Übergewicht und Adipositas bei Kindern und Jugendlichen ist ein weit verbreitetes Problem der Bundesrepublik Deutschland. Auch der Anästhesist sieht sich im täglichen klinischen Alltag mit diesem Patientenkollektiv und den damit verbundenen pathophysiologischen und pharmakologischen Besonderheiten konfrontiert. In dieser Dissertation werden Anästhesieverfahren, intraoperative und postoperative Analgesie, sowie die Inzidenz von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei nicht-übergewichtigen und übergewichtigen Kindern und Jugendlichen erhoben und untersucht. Im Rahmen einer Observationsstudie wurden Daten zur Prämedikation, zu den Anästhesieverfahren, dem Einsatz von Muskelrelaxanzien, zu regional- und lokalanästhetischen Verfahren, zur PONV-Prophylaxe und Inzidenz von PONV sowie zum Analgetikabedarf intra- und postoperativ erfasst und anhand des BMI verglichen. Es konnte nachgewiesen werden, dass bei nicht-übergewichtigen Kindern und Jugendlichen signifikant häufiger eine volatile Einleitung durchgeführt wird als eine intravenöse (p < 0,05). Hinsichtlich der Dosierungen der verwendeten Medikamente ergab sich für die Prämedikation mit Midazolam eine geringere Dosierungen pro kg KG (p < 0,05); dies konnte auch für die intraoperative Analgesie mittels Metamizol i.v. und postoperativ für Paracetamol p.o. im übergewichtigen Patientenkollektiv aufgezeigt werden (p < 0,05). Übergewichtige erhalten signifikant häufiger ein Muskelrelaxanz als Nicht-übergewichtige (p < 0,05). Dabei wird bei Übergewichtigen Rocuronium signifikant häufiger als andere Muskelrelaxanzien angewandt, während bei nicht-übergewichtigen Kindern häufiger Cis-Atracurium (p < 0,05) Verwendung findet. Übergewichtige und adipöse Kinder und Jugendliche weisen keine erhöhte Inzidenz für PONV auf. Als Risikofaktor für das Auftreten von PONV, unabhängig vom Gewicht des Kindes, ist die Applikation von Piritramid, innerhalb der ersten 24 h postoperativ, zu werten (p < 0,05). Hinsichtlich der Art des operativen Eingriffes konnte die Adenotomie als signifikanter Risikofaktor für die Inzidenz von postoperativem Erbrechen, unabhängig vom Gewicht, nachgewiesen werden (p < 0,05). Die Ergebnisse werden innerhalb der Promotionsschrift aufgelistet und es werden Gründe für Unterschiede beim nicht-übergewichtigen vs. übergewichtigen Kind diskutiert

Genome wide association studies revealed an association of the single nucleotide polymorphism rs11708067 within the ADCY5 gene—encoding adenylate cyclase 5—with increased type 2 diabetes (T2D) risk and higher fasting glucose. However, it remains unclear whether the association between ADCY5 variants and glycemic traits may involve adipose tissue (AT) related mechanisms. We therefore tested the hypothesis that ADCY5 mRNA expression in human and mouse AT is related to obesity, fat distribution, T2D in humans and high fat diet (HFD) in mice. We measured ADCY5 mRNA expression in paired samples of visceral and subcutaneous adipose tissue from 244 individuals with a wide range of body weight and parameters of hyperglycemia, which have been genotyped for rs11708067. In addition, AT ADCY5 mRNA was assessed in C57BL/6NTac which underwent a 10 weeks standard chow (n = 6) or high fat diet (HFD, n = 6). In humans, visceral ADCY5 expression is significantly higher in obese compared to lean individuals. ADCY5 expression correlates with BMI, body fat mass, circulating leptin, fat distribution, waist and hip circumference, but not with fasting plasma glucose and HbA1c. Adcy5 expression in mouse AT is significantly higher after a HFD compared to chow (p<0.05). Importantly, rs11708067 is not associated with ADCY5 mRNA expression levels in either fat depot in any of the genetic models tested. Our results suggest that changes in AT ADCY5 expression are related to obesity and fat distribution, but not with impaired glucose metabolism and T2D. However, altered ADCY5 expression in AT does not seem to be the mechanism underlying the association between rs11708067 and increased T2D risk.

Background: Genome-wide association studies have identified variants within the FTO (fat mass and obesity associated) locus as the strongest predictors of obesity amongst all obesity-associated gene loci. Recent evidence suggests that variants in FTO directly affect human adipocyte function through targeting IRX3 and IRX5 and thermogenesis regulation. Aim: We addressed the relevance of this proposed FTO-IRX pathway in adipose tissue (AT) of children. Results: Expression of IRX3 was higher in adipocytes compared to SVF. We found increased adipocyte-specific expression of IRX3 and IRX5 with the presence of the FTO risk haplotype in lean children, whereas it was unaffected by risk variants in obese peers. We further show that IRX3 expression was elevated in isolated adipocytes and AT of lean compared to obese children, particularly in UCP1-negative adipocytes, and inversely correlated with BMI SDS. Independent of BMI, IRX3 expression in adipocytes was significantly related to adipocyte hypertrophy, and subsequent associations with AT inflammation and HOMA-IR in the children. Conclusion: One interpretation of our observation of FTO risk variants linked to IRX3 expression and adipocyte size restricted to lean children, along with the decreased IRX3 expression in obese compared to lean peers, may reflect a defense mechanism for protecting body-weight, which is pertinent for lean children.

Die Adipositas im Kindes- und Jugendalter geht mit einem erhöhten Risiko für psychische Komorbiditäten sowie psychosoziale Folgeprobleme einher, die den Verlauf und Erfolg einer Gewichtsreduktionsbehandlung beeinflussen können. Untersuchungen zeigen, dass vor allem Essprobleme und Essstörungen sowie affektive, Angst- und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen mit der Adipositas assoziiert sind. Hinzu kommen psychosoziale Folgen wie gewichtsbezogene Stigmatisierung, negativer Selbstwert, erhöhte Körperunzufriedenheit und verringerte Lebensqualität. Darüber hinaus wurde ein Einfluss restriktiver Ernährungspraktiken auf die Adipositas beschrieben. Deshalb erscheint es ratsam, im Rahmen der Adipositastherapie eine umfassende psychologische Diagnostik durchzuführen. Um diese zu gewährleisten, wurden in einem Überblick wichtige und bewährte deutsche psychodiagnostische Instrumente dargestellt. Untersuchungen belegen dabei deren psychometrische Güte und legen Vergleichswerte vor. Eine Anwendung dieser Verfahren kann einer optimalen Therapieplanung sowie der Verlaufskontrolle dienen. / Obesity in childhood and adolescence is accompanied by a greater risk of psychiatric co-morbidities and psychosocial consequences, which influence the course and outcome of weight reduction treatments. Investigations show that especially eating problems and eating disorders, as well as affective, anxiety, and attention-deficit/hyperactivity disorders are associated with obesity. In addition, psychosocial consequences, including weight-related teasing, lower self-esteem, increased body dissatisfaction, and lower quality of life have been reported. Furthermore, an influence of restrictive feeding practices on obesity has been described. Therefore, it appears advisable to conduct comprehensive psychological diagnostics within the scope of obesity treatment. To make this possible, the most important and well-established German psychological diagnostic instruments have been presented in an overview. Investigations have verified their psychometric quality and provided reference values. The use of these procedures will enable an optimal therapy planning, as well as the evaluation of obesity treatments.

Nob1 (New Zealand obese 1) bezeichnet einen Adipositas-QTL auf Chr. 5 der Maus (LODBMI >3,3), der in einem Rückkreuzungsexperiment der Mausstämme NZO (adipös) und SJL (schlank) identifiziert wurde. Um Kandidatengene für Adipositas zu finden, wurden mehr als 300 Nob1-Transkripte mit Hilfe von Genexpressionsanalysen auf Unterschiede in stoffwechselrelevanten Geweben zwischen beiden Mausstämmen untersucht. Sieben Gene zeigten eine differentielle Expression: 2310045A20Rik, Tbc1d1, Ppp1cb, Mll5, Insig1, Abhd1 und Alox5ap. Die codierenden Bereiche dieser Gene wurden anschließend auf Sequenzunterschiede zwischen NZO und SJL untersucht. Nur im Gen Tbc1d1, das im Peak-Bereich des Nob1 lokalisiert ist, wurde eine SJL-spezifische Deletion von sieben Basen detektiert, die zu einer Leserasterverschiebung und einem vorzeitigen Abbruch des Proteins in der funktionellen Rab-GAP-Domäne führt (Loss-of-Function-Mutation). Interessanterweise wurde eine Variante von TBC1D1 (R125W) in Kopplungsanalysen mit Adipositas beim Menschen assoziiert (Stone et al., 2006). TBC1D1 zeigt eine hohe Homologie zu TBC1D4 (AS160), das im Insulinsignalweg eine wichtige Rolle spielt. In 17 weiteren Genen im Peak-Bereich des Nob1 wurde keine weitere SJL-spezifischen Mutation detektiert. Bei NZO-Tieren erfolgte die Tbc1d1-mRNA-Expression vorwiegend in glycolytischen Fasern des Skelettmuskels. Zudem wurden zwei gewebsspezifisch exprimierte Tbc1d1-Isoformen identifiziert, die sich durch alternatives Splicen der Exone 12 und 13 unterscheiden. Die im Rahmen dieser Arbeit gefundenen Ergebnisse machen Tbc1d1 zu einem plausiblen Kandidatengen für den Nob1-QTL. Welche Funktion Tbc1d1 im Glucose- und Fettstoffwechsel des Skelettmuskels hat, muss in weiteren Analysen untersucht werden. / Nob1 (New Zealand obese 1) has been identified as an obesity QTL on chromosome 5 (LODBMI >3,3) in a backcross experiment of obese NZO and lean SJL mice. To identify candidate genes for obesity expression profiling experiments with RNA from metabolic tissues were performed with more than 300 Nob1-genes. Seven genes showed differences in mRNA expression levels between both strains: 2310045A20Rik, Tbc1d1, Ppp1cb, Mll5, Insig1, Abhd1, and Alox5ap. Sequencing of the coding regions of these genes revealed a SJL-specific deletion of seven basepairs in the Tbc1d1 gene that is located in the peak region of Nob1. This mutation leads to a frameshift resulting in a truncated protein that lacks the important Rab-GAP-domain (Loss-of-Function-mutation). Interestingly, linkage analysis of the R125W-variant of TBC1D1 has been recently associated with human obesity. TBC1D1 shows high homology to TBC1D4 (AS160) that plays an important role in the insulin signaling pathway. No other SJL-specific mutations were detected in 17 further genes in the Nob1 peak region. In NZO mice Tbc1d1 mRNA is predominantly expressed in glycolytic fibres of skeletal muscle. Two isoformes were identified differing in alternative spliced exons 12 and 13 and showing a tissue specific mRNA expression. The results presented in this work make Tbc1d1 a very feasible candidate gene to be causal for Nob1. The function of Tbc1d1 in the metabolism of carbohydrates and fat has yet to be analyzed.

Mit dem Beginn der Industrialisierung stieg in den westlichen Kulturen rasant die Prävalenz von Krankheitsbildern wie Adipositas, arterieller Hypertonie, Typ-2-Diabetes Mellitus und Hyperlipidämie, die als Cluster eines multifaktoriellen Krankheitsbildes namens „Metabolisches Syndrom“ (MTS) verstanden werden. Tierstudien, in denen durch die Inhibition der Fettsäuresynthase (FASN) ein rapider Abfall des Körpergewichts in Mäusen erzeilt wurden, bestätigen zunehmend genetische Prädispositionen als ursächlich für die Ausbildung des MTS. Um herauszufinden ob und in welchem Ausmaß das FASN-Gen mit humanen Merkmalen des MTS assoziiert ist, wurde das Gen in 48 nicht verwandten ostdeutschen Probanden sequenziert. Acht repräsentative tagging-SNPs wurden dabei identifiziert, anschließend in 1311 deutschen Probanden (Erwachsene) genotypisiert und in Fall-Kontroll-Studien zwischen 389 schlanken Probanden (BMI ≤ 25kg/m²) vs. 446 adipösen Teilnehmern (BMI ≥ 30kg/m²) sowie zwischen 502 glukosetoleranten Probanden (NGT) vs. 640 Probanden mit Typ-2-Diabetes (T2D) miteinader verglichen. Für den Polymorphismus rs2229422 (P = 1.3x10-5 adjustiert auf Alter, Geschlecht und Diabetes-status) konnten die stärksten Assoziationen mit BMI und weiteren Merkmalen der Fettleibigkeit identifiziert werden (adjustiert P < 0.05). Des Weiteren wurde der zuvor in der Literatur beschriebene protektive Einfluss der Val1483Ile Substitution (rs2228305) gegenüber Adipositas, sowie der geschlechts-spezifische Effekt auf den BMI bestätigt (adjustiert, P = 0.03).

Accumulating evidence suggests that measures of abdominal obesity outperform BMI in predicting diabetes and cardiovascular risk. However, it is debated which measure of obesity should be used. Currently, waist circumference (WC) is most commonly used and codefines the metabolic syndrome.

Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter sind Gesundheitsprobleme, die auch auf dem Gebiet der Anästhesie zunehmend relevant werden. In der vorliegenden Dissertationsschrift wurde untersucht, inwiefern übergewichtige Kinder und Jugendliche, im Vergleich zu nicht-übergewichtigen, Komplikationen des Atemwegsmanagementes und der Oxygenierung während einer Allgemeinanästhesie aufweisen und welche Bedeutung die Thematik in der deutschen Population für die Kinderanästhesie hat. Mit Hilfe spezieller Erfassungsbögen wurden folgende Parameter ermittelt und die übergewichtigen mit den nicht-übergewichtigen Studienteilnehmern verglichen: der Mallampati Score, schwierige Maskenventilation und Intubation, die Verwendung eines Atemwegshilfsmittels, der Cormack-Lehane Score und die Anzahl der Intubationsversuche. Daneben wurde die Inzidenz von Atemwegsobstruktionen (Broncho- und Laryngospasmen), Husten als Zeichen der Atemwegsirritation und Sauerstoffsättigungsabfälle um mehr als 10 % des Ausgangswertes erfasst. Es zeigte sich ein signifikant höherer Mallampati Score und ein signifikant häufigeres Auftreten von Husten (p < 0,05). Alle weiteren Parameter blieben ohne statistisch relevanten Unterschied, obwohl Atemwegshilfsmittel prozentual häufiger bei Übergewichtigen eingesetzt wurden. Bei einer gesonderten Analyse der in die Studie eingeschlossenen Untergewichtigen zeigte sich eine überraschend gehäufte Inzidenz hinsichtlich der schwierigen Laryngoskopie und einer Reintubation. Die verschiedenen Ursachen für die vorliegenden Ergebnisse werden in der Promotionsschrift detailliert diskutiert. Es wird insgesamt deutlich, dass nicht alleine Übergewicht und Adipositas ausschlaggebend für Atemwegskomplikationen sind, aber durchaus einen Risikofaktor darstellen. Darüber hinaus scheinen auch untergewichtige Kinder ein erhöhtes Risiko für Atemwegskomplikationen zu habe.

Vorliegende Dissertationsarbeit beinhaltet eine Abschätzung der durch adipositasattributable Erkrankungen verursachten direkten und indirekten Kosten für Deutschland im Jahr 2002. Nach Definition durch die WHO handelt es sich bei Adipositas um eine exzessive Vermehrung des Körperfettes mit signifikanten gesundheitlichen Konsequenzen (WHO 2008). Die Graduierung der Adipositas erfolgte nach der international anerkannten Einteilung der WHO mittels Body Mass Index. Diese Einteilung beinhaltet ein Mass welches das Körpergewicht in Relation zur Körpergrösse bewertet. Adipositasattributable Erkrankungen bezeichnen Krankheitsbilder welche in Ihrer Entstehung in eindeutigem kausalen Zusammenhang mit Adipositas gesehen werden können. Die in vorliegender Arbeit berücksichtigten adipositasattributablen Erkrankungen umfassen insgesamt 14 ICD-10-Diagnosen. Dazu zählen Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen und verschiedene Karzinomerkrankungen. Anhand statistisch belegter Daten zur Prävalenz von Übergewicht und Adipositas, sowie relativer Risiken adipositasattributabler Erkrankungen wurden adipositasattributable Fraktionen ermittelt welche als Grundlage zur Berechnung der adipositasassoziierten Kosten dienten. Das relative Risiko gibt an, um welchen Betrag das Risiko an einer Krankheit zu erkranken bei einer exponierten Person gegenüber einer nicht exponierten Person erhöht ist. Die adipositasattributable Fraktion gibt denjenigen Anteil an den Fällen einer Erkrankung an welcher einem jeweiligen Risikofaktor zugeschrieben werden kann. Zur Berechnung der Kosten wurde der gesundheitsökonomisch anerkannte Top-Down-Ansatz verwendet. Bei dieser Methode der Berechnung der direkten und indirekten adipositasattributablen Kosten werden statistische Daten einer Gesamtpopulation zur Erhebung der globalen Kosten einer Erkrankung für einen bestimmten Zeitraum herangezogen. Die statistischen Daten werden dann auf einzelne Individuen durch Division durch die Gesamtpopulation herunter gerechnet. Die direkten Kosten beinhalten eine Bewertung der adipositasattributablen Morbidität mit Ressourcenverlusten durch unmittelbare finanzielle Aufwendungen. Dazu gehören beispielsweise Krankenhauskosten, Kosten für den Hausarzt und Medikamentenkosten. In vorliegender Studie umfassten die berechneten direkten Kosten Aufwendungen aufgrund von stationärer und ambulanter Versorgung, Rehabilitation und sonstige Kosten im Sinne von Verwaltungs, Forschungs und Ausbildungskosten. Zu den indirekten Kosten werden beispielsweise Kosten aufgrund verminderter Produktivität durch Morbidität und Produktivitätsausfall aufgrund von Mortalität gezählt. Unter indirekten Kosten wird der durch Krankheit, Invalidität oder vorzeitigen Tod entstehende Verlust an Wertschöpfungspotenzial verstanden. Dazu gehören beispielsweise Kosten aufgrund verminderter Produktivität durch Morbidität und Produktivitätsausfall aufgrund von Mortalität. Insgesamt bildeten die adipositasattributablen direkten und indirekten Kosten im Jahr 2002 ein Gesamtvolumen von 8.530.630.770 Euro. Dieser Betrag entsprach cirka 0,5% des Bruttoinlandproduktes desselben Jahres mit cirka 2107,3 Mrd. Euro sowie cirka 3.8 % der gesamten Krankheitskosten für Deutschland im Jahr 2002. Diese beliefen sich auf einen Gesamtbetrag von 223,6 Mrd. Euro (statistisches Bundesamt). Die direkten Kosten bildeten mit 4.548.510.697 Euro (53%) einen etwas grösseren Anteil im Gegensatz zu den indirekten Kosten welche sich auf insgesamt 4.079.515.331 Euro (47%) beliefen. Die direkten adipositasattributablen Kosten wurden bei beiden Geschlechtern zum größten Teil durch ambulante Behandlung verursacht. Insgesamt entstand dabei im Jahr 2002 ein Betrag von 2.676.233.336 Euro was einem Anteil von 61% an den gesamten direkten Kosten entsprach. Bei den indirekten Kosten entfiel der grösste Anteil adipositasattributabler Kosten bei bezahlter sowie unbezahlter Tätigkeit auf Mortalität. Bei bezahlter Arbeit belief sich der Betrag auf 801.277.741 Euro und bei unbezahlter Arbeit auf einen Betrag von 2.007.341.715 Euro. Bei einer Analyse der direkten und indirekten Kosten nach ICD-10-Diagnose zeigte sich, dass bei den direkten Kosten der grösste Anteil der finanziellen Aufwendungen auf Diabetes Mellitus (E11) mit 1.404.943.170 Euro (31%) und auf Hypertonie (I10-I15) mit 1.190.444.553 Euro (26%) entfiel. Weitere 15% der Kosten wurden mit 712.546.029 Euro durch Adipositas und sonstige Überernährung (E65-E68) verursacht, wobei Frauen mit 450.982.438 Euro (65%) gegenüber Männern mit 261.563.591 (35%) etwa doppelt so viele Kosten verursachten. 14% der Kosten entfielen auf die ICD-10-Diagnose Koronare Herzkrankheit (I20-I25) mit insgesamt 643.601.949 Euro. Die adipositasattributablen indirekten Kosten wurden zum größten Teil durch koronare Herzkrankheit (I20-I25) mit 1.539.009.232.198 Euro verursacht. Dieser Betrag entsprach einem Anteil von 37% an den gesamten indirekten Kosten. Gefolgt wurde die Diagnose koronare Herzkrankheit (I20-I25) von der ICD-10-Diagnose Hypertonie (I10-I15), welche mit 535.794.685 Euro (12%) lediglich ein Drittel der Kosten für koronare Herzkrankheit betrug. Den drittgrössten Posten innerhalb der indirekten Kosten bildete die ICD-10-Diagnose Diabetes Mellitus (E11) mit 441.400.365 Euro (9%). Insgesamt zeigte sich dass Herz-Kreislauferkrankungen und Diabetes Mellitus bei Männern und Frauen zu den Hauptverursachern der adipositasattributablen direkten und indirekten Kosten zählten. Speziell für diese Krankheitsgruppen weisen die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass in Deutschland ein relevantes Potential für langfristige Kosteneinsparungen durch Präventionsmaßnahmen zur Vermeidung oder Verminderung von Übergewicht besteht. Daher sollte vorliegende Studie dazu anregen kosten-effektive Präventionsmaßnahmen weiter zu entwickeln, zu vertiefen und schnellstmöglich umzusetzen.

The human metabolic syndrome is characterized by a heterogenic complex of symptoms, including central obesity. Obesity itself is linked to major features of the metabolic syndrome such as insulin resistance, dyslipidemia or type 2 diabetes mellitus. It has been shown that obesity risk and resulting metabolic alterations are associated with adipose tissue distribution, adipocyte size and secretion of adipocytokines, which are in turn influenced by environmental factors and genetic susceptibility. It might be assumed that currently known genetic variants associated with obesity and/or BMI (body mass index) as well as fat distribution explain up to 20 % of the variability in BMI and so, studies employing novel strategies are inevitable. In addition to the role of genetic variation, mRNA levels of several genes have been shown to be differentially expressed in subcutaneous (SC) and visceral (Vis) adipose tissue and to be correlated with obesity-related traits. It is scarcely investigated whether the obesity risk variants also might account for the variability in mRNA expression. The present thesis deals with novel obesity candidate genes, characterized by a differential mRNA expression in various fat depots. The association of genetic variants in these genes with obesity as part of the metabolic syndrome, and related traits was investigated in well characterized German cohorts. The main method used for genotyping was described in detail in a comprehensive review providing explicit troubleshooting and description of modified protocols for specific experimental needs. Further, the influence of genotypes on the gene expression levels was examined. While the differential expression for FTO could be described for the first time, the variant rs8050136 was shown to be significantly associated with obesity but not with the expression. Genetic variants in FASN were shown to be significantly associated with obesity and related traits in a cohort of European ancestry for the very first time. Moreover, one polymorphism showed effects on the ratio of Vis/SC FASN mRNA expression. While CNR1 is controversially discussed in the literature, the present work showed rather moderate effects of genetic variants on obesity. BMPR2 could be described as a novel obesity candidate gene. Amongst others, one variant was associated with obesity in a case-control design and with BMPR2 mRNA expression in Vis adipose tissue. In conclusion, the present study revealed novel genetic variants promoting obesity, and therefore a metabolic risk, which might be partly explicable through an influence of these variants on the mRNA expression levels of the genes in the adipose tissue depots. These findings contribute to better understanding of the genetic background of obesity which is essential in order to translate experimental data into diagnostic, preventive and treatment strategies.