The following results were obtained in the presented thesis: 1. Based on a previous work on the MoM method, a software modulus was created and tested in MATLAB, which solves a small-size scanning metal array with arbitrary element position and arbitrary lumped loading. 2. The solver was applied to optimize a broadband planar array of dipoles using the concept of negative lumped loading, which was introduced by R.C. Hansen in 2003. The problem statement was formulated by E. Kratzenberg of MIT Haystack Observatory. 3. The optimization implies full testing of varied array configurations with different element numbers, dipole thicknesses, generator impedances, and lumped loading values. 4. The results obtained indicate that that both 4x4 and 6x6 arrays of dipoles may be optimized over the frequency band from 50 to 300 MHz. The optimization means that the Scan Element Pattern of the array at zenith nearly follows the theoretical limit (area gain per element).

Les liposomes sont des nanovecteurs polyvalents et prometteurs quant à leur utilisation dans plusieurs domaines. Il y a une décennie, un nouveau type de liposome constitué d’amphiphiles monoalkylés et de stérols est né fortuitement dans notre groupe. Ils sont nommés Stérosomes puisqu’ils contiennent une grande proportion de stérols, entre 50 et 70 mol %. Les objectifs de cette thèse sont de développer de nouvelles formulations de Stérosomes ayant des caractéristiques spécifiques et d’acquérir une compréhension plus profonde des règles physicochimiques qui dictent leur comportement de phase. Nous avons spécifiquement examiné le rôle de motifs moléculaires des stérols, de la charge interfaciale et de la capacité à former des liaisons H dans les interactions intermoléculaires menant à l’autoassemblage. Le comportement de phase a été caractérisé par calorimétrie différentielle à balayage (DSC), par spectroscopie infrarouge (IR) et par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du deutérium (²H NMR). Premièrement, nous avons établi certaines corrélations entre la structure des stérols, leur tendance à former des bicouches fluides en présence d'amphiphile monoalkylé et la perméabilité des grandes vésicules unilamellaires (LUV) formées. La nature des stérols module les propriétés de mélange avec de l’acide palmitique (PA). Les stérols portant une chaîne volumineuse en position C17 sont moins aptes à induire des bicouches fluides que ceux qui ont une chaîne plus simple, comme celle du cholestérol. Un grand ordre de la chaîne alkyle de PA est un effet commun à tous les stérols investigués. Il a été démontré que la perméabilité des LUV peut être contrôlée en utilisant des stérols différents. Cependant, ces stérols n’ont aucun impact significatif sur la sensibilité des Stérosomes au pH. Afin de créer des liposomes qui sont sensibles au pH et qui ont une charge positive à la surface, des Stérosomes composés de stéarylamine et de cholestérol (Chol) ont été conçus et caractérisés. Il a été conclu que l’état de protonation de l’amine, dans ce travail, ou du groupe carboxylique, dans un travail précédent, confère une sensibilité au pH et détermine la charge à la surface du liposome. Les premiers Stérosomes complètement neutres ont été fabriqués en utilisant un réseau de fortes liaisons H intermoléculaires. Le groupe sulfoxyde est capable de former de fortes liaisons H avec le cholestérol et les molécules d’eau. Une bicouche fluide métastable a été obtenue, à la température de la pièce, à partir d'un mélange équimolaire d’octadécyl méthyl sulfoxyde (OMSO) et de Chol. Ce comportement distinct a permis d’extruder le mélange pour former des LUV à la température de la pièce. Après 30 h, le temps de vie de la phase métastable, des Stérosomes stables et imperméables existaient toujours sous une forme solide. Un diagramme de température-composition a été proposé afin de résumer le comportement de phase des mélanges d’OMSO/Chol. Finalement, nous avons élaboré des Stérosomes furtifs en incorporant du polyéthylène glycol (PEG) avec une ancre de cholestérol (PEG-Chol) à l’interface de Stérosomes de PA/Chol. Jusqu’à 20 mol % de PEG-Chol peut être introduit sans perturber la structure de la bicouche. La présence du PEG-Chol n’a aucun impact significatif sur la perméabilité de la LUV. L'encapsulation active de la doxorubicine, un médicament contre le cancer, a été réalisée malgré la faible perméabilité de ces LUV et la présence du PEG à l’interface. L’inclusion de PEG a modifié considérablement les propriétés de l’interface et a diminué la libération induite par la variation de pH observée avec des LUV nues de PA/Chol. Cette formulation inédite est potentiellement utile pour l’administration intraveineuse de médicaments. / Liposomes are promising and versatile nanocarriers suitable for potential applications in many fields. A decade ago, a new type of liposomes formed from monoalkylated amphiphiles and sterols was born somehow fortuitously in our group. They are referred to as Sterosomes, because they contain a large proportion of sterols, between 50 and 70 mol %. The objectives of the present thesis are to develop novel Sterosome formulations with specific features, and to gain a deeper understanding of the physicochemical rules that dictate their phase behavior. We have specifically examined the role of the molecular features of sterols, of the interfacial charges and of the H-bond capacity in the intermolecular interactions leading to the self-assembly. The phase behavior was characterized by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (IR), and nuclear magnetic resonance spectroscopy of deuterium (2H NMR). First, we have established some correlations between the structure of the sterols, the propensity to form fluid bilayers, and the permeability of the resulting large unilamellar vesicles (LUVs). The nature of the sterol modulates the properties of the mixture with palmitic acid (PA). Sterols bearing a bulky tail chain at C17 are less capable to induce fluid bilayers than those with a non-bulky tail chain, like that of cholesterol. A large ordering of the alkyl chain of PA is an effect exhibited by all of the investigated sterols. It is shown that the permeability of the LUVs can be controlled using different sterols. However, these sterols have no significant impact on the pH-sensitivity of Sterosomes. In order to create liposomes that are pH-sensitive and that have a positive surface charge, Sterosomes composed of stearylamine and cholesterol (Chol) were designed and characterized. It is concluded that the protonation/deprotonation state of the amine (in this work) and carboxylic acid (in previous work) groups confers the pH-sensitivity and determines the surface charge of the liposomes. The first completely neutral Sterosomes were crafted based on the creation of strong intermolecular hydrogen bond networks. The sulfoxide group was capable of forming strong hydrogen bonds with cholesterol and water molecules. In an equimolar octadecyl methyl sulfoxide (OMSO)/Chol mixture, a metastable fluid bilayer was obtained at room temperature. This distinct phase behavior allowed extruding the mixtures to form LUVs at room temperature. After 30 h, the life-time of the metastable phase, stable and impermeable Sterosomes still existed in the solid form. A temperature–composition diagram was proposed to summarize the phase behavior of OMSO/Chol mixtures. Finally, a further step was made to prepare “stealth” Sterosomes by incorporating polyethylene glycol (PEG) with a cholesterol anchor (PEG-Chol) at the interface of PA/Chol Sterosomes. Up to 20 mol % PEG-Chol can be introduced without disturbing the bilayer structure. The presence of PEG-Chol had no significant impact on the permeability of the resulting LUVs. Active-loading of an anti-cancer drug, doxorubicin, can be achieved despite the low permeability of these LUVs and the presence of the PEG at the interface. The inclusion of PEG modified considerably the interface properties and decreased significantly the pH-triggered release observed with naked PA/Chol LUVs. This novel formulation is potentially useful for the application of intravenous administration in the drug delivery field.

Les liposomes sont des nanovecteurs polyvalents et prometteurs quant à leur utilisation dans plusieurs domaines. Il y a une décennie, un nouveau type de liposome constitué d’amphiphiles monoalkylés et de stérols est né fortuitement dans notre groupe. Ils sont nommés Stérosomes puisqu’ils contiennent une grande proportion de stérols, entre 50 et 70 mol %. Les objectifs de cette thèse sont de développer de nouvelles formulations de Stérosomes ayant des caractéristiques spécifiques et d’acquérir une compréhension plus profonde des règles physicochimiques qui dictent leur comportement de phase. Nous avons spécifiquement examiné le rôle de motifs moléculaires des stérols, de la charge interfaciale et de la capacité à former des liaisons H dans les interactions intermoléculaires menant à l’autoassemblage. Le comportement de phase a été caractérisé par calorimétrie différentielle à balayage (DSC), par spectroscopie infrarouge (IR) et par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du deutérium (²H NMR). Premièrement, nous avons établi certaines corrélations entre la structure des stérols, leur tendance à former des bicouches fluides en présence d'amphiphile monoalkylé et la perméabilité des grandes vésicules unilamellaires (LUV) formées. La nature des stérols module les propriétés de mélange avec de l’acide palmitique (PA). Les stérols portant une chaîne volumineuse en position C17 sont moins aptes à induire des bicouches fluides que ceux qui ont une chaîne plus simple, comme celle du cholestérol. Un grand ordre de la chaîne alkyle de PA est un effet commun à tous les stérols investigués. Il a été démontré que la perméabilité des LUV peut être contrôlée en utilisant des stérols différents. Cependant, ces stérols n’ont aucun impact significatif sur la sensibilité des Stérosomes au pH. Afin de créer des liposomes qui sont sensibles au pH et qui ont une charge positive à la surface, des Stérosomes composés de stéarylamine et de cholestérol (Chol) ont été conçus et caractérisés. Il a été conclu que l’état de protonation de l’amine, dans ce travail, ou du groupe carboxylique, dans un travail précédent, confère une sensibilité au pH et détermine la charge à la surface du liposome. Les premiers Stérosomes complètement neutres ont été fabriqués en utilisant un réseau de fortes liaisons H intermoléculaires. Le groupe sulfoxyde est capable de former de fortes liaisons H avec le cholestérol et les molécules d’eau. Une bicouche fluide métastable a été obtenue, à la température de la pièce, à partir d'un mélange équimolaire d’octadécyl méthyl sulfoxyde (OMSO) et de Chol. Ce comportement distinct a permis d’extruder le mélange pour former des LUV à la température de la pièce. Après 30 h, le temps de vie de la phase métastable, des Stérosomes stables et imperméables existaient toujours sous une forme solide. Un diagramme de température-composition a été proposé afin de résumer le comportement de phase des mélanges d’OMSO/Chol. Finalement, nous avons élaboré des Stérosomes furtifs en incorporant du polyéthylène glycol (PEG) avec une ancre de cholestérol (PEG-Chol) à l’interface de Stérosomes de PA/Chol. Jusqu’à 20 mol % de PEG-Chol peut être introduit sans perturber la structure de la bicouche. La présence du PEG-Chol n’a aucun impact significatif sur la perméabilité de la LUV. L'encapsulation active de la doxorubicine, un médicament contre le cancer, a été réalisée malgré la faible perméabilité de ces LUV et la présence du PEG à l’interface. L’inclusion de PEG a modifié considérablement les propriétés de l’interface et a diminué la libération induite par la variation de pH observée avec des LUV nues de PA/Chol. Cette formulation inédite est potentiellement utile pour l’administration intraveineuse de médicaments. / Liposomes are promising and versatile nanocarriers suitable for potential applications in many fields. A decade ago, a new type of liposomes formed from monoalkylated amphiphiles and sterols was born somehow fortuitously in our group. They are referred to as Sterosomes, because they contain a large proportion of sterols, between 50 and 70 mol %. The objectives of the present thesis are to develop novel Sterosome formulations with specific features, and to gain a deeper understanding of the physicochemical rules that dictate their phase behavior. We have specifically examined the role of the molecular features of sterols, of the interfacial charges and of the H-bond capacity in the intermolecular interactions leading to the self-assembly. The phase behavior was characterized by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (IR), and nuclear magnetic resonance spectroscopy of deuterium (2H NMR). First, we have established some correlations between the structure of the sterols, the propensity to form fluid bilayers, and the permeability of the resulting large unilamellar vesicles (LUVs). The nature of the sterol modulates the properties of the mixture with palmitic acid (PA). Sterols bearing a bulky tail chain at C17 are less capable to induce fluid bilayers than those with a non-bulky tail chain, like that of cholesterol. A large ordering of the alkyl chain of PA is an effect exhibited by all of the investigated sterols. It is shown that the permeability of the LUVs can be controlled using different sterols. However, these sterols have no significant impact on the pH-sensitivity of Sterosomes. In order to create liposomes that are pH-sensitive and that have a positive surface charge, Sterosomes composed of stearylamine and cholesterol (Chol) were designed and characterized. It is concluded that the protonation/deprotonation state of the amine (in this work) and carboxylic acid (in previous work) groups confers the pH-sensitivity and determines the surface charge of the liposomes. The first completely neutral Sterosomes were crafted based on the creation of strong intermolecular hydrogen bond networks. The sulfoxide group was capable of forming strong hydrogen bonds with cholesterol and water molecules. In an equimolar octadecyl methyl sulfoxide (OMSO)/Chol mixture, a metastable fluid bilayer was obtained at room temperature. This distinct phase behavior allowed extruding the mixtures to form LUVs at room temperature. After 30 h, the life-time of the metastable phase, stable and impermeable Sterosomes still existed in the solid form. A temperature–composition diagram was proposed to summarize the phase behavior of OMSO/Chol mixtures. Finally, a further step was made to prepare “stealth” Sterosomes by incorporating polyethylene glycol (PEG) with a cholesterol anchor (PEG-Chol) at the interface of PA/Chol Sterosomes. Up to 20 mol % PEG-Chol can be introduced without disturbing the bilayer structure. The presence of PEG-Chol had no significant impact on the permeability of the resulting LUVs. Active-loading of an anti-cancer drug, doxorubicin, can be achieved despite the low permeability of these LUVs and the presence of the PEG at the interface. The inclusion of PEG modified considerably the interface properties and decreased significantly the pH-triggered release observed with naked PA/Chol LUVs. This novel formulation is potentially useful for the application of intravenous administration in the drug delivery field.

Mémoire par article / Hypothèse : L’incorporation dans des liposomes d’aptamères spécifiques à un principe actif permet d’obtenir une encapsulation active du principe actif et de modifier les profils de libération sans diminuer l’efficacité thérapeutique. Méthode : Une série d’aptamères d’affinité variable a été incorporée dans la préparation de liposomes cationiques. Ces lipoplexes ainsi formés ont été caractérisés en taille par diffusion dynamique de la lumière et par la mesure du potentiel de surface zêta. Ils ont été optimisés en matière de complexation maximale des aptamères, puis incubés avec la doxorubicine, choisie comme principe actif modèle. L’efficacité d’encapsulation de la doxorubicine a été comparée avec et sans aptamères, et contre la méthode d’encapsulation active offerte commercialement. Les meilleures formulations ont été étudiées sur le plan de la cinétique de libération et l’efficacité de celles-ci a été évaluée pour leur cytotoxicité sur des cellules cancéreuses de type HeLa. Résultats : Les vecteurs cationiques optimisés permettent la complexation d’au moins 94% des aptamères. Trois des quatre aptamères ont démontré de l’encapsulation active de la doxorubicine, avec des efficacités d’encapsulation allant jusqu’à 85%. De ces trois formulations, différents profils de libération ont été obtenus, permettant tous une libération plus importante qu’une formulation ressemblant aux liposomes commerciaux de doxorubicine (Doxil®). L’efficacité des trois formulations testées sur les cellules HeLa s'est avérée équivalente ou supérieure au standard similaire du Doxil®. / Hypothesis : Incorporation in some liposomes of specific aptamers for a drug allowed the obtaining of active encapsulation of that drug and allowed the modification of their drug release profiles, without negatively impacting its therapeutic efficacy. Methods : A series of aptamers of various affinity were incorporated in the preparation of cationic liposomes. The resulting lipoplexes were characterized for their size by dynamic light scattering method and their surface potential were analysed by zeta potential measurement. Lipoplexes were optimized in terms of highest aptamer complexation and they were incubated with doxorubicin, a model drug that was chosen. The encapsulation efficiency of doxorubicin was compared with and without the presence of aptamers, and with the commercially available active loading method. The best formulations were studied for their doxorubicin’s release kinetic, with the different aptamers, and they were tested for their cytotoxicity on HeLa cancer cells. Results : Cationic liposomes were optimized to allow a minimum aptamer complexation of 94%. Three out of the four tested aptamers were able to demonstrate active loading capabilities, with up to 85% encapsulation efficiencies. Out of these three formulations, very different release profiles were found, all allowing more initial content release of the commercially-like available doxorubicin’s liposomes (Doxil®). The efficacy of those three formulations on HeLa cancer cells demonstrated equivalent or higher cytotoxicity than the similar standard of Doxil®.

La préparation de formulations à libération contrôlée est le domaine des sciences pharmaceutiques qui vise à modifier l’environnement immédiat des principes actifs pour en améliorer l’efficacité et l’innocuité. Cet objectif peut être atteint en modifiant la cinétique de circulation dans le sang ou la distribution dans l’organisme. Le but de ce projet de recherche était d’étudier le profil pharmacocinétique (PK) de différentes formulations liposomales. L’analyse PK, généralement employée pour représenter et prédire les concentrations plasmatiques des médicaments et de leurs métabolites, a été utilisée ici pour caractériser in vivo des formulations sensibles au pH servant à modifier la distribution intracellulaire de principes actifs ainsi que des liposomes destinés au traitement des intoxications médicamenteuses. Dans un premier temps, la PK d’un copolymère sensible au pH, à base de N-isopropylacrylamide (NIPAM) et d’acide méthacrylique (MAA) a été étudiée. Ce dernier, le p(NIPAM-co-MAA) est utilisé dans notre laboratoire pour la fabrication de liposomes sensibles au pH. L’étude de PK conduite sur les profils de concentrations sanguines de différents polymères a défini les caractéristiques influençant la circulation des macromolécules dans l’organisme. La taille des molécules, leur point de trouble ainsi que la présence d’un segment hydrophobe à l’extrémité des chaînes se sont avérés déterminants. Le seuil de filtration glomérulaire du polymère a été évalué à 32 000 g/mol. Finalement, l’analyse PK a permis de s’assurer que les complexes formés par la fixation du polymère à la surface des liposomes restaient stables dans le sang, après injection par voie intraveineuse. Ces données ont établi qu’il était possible de synthétiser un polymère pouvant être adéquatement éliminé par filtration rénale et que les liposomes sensibles au pH préparés avec celui-ci demeuraient intacts dans l’organisme. En second lieu, l’analyse PK a été utilisée dans le développement de liposomes possédant un gradient de pH transmembranaire pour le traitement des intoxications médicamenteuses. Une formulation a été développée et optimisée in vitro pour capturer un médicament modèle, le diltiazem (DTZ). La formulation liposomale s’est avérée 40 fois plus performante que les émulsions lipidiques utilisées en clinique. L’analyse PK des liposomes a permis de confirmer la stabilité de la formulation in vivo et d’analyser l’influence des liposomes sur la circulation plasmatique du DTZ et de son principal métabolite, le desacétyldiltiazem (DAD). Il a été démontré que les liposomes étaient capables de capturer et de séquestrer le principe actif dans la circulation sanguine lorsque celui-ci était administré, par la voie intraveineuse. L’injection des liposomes 2 minutes avant l’administration du DTZ augmentait significativement l’aire sous la courbe du DTZ et du DAD tout en diminuant leur clairance plasmatique et leur volume de distribution. L’effet de ces modifications PK sur l’activité pharmacologique du médicament a ensuite été évalué. Les liposomes ont diminué l’effet hypotenseur du principe actif administré en bolus ou en perfusion sur une période d’une heure. Au cours de ces travaux, l’analyse PK a servi à établir la preuve de concept que des liposomes possédant un gradient de pH transmembranaire pouvaient modifier la PK d’un médicament cardiovasculaire et en diminuer l’activité pharmacologique. Ces résultats serviront de base pour le développement de la formulation destinée au traitement des intoxications médicamenteuses. Ce travail souligne la pertinence d’utiliser l’analyse PK dans la mise au point de vecteurs pharmaceutiques destinés à des applications variées. À ce stade de développement, l’aspect prédictif de l’analyse n’a pas été exploité, mais le côté descriptif a permis de comparer adéquatement diverses formulations et de tirer des conclusions pertinentes quant à leur devenir dans l’organisme. / Drug delivery is the field of pharmaceutical sciences which focuses on altering the immediate environment of drug molecules to improve their efficacy and safety. Drug delivery systems can potentiate the effect of active principles or alleviate their side effects by modifying their circulation profiles and/or biodistribution. The objective of this research project was to investigate the role of pharmacokinetic (PK) analysis in the development of novel drug delivery systems. PK analysis is generally applied to describe and predict the blood concentration profiles of low molecular weight drugs and their metabolites. Nevertheless, it is herein used to characterize the circulation of 2 liposomal formulations: pH-sensitive liposomes designed to alter the intracellular distribution of drugs and liposomes with transmembrane pH gradient for drug detoxification. The first series of experiments were designed to study the circulation kinetics of a pH-sensitive polymer prepared with N-isopropylacrylamide (NIPAM) and methacrylic acid (MAA). The copolymer p(NIPAM-co-MAA) is used in our laboratory to prepare serum-stable, PEGylated, pH-sensitive liposomes. The circulation profiles of polymers with different characteristics were characterized. The parameters which impacted the fate of the macromolecules were the length of the polymer chain, its cloud point and the presence of a hydrophobic anchor at one extremity of the molecule. The glomerular filtration cut-off of the polymer was determined to be around 32,000 g/mol. PK analysis allowed to conclude that the complexes prepared by anchoring the polymer on the surface of the liposomes remained stable in the bloodstream. This data established that pH-sensitive vesicular formulations could be produced using a polymer which could be excreted through renal filtration. It also confirmed that the formulation remained intact in the bloodstream. The second part of this work involved the development of liposomes with a transmembrane pH gradient designed to treat cardiovascular drug intoxications. Liposomes were designed and optimized in vitro to capture a model cardiovascular drug, diltiazem (DTZ). In vitro, the liposome uptake capacity was 40-fold higher than the lipid emulsion used in the clinic. PK analysis was used to verify the stability of the formulation in vivo, and to assess the impact of the liposomes on the plasma concentration of DTZ and its principal active metabolite, deacetyl-diltiazem (DAD). It was shown that the vesicles were able to capture and sequester DTZ and DAD. Injection of liposomes 2 min prior to administration of DTZ significantly increased the area under the plasma-concentration vs. time curve of both DTZ and DAD, while lowering their clearance and volume of distribution. The impact of the changes in PK on the pharmacological effect of the drug was also investigated. Liposomes tempered the hypotensive effect of the drug when the latter was administered via an intravenous bolus or a 1-h perfusion. Throughout this work, PK analysis proved to be an efficient tool to study the ability of transmembrane pH gradient liposomes to alter the blood circulation profiles of a cardiovascular drug, and to reduce its pharmacological effect. This proof of concept establishes firm ground for the further development of this colloidal formulation to treat drug intoxications. This work pointed out the relevance of PK analysis for the development of multi-purpose, colloidal drug delivery systems. At this stage, the predictive nature of the analysis was not exploited, but its descriptive properties allowed objective comparison of the circulation profiles of distinct systems and pertinent conclusions concerning their fate in vivo.

La préparation de formulations à libération contrôlée est le domaine des sciences pharmaceutiques qui vise à modifier l’environnement immédiat des principes actifs pour en améliorer l’efficacité et l’innocuité. Cet objectif peut être atteint en modifiant la cinétique de circulation dans le sang ou la distribution dans l’organisme. Le but de ce projet de recherche était d’étudier le profil pharmacocinétique (PK) de différentes formulations liposomales. L’analyse PK, généralement employée pour représenter et prédire les concentrations plasmatiques des médicaments et de leurs métabolites, a été utilisée ici pour caractériser in vivo des formulations sensibles au pH servant à modifier la distribution intracellulaire de principes actifs ainsi que des liposomes destinés au traitement des intoxications médicamenteuses. Dans un premier temps, la PK d’un copolymère sensible au pH, à base de N-isopropylacrylamide (NIPAM) et d’acide méthacrylique (MAA) a été étudiée. Ce dernier, le p(NIPAM-co-MAA) est utilisé dans notre laboratoire pour la fabrication de liposomes sensibles au pH. L’étude de PK conduite sur les profils de concentrations sanguines de différents polymères a défini les caractéristiques influençant la circulation des macromolécules dans l’organisme. La taille des molécules, leur point de trouble ainsi que la présence d’un segment hydrophobe à l’extrémité des chaînes se sont avérés déterminants. Le seuil de filtration glomérulaire du polymère a été évalué à 32 000 g/mol. Finalement, l’analyse PK a permis de s’assurer que les complexes formés par la fixation du polymère à la surface des liposomes restaient stables dans le sang, après injection par voie intraveineuse. Ces données ont établi qu’il était possible de synthétiser un polymère pouvant être adéquatement éliminé par filtration rénale et que les liposomes sensibles au pH préparés avec celui-ci demeuraient intacts dans l’organisme. En second lieu, l’analyse PK a été utilisée dans le développement de liposomes possédant un gradient de pH transmembranaire pour le traitement des intoxications médicamenteuses. Une formulation a été développée et optimisée in vitro pour capturer un médicament modèle, le diltiazem (DTZ). La formulation liposomale s’est avérée 40 fois plus performante que les émulsions lipidiques utilisées en clinique. L’analyse PK des liposomes a permis de confirmer la stabilité de la formulation in vivo et d’analyser l’influence des liposomes sur la circulation plasmatique du DTZ et de son principal métabolite, le desacétyldiltiazem (DAD). Il a été démontré que les liposomes étaient capables de capturer et de séquestrer le principe actif dans la circulation sanguine lorsque celui-ci était administré, par la voie intraveineuse. L’injection des liposomes 2 minutes avant l’administration du DTZ augmentait significativement l’aire sous la courbe du DTZ et du DAD tout en diminuant leur clairance plasmatique et leur volume de distribution. L’effet de ces modifications PK sur l’activité pharmacologique du médicament a ensuite été évalué. Les liposomes ont diminué l’effet hypotenseur du principe actif administré en bolus ou en perfusion sur une période d’une heure. Au cours de ces travaux, l’analyse PK a servi à établir la preuve de concept que des liposomes possédant un gradient de pH transmembranaire pouvaient modifier la PK d’un médicament cardiovasculaire et en diminuer l’activité pharmacologique. Ces résultats serviront de base pour le développement de la formulation destinée au traitement des intoxications médicamenteuses. Ce travail souligne la pertinence d’utiliser l’analyse PK dans la mise au point de vecteurs pharmaceutiques destinés à des applications variées. À ce stade de développement, l’aspect prédictif de l’analyse n’a pas été exploité, mais le côté descriptif a permis de comparer adéquatement diverses formulations et de tirer des conclusions pertinentes quant à leur devenir dans l’organisme. / Drug delivery is the field of pharmaceutical sciences which focuses on altering the immediate environment of drug molecules to improve their efficacy and safety. Drug delivery systems can potentiate the effect of active principles or alleviate their side effects by modifying their circulation profiles and/or biodistribution. The objective of this research project was to investigate the role of pharmacokinetic (PK) analysis in the development of novel drug delivery systems. PK analysis is generally applied to describe and predict the blood concentration profiles of low molecular weight drugs and their metabolites. Nevertheless, it is herein used to characterize the circulation of 2 liposomal formulations: pH-sensitive liposomes designed to alter the intracellular distribution of drugs and liposomes with transmembrane pH gradient for drug detoxification. The first series of experiments were designed to study the circulation kinetics of a pH-sensitive polymer prepared with N-isopropylacrylamide (NIPAM) and methacrylic acid (MAA). The copolymer p(NIPAM-co-MAA) is used in our laboratory to prepare serum-stable, PEGylated, pH-sensitive liposomes. The circulation profiles of polymers with different characteristics were characterized. The parameters which impacted the fate of the macromolecules were the length of the polymer chain, its cloud point and the presence of a hydrophobic anchor at one extremity of the molecule. The glomerular filtration cut-off of the polymer was determined to be around 32,000 g/mol. PK analysis allowed to conclude that the complexes prepared by anchoring the polymer on the surface of the liposomes remained stable in the bloodstream. This data established that pH-sensitive vesicular formulations could be produced using a polymer which could be excreted through renal filtration. It also confirmed that the formulation remained intact in the bloodstream. The second part of this work involved the development of liposomes with a transmembrane pH gradient designed to treat cardiovascular drug intoxications. Liposomes were designed and optimized in vitro to capture a model cardiovascular drug, diltiazem (DTZ). In vitro, the liposome uptake capacity was 40-fold higher than the lipid emulsion used in the clinic. PK analysis was used to verify the stability of the formulation in vivo, and to assess the impact of the liposomes on the plasma concentration of DTZ and its principal active metabolite, deacetyl-diltiazem (DAD). It was shown that the vesicles were able to capture and sequester DTZ and DAD. Injection of liposomes 2 min prior to administration of DTZ significantly increased the area under the plasma-concentration vs. time curve of both DTZ and DAD, while lowering their clearance and volume of distribution. The impact of the changes in PK on the pharmacological effect of the drug was also investigated. Liposomes tempered the hypotensive effect of the drug when the latter was administered via an intravenous bolus or a 1-h perfusion. Throughout this work, PK analysis proved to be an efficient tool to study the ability of transmembrane pH gradient liposomes to alter the blood circulation profiles of a cardiovascular drug, and to reduce its pharmacological effect. This proof of concept establishes firm ground for the further development of this colloidal formulation to treat drug intoxications. This work pointed out the relevance of PK analysis for the development of multi-purpose, colloidal drug delivery systems. At this stage, the predictive nature of the analysis was not exploited, but its descriptive properties allowed objective comparison of the circulation profiles of distinct systems and pertinent conclusions concerning their fate in vivo.