Übergewicht und Adipositas nehmen in unsere Gesellschaft einen zunehmend höheren Stellenwert ein. Diese Arbeit beschäftigt sich mit den 1-Jahresergebnissen des multimodalen Adipositasprogramms des Klinikums St. Georg. Mit der vorübergehenden Implantation eines Magenballons, einer „Very low caloried Diet“ und einer intensiven Langzeitbetreuung sollen für Patienten mit morbider Adipositas Grad III (BMI ≥ 40 kg/m²) vor einer eventuellen chirurgischen Intervention die konservativen Möglichkeiten ausgeschöpft werden. Dazu wurden folgende Fragestellungen bearbeitet: 1. Welche BMI-Reduktion und welcher EWL sind in einem Jahr möglich? 2. Gibt es abhängige Faktoren auf den Gewichtsverlust? 3. Zu welchen Veränderungen der Körperzusammensetzung kommt es im Rahmen des Gewichtsverlustes? 95 Insgesamt wurden die Ergebnisse von 65 Patienten ausgewertet, die das Programm zwischen März 2009 und Juni 2011 absolviert hatten. Mit dem Fragebogen zum Essverhalten von Pudel und Westenhöfer wurden die Störbarkeiten beim Essverhalten, sowie bereits stattgefundene Diätversuche erfasst. Außerdem konnten so Daten über den Schulabschluss und die Lebenssituation gewonnen werden. Mit der Bioelektrischen Impedanzanalyse, die in dreimonatigen Abstand durchgeführt wurde, konnte die Veränderung der Körperzusammensetzung der Patienten während der Gewichtsreduktion verfolgt werden. Nach einem Jahr zeigte sich eine hochsignifikante BMI-Reduktion von 11,2 kg/m² und ein EWL von im Mittel 35 %. Desweiteren konnte eine hochsignifikante Reduktion des Körperfetts von 26,1 kg verzeichnet werden. Patientenbezogende Faktoren, wie Geschlecht, Alter oder Bildung hatten zu keiner Zeit einen signifikanten Einfluss auf den Abnehmerfolg. So ist es Jedem möglich, in diesem konservativen Programm mit Motivation und Selbstdisziplin einen adäquaten Gewichtsverlust zu erreichen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass im Rahmen eines multimodalen Adipositasprogramms eine signifikante Gewichtsreduktion erreicht werden kann, die mit den Ergebnissen der bariatrischen Operationen vergleichbar ist. So können in multimodalen Programmen konservative Optionen maximal ausgeschöpft und die Operationsindikation selektiver gestellt werden.

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Die Adipositas mit ihren Begleiterkrankungen stellt weltweit ein progredientes Problem dar, für das es bis zum jetzigen Zeitpunkt keine langfristig effektive konservative Therapie gibt. Die einzige nachhaltig erfolgreiche Therapie besteht derzeit in der bariatrischen/metabolischen Chirurgie. Der Roux-Y-Magenbypass ist momentan eines der am häufigsten angewendeten chirurgischen Verfahren zur Therapie der Adipositas, welches zu einem dauerhaften Gewichtsverlust sowie simultaner Therapie der Begleiterkrankungen führt. Trotz der überzeugenden Therapieerfolge kommt es immer wieder zu Komplikationen bzw. einem mangelhaften Ansprechen (Non Responding) auf die Operation. Ziel der Studie war es, mithilfe eines Score-Systems schon präoperativ anhand von bestimmten Variablen das Risiko für ein schlechtes postoperatives Ergebnis bzw. ein Non Responding abzuschätzen. Auf diese Weise sollen in Zukunft mangelhafte Therapieergebnisse und postoperative Komplikationen vermieden bzw. die Nachsorge dementsprechend individuell angepasst werden. / Obesity and obesity-related comorbidities represent a progressive problem worldwide, for which there is currently no long-term effective conservative treatment. Actually, the only long-term successfull therapy is bariatric/metabolic surgery. The Roux-en-Y gastric bypass is currently one of the most frequently used surgical procedures for the treatment of obesity, which leads to permanent weight loss and simultaneous treatment of comorbidities. Despite the convincing therapeutic success, complications or a non-responding to the operation occur repeatedly. The aim of the study was to use a score system to estimate the risk of a poor postoperative result or non-responding preoperatively on the basis of certain variables. In this way, unsatisfactory therapy results and postoperative complications are to be avoided in the future and the follow-up care to be individually adapted accordingly.

Nach Angaben der WHO hat sich die Prävalenz von Adipositas seit 1975 nahezu verdreifacht, wofür neben der genetischen Disposition Sozial- und Umweltfaktoren wie die Kombination aus gesteigerter Fettaufnahme über die Nahrung sowie eine Abnahme der körperlichen Aktivität verantwortlich sind. Der Verzehr einer fettreichen Nahrung und Adipositas sind mit zahlreichen Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Störungen des Glukosestoffwechsels und Typ-2-Diabetes verbunden. Darüber hinaus geht eine ernährungsbedingte Adipositas mit kognitiven Defiziten und einem erhöhten Risiko für neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, einher, indem Entzündungen im Gehirn verstärkt und die Gehirnalterung beschleunigt werden. Der westliche Lebensstil und die ernährungsbedingte Adipositas beeinflussen zudem den funktionalen und morphologischen Phänotyp von Mikrogliazellen. Mikroglia sind immunkompetente Makrophagen des ZNS, die das Hirnparenchym fortlaufend mit ihren mobilen Zellfortsätzen auf Gewebeschäden, Infektionen oder homöostatische Störungen hin überwachen. Indem sie Krankheitserreger, apoptotische Zellen, synaptische Überreste, Toxine und Myelintrümmer aufnehmen, tragen Mikrogliazellen entscheidend zur Homöostase, Plastizität und zum Lernen bei. Die auffällige morphologische Plastizität der Mikroglia ist eine herausragende Eigenschaft dieser Zellen und die Kategorisierung der Funktion von Mikrogliazellen auf Grundlage der Morphologie ist gut etabliert. Häufig wird eine automatische Klassifizierung der morphologischen Phänotypen von Mikrogliazellen anhand quantitativer Parameter vorgenommen. Diese Ansätze sind allerdings auf einige wenige und vor allem manuell ausgewählte Kriterien beschränkt, was das Risiko eines Selektionsbias birgt und die resultierenden Klassifizierungen beeinträchtigen kann. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden Mikroglia mit Hilfe eines maschinellen Lernansatzes vier morphologischen Kategorien (verzweigt, stäbchenförmig, aktiviert, amöboid) zugeordnet. Hierfür wurde ein neuronales Faltungsnetzwerk (Convolutional Neural Network (CNN)) mit manuell ausgewählten Mikrogliazellen im Hippocampus und Kortex verschiedener Mausstämme (C57BL/6J-, db/db- und db/+-Mäuse) angewendet. Die entwickelte Methode zur Klassifizierung mikroglialer morphologischer Phänotypen wurde in einem Mausmodell des ischämischen Schlaganfalls, bei dem nachgewiesenermaßen Mikrogliazellen in den betroffenen Hirnregionen aktiviert sind, überprüft und bestätigt. Die vom ischämischen Schlaganfall betroffenen Areale im Hippocampus und Neokortex wiesen mehr aktivierte und stäbchenförmige Mikrogliazellen und folglich weniger verzweigte Mikroglia auf als die relevanten Hirnareale der kontralateralen Hemisphäre. Bereits kleine morphologische Unterschiede in Mikrogliazellen sind mit Hilfe eines CNNs nachweisbar und können auf eine beginnende Veränderung des Aktivierungszustands von Mikrogliazellen und damit auf pathologische Prozesse im Gehirn hinweisen. Im Gegensatz zur konventionellen parameterbasierten Klassifizierung, bei der vor Einteilung der Zellen in morphologische Klassen ausgewählte Parameter berechnet werden müssen, erfordert die auf einem CNN basierende Klassifizierung keine Parameter oder eine Kombination von diesen, sondern lediglich Bildausschnitte einzelner Zellen. Beim Vergleich beider Klassifizierungsmethoden wurde deutlich, dass sich die Festlegung geeigneter Parameterkombinationen und Schwellenwerte als schwierig gestaltet, da es teils sehr große Überlappungen von Parameterwerten zwischen den einzelnen Klassen gibt. Damit bietet die CNN-Klassifizierung, die sich ausschließlich auf den morphologischen Phänotyp stützt, eine leistungsstarke Alternative zur parameterbasierten Klassifizierung. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Auswirkungen einer langfristigen fettreichen Ernährung auf Verhaltensmerkmale, Mikroglia und Neuronen bei Mäusen und etwaige reversible Effekte nach einer Ernährungsumstellung untersucht. Hierfür wurden 8 Wochen alte männliche C57BL/6J-Mäuse genutzt, bei denen für 24 Wochen eine normale Diät (11 kcal% Fett), eine fettreiche Diät (59 kcal% Fett) oder ein Ernährungswechsel durchgeführt wurde. Die Folgen der ernährungsbedingten Adipositas und der Ernährungsumstellung für den allgemeinen Gesundheitszustand, die sensorischen und motorischen Fähigkeiten, das Lernen sowie das Gedächtnis wurden anhand eines angepassten Protokolls zur Bewertung des Phänotyps sowie unter Verwendung von Y-Maze-, Morris-Water-Maze- und Tail-Suspension-Tests untersucht. Neuronen und Mikroglia wurden im mediobasalen Hypothalamus, im Hippocampus und im frontalen motorischen Kortex nach einer langfristigen fettreichen Ernährung sowie einer anschließenden Ernährungsumstellung histologisch analysiert. Eine gesteigerte mikrogliale Reaktion (erhöhte Iba1-Fluoreszenzintensität, gesteigerter Anteil der Iba1-gefärbten Fläche und höhere Genexpression von Iba1) auf eine 24-wöchige fettreiche Ernährung war auf den Hypothalamus begrenzt und bestätigte vorangegangene Studien. Die detaillierte quantitative Analyse der mikroglialen Morphologie unter Verwendung des im ersten Teil dieser Arbeit beschriebenen und für Fluoreszenzaufnahmen angepassten Ansatzes zeigte bei Mikrogliazellen im Kortex und Hippocampus adipöser Mäuse keine Veränderungen in relevanten morphologischen Parametern. Eine Vergrößerung von Zell- und Somafläche oder eine verringerte Länge der Fortsätze der Mikrogliazellen hätte z. B. auf einen aktivierten morphologischen Phänotyp hingedeutet. In keiner der drei analysierten Hirnregionen wurden dystrophe Mikrogliazellen, eine Neurodegeneration oder eine Anhäufung intrazellulärer Lipidtröpfchen, wie in der Leber untersucht und nachgewiesen, beobachtet. Eine fettreiche Ernährung für 24 Wochen führte zu allgemeinen Gesundheitsproblemen in Form von Fellveränderungen (struppiges Fell mit kahlen Stellen) und Vibrissenverlust. Sensorische oder motorische Fähigkeiten und der emotionale Zustand (z. B. Motivation) adipöser Mäuse waren nicht eingeschränkt verglichen mit altersentsprechenden Kontrollmäusen (normale Ernährung oder kürzere Zeit auf fettreicher Ernährung mit anschließender Ernährungsumstellung). Dadurch konnte ausgeschlossen werden, dass die Motivation oder Leistung in den weiteren Verhaltenstests durch Veränderungen des emotionalen Zustands, schwere motorische Probleme oder eingeschränkte Reflexe beeinflusst wurde. Das Kurz- und Langzeitgedächtnis der Versuchstiere war durch eine lang anhaltende fettreiche Ernährung nicht beeinträchtigt. Mäuse, denen für längere Zeit eine fettreiche Ernährung verabreicht wurde, hielten allerdings im Vergleich zu Kontrolltieren beim Morris-Water- Maze-Test an ihrer alten Suchstrategie fest, indem sie den alten, bekannten Standort der Plattform bevorzugten, anstatt andere Quadranten zu überprüfen. Die ernährungsbedingte Adipositas hatte demzufolge bei Mäusen dieser Studie, die ab einem Alter von 8 Wochen eine fettreiche Ernährung erhielten, zwar keine Defizite beim Lernen und Langzeitgedächtnis zur Folge, könnte aber die kognitive Flexibilität beeinflusst haben. Mäuse profitierten erwartungsgemäß hinsichtlich ihres Gewichts von einer Ernährungsumstellung auf eine normale Diät. Eine morphologische Aktivierung mikroglialer Zellen im mediobasalen Hypothamus, wie nach 24 Wochen fettreicher Diät beobachtet, wurde bei Mäusen, die nach einer 24-wöchigen fettreichen Ernährung auf eine normale Ernährung für 4 Wochen umgestellt wurden, nicht beobachtet und war demnach reversibel. Zusammenfassend wurde festgestellt, dass lange Zeiträume mit übermäßigem Fett in der Nahrung allein keine Lerndefizite oder Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses verursachen, obwohl eine ernährungsbedingte Adipositas nachteilige Folgen für die kognitive Flexibilität haben kann und Mäuse von einer Ernährungsumstellung profitieren. Keine Defizite im Kurz- und Lachzeitgedächtnis nach einer langfristigen fettreichen Ernährung stehen nicht im Einklang mit Ergebnissen anderer Studien, was auf unterschiedliche Diäten, abweichendes Alter der Mäuse oder Überinterpretation zurückzuführen sein könnte. Insbesondere die Art der Nahrung sowie die genaue Zusammensetzung des Futters sind entscheidend für die Interpretation von Daten und somit für die therapeutischen Konsequenzen für Stoffwechselerkrankungen und kognitive Störungen. Zum besseren Verständnis des Zusammenhangs unterschiedlicher Risikofaktoren für neurodegenerative Erkrankungen wie M. Alzheimer und zur Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen im Mausmodell ist es nach Betrachtung der aktuellen Studienlage notwendig, den Fokus auf die Futterzusammensetzung und das Alter bei Beginn der Fütterungsstudie zu legen.:1. Einleitung 3 1.1 Mikroglia 3 1.1.1 Funktion der Mikroglia 3 1.1.2 Morphologie der Mikroglia 5 1.1.3 Darstellung der Mikroglia mit Iba1 7 1.2 Automatisierte Klassifizierung und Quantifizierung mikroglialer morphologischer Phänotypen 7 1.3 Verhaltensphänotypisierung von Mäusen 8 1.4 Morbus Alzheimer 9 1.5 Adipositas 10 1.5.1 Mikrogliale Reaktion auf fettreiche Ernährung und Adipositas 11 1.5.2 Adipositas als Risiko für M. Alzheimer 13 1.5.3 Mausmodelle für Adipositas 14 2. Fragestellungen 16 3. Publikationen 17 3.1 Classification of Microglial Morphological Phenotypes Using Machine Learning 17 3.2 Long-term diet-induced obesity does not lead to learning and memory impairment in adult mice 39 4. Zusammenfassung 81 5. Literaturverzeichnis 85 6. Darstellung des eigenen wissenschaftlichen Beitrags 97 7. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 99 8. Lebenslauf 100 9. Publikationsliste 101 10. Danksagung 102

Zur Therapie von Adipositas als weltweit wachsendes Gesundheitsproblem ist ein kaum zu überblickender Markt an Maßnahmen entstanden. Die unterschiedlichen Möglichkeiten rücken mehr in öffentliche Diskussion - auch aufgrund begrenzter finanzieller Ressourcen des Gesundheitssystems. In der vorliegenden Arbeit werden Studien aufgeführt, die sich mit der Einstellung der Allgemeinbevölkerung, medizinischen Personals sowie betroffenen Patienten bezüglich Therapiemöglichkeiten von Adipositas beschäftigen. Ergänzend dazu werden im Anschluss die Ergebnisse der Studie zur Wirksamkeitserwartung und Empfehlungsbereitschaft der deutschen Allgemeinbevölkerung bezüglich Gewichtsreduktionsmaßnahmen bei Adipositas vorgestellt. Als wirksamste Maßnahmen gelten weniger Essen und mehr Bewegung (Zustimmung 82% bzw. 98%). Die Mehrheit (57%) befindet operative Methoden, als wirksame Maßnahmen, doch nur 22% würden bariatrische Chirurgie weiterempfehlen bzw. selbst als Behandlung wählen. Die Zurückhaltung lässt sich erklären durch die allgemeine Sorge um Risiken und Komplikationen oder Unklarheit über die Kostenübernahme. Medikamente werden mit 12,5% am wenigsten als wirksam bewertet. Bei Überprüfung möglicher Einflussfaktoren zeigt die Kausalattribution signifikante Auswirkungen. Bei angenommenen internalen Ursachen erhöht sich die Wirksamkeitserwartung für konservative Maßnahmen; ein positiver Einfluss zeig sich bei operativen und medikamentösen Interventionen, wenn als Ursache von Adipositas eher genetische Faktoren vermutet werden. Wie wahrgenommene Wirksamkeit einer Maßnahme deren Akzeptanz determiniert und damit die Behandlungsentscheidung von Patienten und Ärzten beeinflussen kann, sollte Fokus weiterer Studien sein.:Tabellenverzeichnis VI Abbildungsverzeichnis VII Abkürzungsverzeichnis VII Bibliographische Beschreibung VIII 1 Einleitung 1 2 Theoretischer Hintergrund 3 2.1 Einführung in die Therapiemöglichkeiten von Adipositas 3 2.1.1 Definition und Klassifikation von Übergewicht und Adipositas 3 2.1.2 Indikationen und Therapieziele 3 2.1.3 Therapiemethoden 4 2.2 Stand der Forschung zur Einstellung der allgemeinen Bevölkerung, medizinischen Personals sowie betroffenen Patienten zur Behandlung von Adipositas 6 2.2.1 Systematik der Recherche 6 2.2.2 Ergebnisse 7 2.2.3 Diskussion und Zusammenfassung 24 3 Fragestellung 32 4 Methodik 33 4.1 Stichprobenbeziehung und Teilnehmer 33 4.2 Instrumente 34 4.2.1 Soziodemographische Erhebungen 34 4.2.2 Kausalattribution 34 4.2.3 Maßnahmen zur Gewichtsreduktion 35 4.3 Datenanalyse 35 5 Ergebnisse 37 5.1 Soziodemographische Merkmale 37 5.2 Häufigkeitsverteilung zur Wirksamkeitserwartung und Empfehlungsbereitschaft 39 5.3 Weitere bekannte Maßnahmen 40 5.4 Bivariate Analysen 40 5.5 Multivariate Analysen 42 6 Diskussion 47 7 Fazit 55 Literaturverzeichnis 57 A Materialien 61 B Statistischer Anhang 64 C Eigenständigkeitserklärung 78 D Lebenslauf 79 E Danksagung 81

Di-(2-ethylhexyl)-phthalate (DEHP), an ubiquitous environmental contaminant, has been shown to cause adverse effects on glucose homeostasis and insulin sensitivity in epidemiological studies, but the underlying mechanisms are still unknown. We therefore tested the hypothesis that chronic DEHP exposure causes impaired insulin sensitivity, affects body weight, adipose tissue (AT) function and circulating metabolic parameters of obesity resistant 129S6 mice in vivo. An obesity-resistant mouse model was chosen to reduce a potential obesity bias of DEHP effects on metabolic parameters and AT function. The metabolic effects of 10-weeks exposure to DEHP were tested by insulin tolerance tests and quantitative assessment of 183 metabolites in mice. Furthermore, 3T3-L1 cells were cultured with DEHP for two days, differentiated into mature adipocytes in which the effects on insulin stimulated glucose and palmitate uptake, lipid content as well as on mRNA/protein expression of key adipocyte genes were investigated.We observed in female mice that DEHP treatment causes enhanced weight gain, fat mass, impaired insulin tolerance, changes in circulating adiponectin and adipose tissue Pparg, adiponectin and estrogen expression. Serum metabolomics indicated a general increase in phospholipid and carnitine concentrations. In vitro, DEHP treatment increases the proliferation rate and alters glucose uptake in adipocytes. Taken together, DEHP has significant effects on adipose tissue (AT) function and alters specific serum metabolites. Although, DEHP treatment led to significantly impaired insulin tolerance, it did not affect glucose tolerance, HOMA-IR, fasting glucose, insulin or triglyceride serum concentrations. This may suggest that DEHP treatment does not cause impaired glucose metabolism at the whole body level.

Highly palatable and/or calorically dense foods, such as those rich in fat, engage the striatum to govern and set complex behaviors. Striatal dopamine signaling has been implicated in hedonic feeding and the development of obesity. Dieting and bariatric surgery have markedly different outcomes on weight loss, yet how these interventions affect central homeostatic and food reward processing remains poorly understood. Here, we propose that dieting and gastric bypass produce distinct changes in peripheral factors with known roles in regulating energy homeostasis, resulting in differential modulation of nigrostriatal and mesolimbic dopaminergic reward circuits. Enhancement of intestinal fat metabolism after gastric bypass may also modify striatal dopamine signaling contributing to its unique long-term effects on feeding behavior and body weight in obese individuals.

Highly palatable and/or calorically dense foods, such as those rich in fat, engage the striatum to govern and set complex behaviors. Striatal dopamine signaling has been implicated in hedonic feeding and the development of obesity. Dieting and bariatric surgery have markedly different outcomes on weight loss, yet how these interventions affect central homeostatic and food reward processing remains poorly understood. Here, we propose that dieting and gastric bypass produce distinct changes in peripheral factors with known roles in regulating energy homeostasis, resulting in differential modulation of nigrostriatal and mesolimbic dopaminergic reward circuits. Enhancement of intestinal fat metabolism after gastric bypass may also modify striatal dopamine signaling contributing to its unique long-term effects on feeding behavior and body weight in obese individuals.

Alterations in the dopaminergic system have been implicated in both animal and human obesity. However, to date, a comprehensive model on the nature and functional relevance of this relationship is missing. In particular, human data remain equivocal in that seemingly inconsistent reports exist of positive, negative or even no relationships between dopamine D2/D3 receptor availability in the striatum and measures of obesity. Further, data on receptor availability have been commonly interpreted as reflecting receptor density, despite the possibility of an alternative interpretation, namely alterations in the basal levels of endogenous dopaminergic tone. Here, we provide a unifying framework that is able to explain the seemingly contradictory findings and offer an alternative and novel perspective on existing data. In particular, we suggest (i) a quadratic relationship between alterations in the dopaminergic system and degree of obesity, and (ii) that the observed alterations are driven by shifts in the balance between general dopaminergic tone and phasic dopaminergic signalling. The proposed model consistently integrates human data on molecular and behavioural characteristics of overweight and obesity. Further, the model provides a mechanistic framework accounting not only for the consistent observation of altered (food) reward–responsivity but also for the differences in reinforcement learning, decision-making behaviour and cognitive performance associated with measures of obesity.

Image-based quantifications of visceral adipose tissue (VAT) volumes from segmented VAT areas are increasingly considered for risk assessment in obese patients. The goal of this study was to determine the power of partial VAT areas to predict total VAT volume in morbidly obese patients (BMI > 40 kg/m2) as a function of gender, age and anatomical landmarks. 130 morbidly obese patients (mean BMI 46.5 kg/m2; 94 females) underwent IRB-approved MRI. Total VAT volumes were predicted from segmented VAT areas (of single or five adjacent slices) at common axial landmark levels and compared with the measured ones (VVAT-T, about 40 slices between diaphragm and pelvic floor). Standard deviations σ1 and σ5 of the respective VAT volume differences served as measures of agreement. Mean VVAT-T was 4.9 L for females and 8.1 L for males. Best predictions were found at intervertebral spaces L3-L4 for females (σ5 = 688 ml, σ1 = 832 ml) and L1-L2 for males (σ5 = 846 ml, σ1 = 992 ml), irrespective of age. In conclusion, VAT volumes in morbidly obese patients can be reliably predicted by multiplying the segmented VAT area at a gender-specific lumbar reference level with a fixed scaling factor and effective slice thickness.