Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur. / Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le couplage croisé entre les esters allyliques et les composés carbonylés promu par le diiodure de samarium est une méthode efficace pour la formation de liaisons carbone-carbone. Une approche « umpolung » de réaction entre un composé carbonylé électrophile et un allylsamarien nucléophile, obtenu sans la réduction préalable d’espèces de type π-allylmétal de transition intermédiaires, fournirait une nouvelle voie plus simple pour la construction de cette liaison dans des conditions douces.Les esters allyliques de type dihydropyranyle se sont montrés d’excellents substrats dans les réactions d'allylation, d’aldéhydes ou de cétones, induites par le diiodure de samarium évitant ainsi l'utilisation de catalyseurs au palladium ou d’un autre additif. En série glycal, la nature et la configuration du substituant en position C-4 jouent un rôle très important à la fois sur le rendement et sur la structure des produits modifiés. Les couplages réducteurs directs ont lieu régiosélectivement en C-3 avec une stéréochimie relative 3,4-trans. La même stratégie appliquée aux dérivés Neu5Ac2en de l’acide sialique a permis d’obtenir par réactions à basse température, les produits de couplage en C-2 avec des rendements quantitatifs et une parfaite régio- et stéréosélectivité. Cette transformation donne un nouvel accès facile, rapide et très efficace aux α-C-sialosides. / The cross-coupling of allylic esters and carbonyl compounds promoted by samarium diiodide is an efficient method for the formation of carbon-carbon bonds. An umpolung approach, reaction between a carbonyl electrophile and an allyl samarium nucleophile, without the prior reduction of the intermediate π-allyl transition metal complexes, would provide a simple route for this bond construction under mild conditions.Dihydropyranyl allylic esters have been found to be excellent substrates for carbonyl allylation reactions mediated by samarium diiodide – without the use of palladium catalysts or any other additive. In glycal series, the nature and the configuration of the substituent at the C-4 position play crucial roles both on yields and structures of the modified products. The direct reductive couplings take place regioselectively at C-3 with a 3,4-trans relationship. Applied to Neu5Ac2en derivatives of sialic acid, the same strategy furnished the coupling products at the anomeric position in quantitative yields and with a perfect regio- and stereoselectivity. This transformation provides an easy, rapid and efficent access to α-C-sialosides.

No description available.

No description available.

Streptococcus suis et Streptococcus du groupe B (GBS) sont deux bactéries encapsulées qui induisent des pathologies similaires chez l’homme et/ou l’animal, incluant septicémies et méningites. La capsule polysaccharidique (CPS) est un facteur de virulence clé de ces deux pathogènes et les anticorps (Ac) anti-CPS présentent un bon potentiel protecteur. Néanmoins, ces molécules sont faiblement immunogéniques et les mécanismes de la génération de la réponse humorale anti-CPS demeurent méconnus. L’objectif principal de cette thèse était d’évaluer les caractéristiques et les mécanismes du développement de la réponse Ac dirigée spécifiquement contre les CPS de S. suis et GBS, ainsi que l’effet de la biochimie de la CPS dans cette réponse. Nous avons étudié S. suis types 2 et 14 et GBS types III et V, dont les CPS présentent plusieurs similarités dans leurs compositions et leurs structures, incluant la présence d’acide sialique, un sucre potentiellement immunosuppresseur, tout en possédant une antigénicité propre. Nous avons tout d’abord analysé la nature de la réponse Ac anti-CPS sérique face à la bactérie entière. Les souris infectées par S. suis développent une réponse très faible (S. suis type 2) voire insignifiante (S. suis type 14) de profil isotypique restreint à l’IgM et sont incapables de monter une réponse mémoire efficace face à une seconde infection. Un profil similaire est obtenu chez le porc infecté par S. suis type 2. On détecte des titres d’IgM anti-CPS significatifs chez les souris infectées par GBS (type III ou V). Toutefois, la magnitude de la réponse reste globalement faible et aucune commutation de classe n’est observée. Nous avons ensuite examiné l’influence de la biochimie de la CPS sur ces profils de réponse en conduisant des expériences avec la CPS hautement purifiée de ces pathogènes. Tandis que la CPS de GBS type III administrée aux souris conserve des propriétés immunogéniques similaires à celles observées durant l’infection par la bactérie intacte, les CPS de S. suis type 2 et GBS type V perdent toute capacité à induire une réponse Ac spécifique. L’analyse de l’interaction in vitro des CPS avec les cellules dendritiques (DC) murines, des acteurs clés dans la détection des pathogènes et l’orchestration des réponses immunitaires subséquentes, révèle que ces molécules stimulent la production de niveaux conséquents de chémokines via différents récepteurs. Néanmoins, les CPS sont inaptes à induire la sécrétion de cytokines et elles interfèrent avec la capacité des DC à exprimer BAFF, une cytokine clé dans la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes. L’utilisation de CPS chimiquement désialylées démontre que l’acide sialique ne joue aucun rôle immunosuppresseur majeur dans le développement de la réponse Ac dirigée contre les CPS purifiées de S. suis ou GBS, ni sur l’interaction des CPS avec les DC in vitro, ni sur profil de la réponse in vivo. D’autres propriétés biochimiques intrinsèques à ces CPS seraient responsables de l’inaptitude de l’hôte infecté à monter une réponse Ac adéquate et les identifier constituera un outil précieux pour une meilleure compréhension de l’immunopathogénèse de S. suis et GBS ainsi que pour développer des moyens de lutte efficaces contre ces bactéries. / Streptococcus suis and Group B Streptococcus (GBS) are two encapsulated bacteria that induce similar pathologies in humans and/or animals, including septicemia and meningitis. The capsular polysaccharide (CPS) is a major virulence factor for both pathogens and CPS-specific antibodies (Ab) display a good protective potential. However, CPSs are weak immunogenic molecules and the mechanisms of the generation of the CPS-specific humoral response remain poorly known. Thus, the main objective of this thesis was to evaluate the characteristics and the mechanisms of the development of the Ab response directed against S. suis and GBS CPSs, as well as the influence of the biochemistry of the CPS on this response. We worked with S. suis types 2 and 14 and GBS types III and V, whose CPSs present several similarities in their compositions and structures, including the presence of sialic acid, a potentially immunosuppressive sugar, while being very distinct antigens. Initially, we analyzed the features of the CPS-specific serum Ab response to whole bacteria. S. suis-infected mice developed a very low (S. suis type 2) to undetectable (S. suis type 14) response restricted to the IgM isotype, and were unable to mount an efficient memory response after a secondary infection. A similar profile of response was obtained in S. suis type 2-infected pigs. We detected significant CPS-specific IgM titers in GBS-infected mice (type III or V). Nonetheless, the magnitude of the response remained globally low and no isotype switching was observed. Then, we examined the influence of the biochemistry of the CPS on these response profiles by conducting experiments with highly purified CPSs from these pathogens. Whereas the purified GBS type III CPS administrated to mice retained similar immunogenic properties as those observed during the infection with the intact bacteria, purified S. suis type 2 and GBS type V CPSs were no longer able to induce a specific Ab response. The analysis of the in vitro interaction between the CPSs and murine dendritic cells (DCs), crucial actors in the detection of pathogens and the orchestration of subsequent immune responses, revealed that these molecules stimulate the production of significant levels of chemokines through different receptors. Nevertheless, CPSs were unable to induce cytokine secretion and interfered with the ability of DCs to express BAFF, a key cytokine for B lymphocyte differentiation into plasma cells. The use of chemically desialylated CPSs demonstrated that sialic acid does not play a major immunosuppressive role in the development of the Ab response specific to purified S. suis or GBS CPSs, neither on the in vitro interaction between CPSs and DCs, nor on the profile of the in vivo response. Other biochemical properties intrinsic to these CPSs would be responsible for the inaptitude of the infected host to mount an adequate Ab response, and their identification will be a precious tool for a better understanding of the immunopathogenesis of S. suis and GBS, as well as for the development of efficient strategies to fight against these bacteria.