherche, la présente étude a pour but d'observer si les caractéristiques de distributions globales, c.-à-d., la moyenne des intervalles, l'étendue entre les valeurs des durées, le nombre de durées différentes et la modalité sensorielle des marqueurs composant de courtes séquences rythmiques, exercent une influence sur le jugement de leurs durées.Des séquences de quatre sons ou de quatre cercles étaient présentées et suivies par une paire de sons ou de cercles. Les participants devaient juger si l'intervalle délimité par la dernière paire présentée était similaire, plus court ou plus long que les intervalles présentés dans la séquence. Les résultats révèlent que la performance des participants change selon la moyenne, l'étendue et la modalité sensorielle utilisée, les durées plus longues, de modalité auditive et variant peu en étendue sont les plus faciles à discriminer. De plus, la magnitude des erreurs d'estimation change en fonction de l'étendue et de l'interaction entre la moyenne et la modalité. L'influence de ces caractéristiques sur la perception d'un contexte global agit donc non seulement lorsque des sons composent de courtes séquences, mais aussi quand des stimuli visuels les composent, ou quand des séquences de sons et de stimuli visuels sont comparées. / The perception of time has a special place in psychophysics. Without any known sensory organ specifically designed to perceive it, many theoretical models are based on the postulate that there are biological rhythms, or an « internal clock » composed of attentional and memory processes, responsible for the perception of time. Even though well-established models of time perception can interpret and predict how durations are perceived and memorised, only a few explain parsimoniously how a rhythmic pattern is perceived. Jones and McAuley (2005) demonstrated that, through the understanding of the Dynamic attending model, the perception of a rhythmic pattern was influenced by the distributional characteristics of rhythmic sequences. Consequently, they also influenced the global representation of the sequence's durations, which, by extension, how rhythm was perceived. Inspired by their work, the present study aims to observe if global distributional characteristics, i.e., the mean duration of the intervals within a session, the range of intervals in a session, the number of different intervals used in a session and the sensory modality of the markers delimiting short rhythmic sequences influence the judge duration of the sequences. The sequences were composed of four sounds or circles followed by a pair of sounds or circles. Participants had to judge if the last interval presented was identical, shorter, or longer than the intervals composing the sequences. Results show that the mean interval duration, the range, and the sensory modality influence the performance of participants. Proportion of correct answers was better when M = 600 ms instead of M = 400 ms durations are used, when the range is narrow and when intervals are delimited with sounds. Moreover, the magnitude of estimations errors also depends on the range and on the interaction between mean interval and the sensory modality. Thus, the influence of these characteristics on the perception of a global context doesn't only happen with sounds but can also be observed when using visual stimuli (circles) or a combination of both.

L'asthme est une maladie chronique des voies aériennes répandue mondialement, connue comme un trait complexe, donc sous l'influence de plusieurs gènes (parmi lesquels un bon nombre a déjà été identifié) en interaction avec l'environnement. Le but de ce projet consiste à vérifier l'efficacité de l'outil bioinformatique Genes to Diseases (G2D), en l'utilisant pour la construction d'une liste de gènes qui pourront être ciblés en vue d'une analyse d'association entre des polymorphismes de ces gènes et l'asthme ainsi que les conditions reliées à la maladie. Dans ce contexte, une étude d'association sur certains gènes candidats sélectionnés parmi ceux de la liste proposée par l'outil G2D a été menée dans un échantillon familial du Saguenay-Lac-Saint-Jean. Elle a permis d'identifier un nouveau gène d'asthme, PTPRE, et par la même occasion, de démontrer l'efficacité de l'outil G2D. Ce dernier permet donc l'identification de nouveaux gènes associés aux traits complexes et facilite la tâche du chercheur en réduisant le temps requis par la revue de la littérature pour arriver à cette fin.

Le gène SCN5A encode la sous-unité principale du canal sodique cardiaque (Nav1.5). Ce canal est responsable de l'initiation et de la propagation du potentiel d'action cardiaque. Un dysfonctionnement de ce canal peut causer le syndrome du QT long de type 3 (LQT3) et la fibrillation auriculaire (AF). Les patients atteints du LQT3 sont à risques de développer des arythmies létales, particulièrement des torsades de pointes qui peuvent causer le syndrome de mort subite du nourrisson (SIDS). Objectifs : Le but de cette étude est de caractériser les propriétés biophysiques de trois mutations sur le gène SCN5A : Y1767C, S1333Y et K1493R. Ces trois mutations ont respectivement été retrouvées chez un patient souffrant du LQT3, chez un patient mort du SIDS et la dernière mutation chez un patient souffrant d'AF. Méthodes : Des cellules tsA 201 ont été transfectées avec le gène codant pour le canal sauvage et les gènes codant pour les canaux mutés. Par la suite, leurs caractéristiques biophysiques ont été étudiées par la méthode du patch-clamp en configuration cellule entière. Résultats : La mutation Y1767C est située dans le segment 6 du domaine IV (DIVS6). Cette mutation sur le canal produit un courant persistant et un courant de fenêtre augmenté, ces résultats expliquent les phénotypes cliniques des patients affectés de cette mutation. La ranolazine, un nouveau bloqueur des canaux Na+, peut bloquer efficacement le courant Na+ persistant et réduire le courant de fenêtre. Ces canaux mutés montrent aussi une augmentation de l'inhibition fréquence-dépendante ainsi qu'une réactivation lente. La mutation S1333Y est situé sur la boucle S4 et S5 du domaine III. L'étude fonctionnelle de ce canal montre un gain de fonction : un courant Na+ persistant et une augmentation du courant de fenêtre provoquée par un déplacement de -8 mV de l'activation et de +7mV de l'inactivation. La mutation K1493R est située sur la boucle entre les domaines III-IV. Cette mutation provoque un déplacement vers des potentiels plus dépolarisés de l'inactivation est entraîne une augmentation du courant de fenêtre. Conclusion : Les manifestations cliniques observées chez les patients sont probablement dues aux changements des propriétés biophysiques provoqués par les trois mutations sur Nav1.5 rapportées dans cette étude. Nous concluons donc que (1) Y1767C est une mutation provoquant le LQT3. L'effet observé par la ranolazine sur cette mutation (la ranolazine agit probablement comme un bloqueur des canaux ouverts) nous donne de nouveaux indices pour le traitement des patients porteurs de cette mutation. (2) La mort subite du nourrisson observé est probablement lié à un syndrome LQT3 associé à la mutation S1333Y. (3) La mutation K1493R provoque de la fibrillation auriculaire causée par une hyperexcitabilité des cardiomyocytes.

Le développement des technologies de l'information et de la communication donne lieu à des questionnements propres à notre époque, du droit à la déconnexion jusqu'à la protection de la vie privée. Comme une part prépondérante de nos vie publique, privée et intime transitent désormais par voie numérique, on peut se demander si la myriade de traces de soi que nous laissons derrière nous et sur laquelle nous n'avons pas toujours le contrôle n'aurait pas le potentiel de transformer le rapport que nous entretenons avec notre identité personnelle. La présente recherche étudie le rapport aux traces numériques des individus en lien avec la construction identitaire lors d'un évènement qui contraint à se redéfinir : la rupture amoureuse. J'ai choisi d'aborder l'identité à travers sa forme narrative, en m'appuyant principalement sur les travaux de Paul Ricœur. En me basant sur 14 entretiens semi-dirigés avec autant de personnes qui ont récemment vécu une rupture amoureuse, je me suis questionnée sur les pratiques de gestion des traces numériques et sur les usages des réseaux sociaux dans le contexte de la rupture amoureuse. Le rapport que l'on entretient à ses traces numériques dépend largement de la place que l'on est en mesure d'accorder à l'autre dans sa vie. Ainsi, la gestion des traces vise le plus souvent à faire le deuil de la relation. En ce sens, c'est dans un premier temps « pour soi » que l'on interagit avec ses traces numériques. La gestion de celles-ci permet non seulement d'aligner l'image de soi sur les réseaux sociaux au nouveau récit que l'on construit après la rupture, mais plus encore, c'est à travers ces pratiques que l'on parvient à transformer la manière dont on se définit soi-même. Lorsque le deuil de la relation est derrière soi, c'est alors plutôt à travers le regard des autres que les individus appréhendent leurs traces publiques et c'est avec de nouveaux objectifs et de nouvelles préoccupations en tête qu'ils interviennent sur celles-ci, alors qu'ils se redéfinissent dans l'horizon d'un avenir à bâtir avec un futur partenaire. / The development of information and communication technologies raises peculiar questions specific to our time, ranging from the right to disconnect to the protection of one's privacy. As a preponderant part of our public and private life is now digitalized, one can wonder if the myriad traces of the "self" that we leave behind - and about which we do not always possess full control - might have the potential to transform our relationship with our own identity. This thesis aims to understand how digital possessions affect the construction of self identity during a specific event that demands reflexivity: the romantic breakup. Following Paul Ricoeur's work, I conceptualize self-identity in its narrative form. I have conducted 14 comprehensive interviews with people who had recently experimented a romantic breakup. I then studied how these people managed their digital possessions and how they used social medias in the context of their relationship dissolution. Results show that the way people relate to their digital possessions differ following the place and importance they give to their ex-partner in their everyday life. Most often, managing their digital possessions helped them overcome their grief. In this sense, it is first "for themself" that they interact with their digital possessions. Managing them not only makes it possible to align their self-presentation on social media to the new narrative built after the breakup, but also, it is through these practices that one manages to transform the way she defines herself. Once the bereavement process is over, it is through other peoples' eyes that the participants apprehend their digital possessions. Moreover, they conceive and intervence on their digital possessions with new goals and new concerns in mind, in the hope of building a future with a prospect partner.

La préséniline-1 (PS1) mutée est associée à un développement très précoce de la maladie (chez les individus de 24-55 ans) d'Alzheimer. Dans la cellule, la PS1 existe principalement sous forme de fragments (N-terminaux et C-terminaux, respectivement NTFs et CTFs) qui semblent nécessaires à sa fonction et à l'activité [gamma]-secrétase étroitement liée à la formation des peptides [bêta]-amyloïdes neurotoxiques. Nous avons étudié l'organisation structurale et fonctionnelle de la PS1, ses fragments, et leurs relations avec les protéines impliquées dans la production des peptides [bêta]-amyloïdes. Dans un premier temps, des expériences en levure, confirmées avec des techniques d'immunobuvardage et d'immunoprécipitation en cellules de mammifères, nous ont permis de mettre en évidence un rôle de l'holoprotéine de la PS1 dans la génération des fragments NTFs et CTFs. De plus, il a été possible de démontrer une interaction directe entre PS1 et BACE (enzyme de type aspartyl protéase aussi appelée [bêta]-secrétase), les deux joueurs clés dans la production des peptides [bêta]-amyloïdes. Finalement, l'étude du rôle fonctionnel de cette interaction nous a fournis des résultats permettant de suggérer une régulation de la PS1 par BACE.

La schizophrénie est une maladie invalidante caractérisée par d’importants déficits sociaux qui affecte la capacité de comprendre et d’interagir avec autrui. Plus précisément, des déficits de théorie de l’esprit, c’est-à-dire la capacité de déduire les états mentaux d’autres personnes, sont un facteur prédictif important du niveau de fonctionnement au sein de la communauté en schizophrénie. La délimitation des facteurs sous-jacents aux déficits sociaux dans la schizophrénie est donc cruciale pour améliorer les interventions. L’hétérogénéité de la présentation clinique de la schizophrénie peut influencer les habiletés sociales. Par exemple, plusieurs patients démontrent de l’anxiété sociale, et la présence de cette comorbidité peut influencer davantage leur intégration sociale. De plus, l’hétérogénéité des types de tâches utilisées pour mesurer les déficits sociaux, et notamment le degré de dépendance de ces tâches au contexte, peut affecter les déficits observés dans la schizophrénie. La présente thèse décrit trois études visant à cerner si ces composantes reliées à la pathologie et aux tâches jouent un rôle dans les déficits sociaux en schizophrénie. Cette souligne particulièrement le rôle de la théorie de l’esprit (l’habilité à inférer l’état mental d’autrui), puisque cette habilité a un lien important avec le fonctionnement en schizophrénie. Cette thèse démontre que le trouble d’anxiété social est une comorbidité prévalente dans la schizophrénie, liée à la fois à la représentation clinique de la schizophrénie et au rang social (i.e. comment ils se comparent aux autres vis-à-vis leurs attributs personnels (chapitre 1). Globalement chez les patients atteints de schizophrénie, il est démontré que le traitement du contexte est une composante importante reliée aux déficits de théorie de l’esprit (chapitre 2). De plus, des résultats d’analyse IRMf démontrent que les patients atteints de schizophrénie présentent des activations altérées dans des régions du cerveau, telles que la jonction temporopariétale droite et le cortex cingulaire postérieur, lors du traitement du contexte dans des scénarios sociaux et non sociaux (chapitre 2, chapitre 3). Plus précisément, le chapitre 4 souligne que les patients ont une capacité réduite à moduler les réseaux cérébraux à grande échelle en réponse à des types de contexte différents. Le traitement du contexte peut représenter un déficit fondamental en schizophrénie qui pourrait être une cible lors d’interventions futures visant à améliorer les capacités sociales. Globalement, cette thèse souligne l’importance de prendre en compte l’hétérogénéité à la fois dans la schizophrénie et dans les tâches de la théorie de l’esprit dans de futures recherches sur le traitement social de la schizophrénie, en soulignant spécifiquement le rôle important du trouble de l’anxiété sociale et du traitement du contexte. / Schizophrenia is a highly disabling disorder characterized by significant social deficits that impair one’s ability to interact with and understand others. Specifically, impairments in Theory of Mind, i.e. the ability to infer the mental states of others, are an important predictor of community functioning in schizophrenia. Delineating the factors underlying social deficits in schizophrenia is thus crucial to developing improved treatment targets for functioning. Heterogeneity in the clinical presentation of schizophrenia may influence one’s socia l abilities. For instance, many patients also present with social anxiety, and this comorbid presentation may further affect their abilities to integrate in the social world. Additionally, heterogeneity in the types of tasks used to measure social deficits, and notably, the degree to which these tasks rely on context, may affect deficits observed in schizophrenia. The present thesis describes three studies that aim to pinpoint whether these illness- and task-related components play a role in social deficits in schizophrenia, with a particular focus on Theory of Mind abilities. This thesis demonstrates that social anxiety disorder is a prevalent comorbidity in schizophrenia related to both the clinical presentation of schizophrenia and to social rank (i.e. how they rank themselves compared to others on personal attributes; Chapter 1). In patients with schizophrenia overall, results also highlight that context processing is an important component related to deficits on Theory of Mind tasks (Chapter 2). Additionally, fMRI results demonstrate that patients with schizophrenia display altered activation in brain regions (e.g. right temporo-parietal junction, posterior cingulate cortex) during processing context in social and non-social scenarios (Chapter 2, Chapter 3). Specifically, Chapter 3 highlights that patients have a reduced ability to modulate large-scale brain networks in response to different types of context. Context processing may represent a core deficit in schizophrenia that could be a target in future interventions to improve social abilities. Overall, this thesis underlines the importance of considering heterogeneity in both schizophrenia and in Theory of Mind tasks in future research of social processing in schizophrenia, specifically highlighting the important role of social anxiety disorder and context processing.

Les spermatozoïdes complètent l'acquisition de leur pouvoir fécondant lors d'un processus de maturation post-éjaculatoire nommé la capacitation. Ce processus nécessite un ensemble de modifications membranaires et intracellulaires, dont l'augmentation de la phosphorylation en tyrosine des protéines. Différentes enzymes à activité tyrosine kinase participent à cette augmentation mais aucune n'a été trouvée responsable de la totalité des événements de phosphorylation en tyrosine associés à la capacitation. L'expression de la Janus kinase (JAK) 1 fut récemment démontrée dans les spermatozoïdes. Toutefois, sa contribution à l'augmentation du contenu en phosphotyrosine des protéines n'est pas déterminée. Dans les cellules somatiques, les substrats des JAKs sont des facteurs de transcription de la famille des signal transducer and activator of transcription (STAT). Cette cascade de signalisation intervient dans une multitude de processus biologiques et est activée en réponse à la liaison des cytokines et des facteurs de croissance. Bien que l'expression du récepteur de l'interleukine-6 (IL-6) et de certains membres de la famille des STATs a préalablement été rapportée dans les spermatozoïdes, leur rôle lors du processus de capacitation n'est pas encore déterminé. Le but de ce projet de doctorat consistait donc à caractériser les intermédiaires de la voie JAK/STAT présents dans les spermatozoïdes humains. J'ai d'abord confirmé la présence du récepteur de 1TL-6 à la surface membranaire des spermatozoïdes sans qu'il soit possible, toutefois, de démontrer son activation et d'identifier des substrats potentiels de JAK1. De façon surprenante, les facteurs de transcription STAT1, 3, 4, 5 et 6 sont tous détectés dans les spermatozoïdes. À l'exception de STAT4, présent au niveau de la thèque périnucléaire, tous ces intermédiaires sont associés aux structures cytosquelettiques du flagelle. La localisation cellulaire des STATs ajoutée à l'absence d'activité de transcription dans les spermatozoïdes suggèrent fortement que ces protéines jouent un rôle moins classique dans les gamètes mâles matures. L'inhibition de STAT3 lors du processus de capacitation produit une baisse de la motilité et une altération de la fonction mitochondriale. Les résultats de cette étude sont en accord avec un rôle de STAT3 dans des activités indépendantes de son activité de facteur de transcription et reliées à la survie des spermatozoïdes lors des événements précédents la fécondation. Enfin, j'ai tenté d'explorer l'implication de STAT3 dans la voie dépendante de l'AMPc. Cette dernière étude suggère qu'une voie de signalisation commune mène à l'activation de la protéine kinase dépendante de l'AMPc et a permis d'identifier un nouveau substrat potentiel de cette enzyme dans les spermatozoïdes, soit la triosephosphate isomérase.

La protéine Fragile Mental Retardation (FMRP) dont l'absence est la cause de la majorité des cas du syndrome du X-Fragile, possède différents domaines fonctionnels dont un tandem des domaines KH (KHI et KH2), domaines de liaison à l'ARN. Un cas unique de substitution du résidu isoleucine (I) en position 304 en asparagine (N) dans le domaine KH2 de la protéine mène à une forme très sévère du syndrome, observation qui atteste l'importance de ce domaine dans la fonction de la protéine. L'homologue du domaine KH2, le domaine KHI ne s'est pas encore vu attribuer un quelconque rôle dans la fonction de la protéine chez l'humain. L'identification des rôles des domaines fonctionnels est fondamentale pour comprendre le fonctionnement de la protéine par ses interactions avec l'ARN ou avec des partenaires protéiques. La FMRP est le produit du gène FMR1 qui possède aussi des homologues chez de nombreux organismes dont la drosophile, bon modèle génétique chez qui le gène possède une forte homologie avec celle de l'humain. En effet, le modèle de la drosophile à été utilisé précédemment pour l'identification de partenaires protéique de la dFMRP (drosophila FMRP) puis extrapolé et vérifié chez la protéine humaine. II a été montré que la mutation dans le domaine KHI de la dFMRP provoque une variation phénotypique chez la mouche. La question majeure est de savoir si cette même mutation dans le domaine KHI chez l'humain provoque aussi une variation de phénotype? Dans cette étude, nous avons construit des plasmides d'expression de la protéine FMRP et dFMRP de type sauvage et de ses mutants. FMRP étant impliquée dans la régulation de la traduction et dans la formation de granules de stress, nous avons analysé la capacité de la protéine à former ces granules de stress afin d'étudier l'impact des mutations sur son comportement. Nous avons pu confirmer la différence dans le patron de distribution de la protéine selon qu'elle est mutée ou non tant pour la protéine humaine que pour la protéine de drosophile. Du point de vue de la formation des granules de stress, le KHI semble être plus important que le KH2 chez la drosophile et cette tendance s'inverse chez l'humain. D'un autre coté, nous avons montré que la présence de ces mutations dans la protéine empêche partiellement celle-ci de réagir au stress chimique et cette modification de la protéine touche aussi la capacité de réponse de la cellule aux stress. Pour finir, on note que l'interaction de la protéine de drosophile avec la machinerie traductionnelle est très majoritairement médiée par des interactions protéine-protéine. Suite à ces résultats, nous avons conclu que les domaines KHI et KH2 (domaine de liaison à l'ARN), bien que n'étant pas indispensables à la formation de granules par la protéine, possèdent une certaine importance et le domaine KH arborant cette importance varie entre l'humain et la drosophile.

Contexte : Les différents symptômes physiques, la détresse émotionnelle et les complications neuropsychiatriques prédisposent les individus atteints de cancer avancé à consommer beaucoup de médicaments. Objectifs : Les objectifs de ce projet sont de décrire le profil psychopharmacologique des participants à une étude visant l’amélioration de la qualité de vie en phase avancée de cancer et d’explorer l’impact potentiel d’une intervention psychologique sur les doses consommées. Méthodes : Une analyse des profils pharmacologiques ainsi qu’une validation téléphonique de la consommation réelle de médicaments ont été réalisées à cinq reprises sur six mois auprès des 137 participants répartis aléatoirement en deux groupes : intervention (n=71) et témoin (n=66). Des doses moyennes quotidiennes consommées ont été calculées pour tous les participants et des analyses descriptives ont été réalisées pour décrire les ordonnances et l’usage des différents médicaments. Dans un deuxième temps, pour vérifier l’effet de l’intervention sur les doses consommées à travers les cinq périodes de suivi, des analyses de régression linéaire de type GEE (generalized estimating equation) ont été réalisées. Résultats : Près des trois quarts des participants avaient minimalement un psychotrope à leur profil pharmacologique et plus du tiers d’entre eux consommaient trois classes ou plus de médicaments simultanément. Les classes les plus fréquemment utilisées étaient les coanalgésiques (41,2 %), les analgésiques non opioïdes (40,5 %) et les benzodiazépines (39,9 %). L’influence potentielle de l’intervention psychologique sur l’usage des médicaments n’a pas pu être démontrée statistiquement, mais des corrélations d’intensité « faibles » et « moyennes » ont pu être confirmées entre les scores aux échelles de mesure de la détresse et de la qualité de vie et les doses de médicaments. Conclusion : Ce projet a permis de confirmer que la gestion de la douleur et des symptômes émotionnels occupe une place importante dans le profil pharmacologique des patients atteints de cancer avancé. Il ouvre la porte à d’autres études descriptives sur l’usage des médicaments et sur l’influence potentielle d’interventions non pharmacologiques sur les doses consommées par les patients atteints de cancer avancé.