Whereas first line therapy for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) usually includes a short-acting bronchodilator, there are suggestions that these agents may increase the risk of cardiac arrhythmias. In this thesis, we first assessed the risks associated with short-acting beta-agonists (SABA), long-acting beta-agonists (LABA), ipratropium bromide (IB), and methyl xanthines (MX) within a cohort of COPD patients using the health databases of Saskatchewan. In order to confirm these findings and to address some methodological issues we then replicated this analysis within a larger cohort of patients using the health databases of Quebec. / Our first study cohort consisted of 6,018 adults aged 55 and older, newly treated with bronchodilator medications. We found that new users of both IB and LABA increased the risk of arrhythmia (RR 2.39 [95% CI 1.42-4.05] and (RR 4.55 [95% CI 1.43-14.45] respectively). When the cohort was restricted by excluding subjects who had recently either been hospitalised or experienced an exacerbation, the elevated risk associated with the new use of IB persisted (RR 3.65 [95% CI 1.72-7.74]), an effect was detected with new use of MX (RR 5.17 [95% CI 1.38-19.30]), but there was insufficient power to detect an effect associated with the new use of LABA. / Due to both power issues and the limited availability of LABA within the Saskatchewan data, we replicated the analysis in a larger new-user cohort of 76,661 Quebec adults aged 67 and over. This study confirmed our earlier results, with an elevated risk of arrhythmia associated with the new use of both IB and LABA (RR 1.43 [95% CI 1.08-1.88]) and (RR 1.54 [95% CI 1.00-2.36]) respectively, as well as with new use of SABA (RR 1.28 [95% CI 1.02-1.61]). Finally, using marginal structural models, we demonstrated that both exacerbations of COPD as well as minor non-event arrhythmias were moderate time-dependent confounders within this setting. / In conclusion, we found that new use of bronchodilators in COPD, particularly IB and LABA, was associated with an increase in the risk of cardiac arrhythmias. We also demonstrated the method by which the time-dependent confounder status of specific model covariates may be evaluated.

Many epidemiological studies assess the effects of time-dependent exposures, where both the exposure status and its intensity vary over time. The analysis of such studies poses the challenge of modelling the association between complex time-dependent drug exposure and the risk, especially given the uncertainty about the etiological relevance of doses taken in different time periods. / To address this challenge, I developed a flexible method for modelling cumulative effects of time-varying exposures, weighted by recency, represented by time-dependent covariates in the Cox proportional hazards model. The function that assigns weights to doses taken in the past is estimated using cubic regression splines. Models with different number of knots and constraints are estimated. Bootstrap techniques are used to obtain pointwise confidence bands around the weight functions, accounting for both the sampling variation of the regression coefficients, and the uncertainty at the model selection stage, i.e. the additional variance due to a posteriori selection of the number of knots. / To assess the method in simulations, I had to develop and validate a novel algorithm to generate event times conditional on time-dependent covariates and compared it with the algorithms available in the literature. The proposed algorithm extends a previously proposed permutational algorithm to include a rejection sampler. While all the algorithms generated data sets that, once analyzed, provided virtually unbiased estimates with comparable variances, the algorithm that I proposed reduced the computational time by more than 50 per cent relative to alternative methods. I used simulations to systematically investigate the properties of the weighted cumulative dose method. Six different weight functions were considered. Simulations showed that in most situations, the proposed method was able to capture the shape of the true weight functions and to produce estimates of the magnitude of the exposure effect on the risk that were close to those used to generate the data. I finally illustrated the use of the weighted cumulative dose modelling by reassessing the association between the use of selected benzodiazepines and fall-related injuries, using administrative data on a cohort of elderly who initiated their use of benzodiazepines between 1990 and 2004.

Thesis (Ph. D.)--University of Oklahoma. / Bibliography: leaves 113-119.

Introdução: Na fase pré-comercialização, os ensaios clínicos randomizados (ECRs) constituem-se em ferramenta primordial no acúmulo de informação sobre a segurança de um medicamento. Recomendações têm sido publicadas no sentido de que a informação sobre eventos adversos seja adequadamente descrita nesses estudos. Na fase pós-comercialização, vigilância ativa e passiva complementam-se e relatos de caso de reações adversas a medicamentos (RAMs) publicados em revistas médicas deveriam contribuir no processo de geração de sinal, alertando o meio científico e auxiliando na adoção de medidas pelas agências regulatórias de medicamentos. Seu impacto, no entanto, é incerto, seja na geração de estudos confirmatórios ou incorporação das RAMs em fontes de informação sobre medicamentos utilizadas na prática médica. Objetivo: avaliar, em revistas de alto impacto da área médica: 1) a adoção das recomendações da versão do CONSORT “Better Reporting of Harms in Randomized Trials: An Extension of the CONSORT Statement” e das recomendações propostas por outros autores em ECRs envolvendo medicamentos publicados em 2009; 2) o impacto de relatos de caso de RAMs novas publicados em 1998, através da geração de estudos controlados confirmatórios e inclusão na base de dados MICROMEDEX e no British National Formulary (BNF). Metodologia: Através de buscas no Medline, foram selecionados todos os ECRs envolvendo medicamentos publicados em 2009 nas revistas British Medical Journal, The Journal of The American Medical Association, The Lancet e The New England Journal of Medicine e os relatos de caso publicados em 1998 nas revistas Annals of Internal Medicine, Archives of Internal Medicine, The Journal of the American Medical Association e New England Journal of Medicine. Baseando-se nas recomendações propostas por Ioannidis e Lau e na versão ampliada do CONSORT, as informações sobre eventos adversos foram extraídas dos ECRs. O impacto dos relatos de caso foi avaliado através da geração de estudos controlados confirmatórios publicados em revistas indexadas no Medline e/ou EMBASE e da incorporação da informação na base de dados MICROMEDEX e no BNF. Resultados: Dos 122 ECRs analisados, 32,8% objetivaram avaliar desfechos de segurança do medicamento em questão (posicionando-se a este respeito na introdução), 72,1% mencionaram riscos no título ou resumo; 10,7% esclareceram como a informação sobre riscos foi coletada; 46,7% apresentaram as frequências dos eventos adversos, separando-os por tipo e braço do estudo e especificando se algum tipo de evento adverso não ocorreu; e 18,0% apresentaram discussão balanceada sobre riscos e benefícios. Dos 32 relatos de caso de RAMs novas avaliados, verificou-se a inclusão da RAM em questão no MICROMEDEX em 16 (50%) relatos de caso e, no BNF, em 10 (32,1%). Observou-se geração de estudos controlados confirmatórios para 4 (12,5%) relatos. Conclusões: Informações importantes sobre eventos adversos permanecem insuficientemente atendidas em ECRs. Relatos de caso publicados em revistas médicas desempenham papel importante no processo de geração de sinal, impactando relativamente na geração de estudos confirmatórios e em fontes de informação da prática médica. / Introduction: In pre-commercialization phase, randomized clinical trials (RCTs) represent an essential tool for obtaining information on drug safety. Recommendations have been published so that the information about adverse events is properly described in these studies. In the pre-commercialization phase, active and passive vigilance complement one another, and case reports of adverse reactions to drugs (ADRs) published in medical journals should contribute for the process of sign generation, making the scientific world alert and supporting the adoption of measures by the regulatory drug agencies. Its impact, nonetheless, remains uncertain, both regarding the generation of confirmation studies and the ADR acceptance in the drug information sources used in the medical practice. This study aims at assessing, in highly-impacting medical journals: the compliance with the recommendations from the CONSORT version ‘Better Reporting of Harms in Randomized Trials: An Extension of the CONSORT Statement’ , as well as with the ones proposed by other authors in RCTs involving drugs, published in 2009; the impact of new ADR case reports published in 1998, through carrying out controlled confirmation studies and including them in the MICROMEDEX databank and in the British National Formulary (BNF). Methodology: Through Medline search, all the RCTs involving drugs published in 2009 in the journals British Medical Journal, The Journal of The American Medical Association, The Lancet and The New England Journal of Medicine were chosen. The same was done for the case reports published in 1998 in the Annals of Internal Medicine, Archives of Internal Medicine, The Journal of the American Medical Association and New England Journal of Medicine. Based on the recommendations proposed by Ioannidis and Lau and in the CONSORT comprehensive version, the information on adverse events was extracted from the RCTs. The impact of the case reports was assessed through carrying out controlled confirmation studies published in journals indexed in the Medline and/or EMBASE and the inclusion of this information in the MICROMEDEX databank and the BNF. Outcomes: Among the 122 RCTs analyzed, 72.1% mentioned risks in the title or abstract; 10.7% explained how information on risks had been collected; 46.7% presented adverse event frequency, sorting them by kind and study ramification, and also specifying whether some kind of adverse event had not occurred; and 18.0% presented a balanced discussion on risks and benefits. Among the 32 new ADR case reports analyzed, it was verified that these ADRs were included in the MICROMEDEX in 16 (50%) of the case reports, and in the BNF in 10 (32.1%). It was observed that controlled confirmation studies were designed for 4 (12.5%) of these studies. Conclusions: Relevant information on adverse events remains insufficient in RCTs. Case reports published in medical journals play an important part in the sign generating process, and they also relatively impact the carrying out of confirmation studies and the information sources of the medical practice.

Os sistemas de farmacovigilância fundamentam as decisões sobre segurança no uso de medicamentos regulamentados por autoridades de saúde. Estudá-los e propor estratégias de melhorias contribuem para fortalecer os sistemas de saúde, aperfeiçoando a qualidade da assistência à saúde e assegurando a segurança do paciente e coletividade. A Tese objetivou analisar a evolução e desempenho do sistema brasileiro de farmacovigilância, denominado de SINAF, e as notificações dos pacientes com suspeitas de reações adversas a medicamentos (RAMs) registradas no Notivisa-medicamento no período de 2008 a 2013 e propor uma lista-referência de códigos da CID-10 para vigilância de RAMs e intoxicações medicamentosas (IMs). A Tese compreende seis artigos científicos organizados para publicação. No primeiro, uma revisão de escopo apresentou uma perspectiva histórica para caracterizar a evolução do SINAF e lacunas identificadas no processo, como a ausência de comissão de farmacovigilância que atenda aos requisitos mínimos de um sistema de farmacovigilância propostos pela Organização Mundial da Saúde. Os artigos 2, 3 e 4 analisaram características relacionadas com o desempenho do SINAF. O artigo 2 revelou que não há preferência digital da idade na base de dados das notificações de eventos adversos a medicamentos (EAMs) do Notivisa-medicamento. Mediante uma análise comparativa, o artigo 3 mostrou diferenças entre o formulário para notificação de EAMs utilizado no SINAF e de outros doze países latinoamericanos (Argentina, Bolívia, Chile, Colômbia, Costa Rica, Cuba, Guatemala, México, Panamá, Peru, Uruguai e Venezuela), sobretudo na quantidade de variáveis para preenchimento, podendo contribuir com a subnotificação de casos. No artigo 4 – um estudo de avaliação de sistemas de vigilância de saúde pública –, revelou que o desempenho do Notivisa-medicamento foi considerado satisfatório para três atributos (flexibilidade, validade e erro preditivo positivo) e deficitário para a maioria deles (simplicidade, aceitabilidade, representatividade, completude, consistência, oportunidade e clareza metodológica). O artigo 5, mediante estudo descritivo e retrospectivo, encontrou uma taxa de notificação de RAMs de 22,8/ 1 milhão de habitantes/ano. Trata-se de taxa bastante inferior a países de alta renda como Nova Zelândia, Suécia, Austrália e Suíça que possuem mais de 300 notificações por milhão, como em relação a países de média renda, como a África do Sul, com taxa de 77 por milhão de habitantes. A população feminina (60,5%) prevaleceu no total de pacientes (26.554), assim como, a raça/cor branca (58,1%). A idade variou de 0 a 112 anos (mediana = 46 anos). Quase 1/3 (32,5%) das suspeitas de RAMs ocorreram em populações vulneráveis (idosos e crianças). Foram avaliados 54.288 pares de medicamento-reação adversa, onde prevaleceram as reações adversas graves (59,2%), com destaque para as que resultaram em efeito clinicamente importante (83,1%). O estudo 6 propôs uma lista-referência com 691 códigos da CID-10, sendo 360 (52,1%) relacionados com RAMs e 331 (47,9%) com IMs. Um total de 511 (73,9%) códigos estão relacionados com casos de admissão hospitalar e/ou óbito. Os achados da Tese evidenciam a necessidade de mudanças em diferentes aspectos estudados do SINAF, como forma de contribuir na produção de informações completas, fidedignas e mais representativas sobre danos ocasionados por medicamentos comercializados no país. / The pharmacovigilance systems support the decisions on safety when using medications regulated by health authorities. Analyzing them and proposing improvement strategies are ways to make healthcare systems stronger, improving the quality of healthcare assistance, making sure the patient is safe and that the population is ensured. The dissertation was aimed at analyzing the evolution and performance of the Brazilian pharmacovigilance system, SINAF, and the notification of patients with suspected adverse drug reactions (ADRs) registered with the notification system NOTIVISA/medication from 2008 through 2013, as well as proposing a reference list of ICD-10 codes for surveillance of ADRs and intoxication due to medication (IDM). The dissertation is comprised of six scientific articles ready to be published. The first one, a scoping review, presents a historical perspective to demonstrate the development process of SINAF and the gaps identified during the process, such as the absence of a pharmacovigilance commission that complies with the minimum requirements of a pharmacovigilance system as proposed by World Health Organization. Articles 2, 3 and 4 presents an analysis of the performance-related characteristics of SINAF. Article 2 reveals that there is no digital age preference in the adverse drug events (ADEs) database belonging to NOTIVISA/medication. Using a comparative analysis, article 3 shows differences between the form for ADEs notification using SINAF and in other twelve Latin-American countries (Bolivia, Chile, Colombia, Costa Rica, Cuba, Guatemala, Mexico, Panama, Peru, Uruguay and Venezuela), highlighting the number of variables to complete, and it may collaborate with the sub-notification of cases. Article 4 – a study on the evaluation of public health surveillance systems over time – reveal that the performance of NOTIVISA/medication was considered satisfactory regarding three attributes (flexibility, validity and positive predictive error) and deficient regarding most of the others (simplicity, acceptability, representability, integrality, consistency, opportunity and methodological clarity). Article 5, by means of a descriptive and retrospective study, found an ADR notification rate of 22.8/million inhabitants/year. This is a much lower rate than in high income countries, such as New Zealand, Sweden, Australia and Switzerland, which have over 300 notifications per million, when compared against average income, such as South Africa, with a rate of 77/million inhabitants. Female population (60.5%) prevailed in the total number of patients (26,554), as well as white race/color (58.1%). Age was between 0 - 112 years old (median = 46 years). Almost 1/3 (32.5%) of the suspected ADRs occurred in vulnerable populations (elderly and children). 54,288 pairs of medication/adverse reactions were assessed. Severe adverse reactions prevailed (59.2%), and attention is drawn to those resulting in clinically important effect (83.1%). Study 6 proposes a reference list with 691 ICD-10 codes; 360 (52.1%) out of them are ADRs-related and 331 (47.9%) out of them are IDM. A total of 511 (73.9%) codes are related to cases of hospital admission and/or death. The dissertation findings prove the need of changes across different aspects in SINAF as a way to contribute to production of complete, reliable and representative information on damages caused by commercially available drugs in Brazil.

Submitted by ANDRESSA TRECENTI DAMACENA null (dretrecenti@hotmail.com) on 2016-05-04T11:16:43Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Andressa - Repositório.pdf: 2946507 bytes, checksum: 9abbfaa6ae7910659e2f50cdfcba9757 (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-05-04T20:44:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 damacena_at_me_bot.pdf: 2946507 bytes, checksum: 9abbfaa6ae7910659e2f50cdfcba9757 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-04T20:44:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 damacena_at_me_bot.pdf: 2946507 bytes, checksum: 9abbfaa6ae7910659e2f50cdfcba9757 (MD5) Previous issue date: 2016-02-23 / Introdução: Pré-eclâmpsia é uma síndrome sistêmica específica da gestação com etiopatogenia ainda não esclarecida, porém acredita -se ser decorrente de alterações no processo de invasão trofoblástica, com consequente inadequado suprimento sanguíneo uterino e estresse oxidativo do tecido placentário. O aumento da concentração de ácido úrico sérico materno (AU) em mulheres com pré-eclâmpsia tem sido associado com a gravidade da hipertensão, proteinúria e prognóstico materno e perinatal na gestação. Objetivos: Identificar a associação entre a concentração sérica de ácido úrico e resultados maternos e perinatais adversos e correlacionar a concentração sérica do ácido úrico materno com recémnascidos pequenos para idade gestacional e proteinúria materna. Sujeitos e Métodos: Foi realizado estudo retrospectivo, em gestantes com pré-eclâmpsia, as quais foram estratificadas de acordo com a dosagem de ácido úrico sérico em dois grupos: I (inferior a 6 mg/dL) e II (igual ou superior a 6 mg/dL) e avaliados resultados adversos maternos e perinatais. Resultados: No grupo II houve maior frequência de crise hipertensiva(25%), eclampsia(6,9%), síndrome HELPP parcial (7,8%) e síndrome HELLP(6,9%), maior número de recém-nascidos pequenos para idade gestacional(47%), menor peso do recém-nascido, maior porcentagem de óbito fetal(1,8%), de prematuridade(68%) e de índice de Apgar no 1º minuto(38%). Conclusões: Os resultados demonstram que as paciente com ácido úrico elevado apresentam piores resultados adversos tanto maternos quanto perinatais, sendo assim a dosagem de ácido úrico sérico materna associadas a outros exames clínicos e laboratoriais, pode auxiliar nos processos de decisão na prática obstétrica. / Introduction: Preeclampsia is a specific systemic disease of pregnancy with unknown etiology, but it is believed to be due to changes in the process of trophoblastic invasion, leading to an inadequate uterine blood supply and oxidative stress of the placental tissue. Increasing of maternal uric acid serum concentration (UA) in women with pre-eclampsia has been associated with the severity of hypertension, proteinuria and maternal and perinatal outcome on pregnancy. Objectives: Identify the association between serum uric acid and adverse maternal and perinatal outcomes. More specifically, the correlation of maternal UA serum concentration with newborn size for gestational age and maternal proteinuria. Subjects and Methods: Cross observational study in pregnant women with preeclampsia, which were stratified according to dose of serum uric acid into two groups, as follow: I (below 6 mg/dL) and II (greater or equal to 6 mg/dL). Maternal and perinatal adverse outcomes were examined. Results were analyzed by T - Student and chi-square tests and correlations were evaluated by Pearson test. The level of significance used was 5%. Results: In group II there were a greater frequency of hypertensive crisis, eclampsia, partial HELPP syndrome and HELLP syndrome. Also it were observed an increased number of small newborns for gestational age, lower weight of the newborn, the higher percentage of fetal death, prematurity and index Apgar at 1 minute. Conclusions: The results suggest that patients with higher uric acid have worse adverse outcomes both for maternal and perinatal. In conclusion, the dosage of maternal serum uric acid associated with other clinical and laboratory tests can help in the decision on obstetrical practice.

Orientador: Vera Terezinha Medeiros Borges / Resumo: Introdução: Pré-eclâmpsia é uma síndrome sistêmica específica da gestação com etiopatogenia ainda não esclarecida, porém acredita -se ser decorrente de alterações no processo de invasão trofoblástica, com consequente inadequado suprimento sanguíneo uterino e estresse oxidativo do tecido placentário. O aumento da concentração de ácido úrico sérico materno (AU) em mulheres com pré-eclâmpsia tem sido associado com a gravidade da hipertensão, proteinúria e prognóstico materno e perinatal na gestação. Objetivos: Identificar a associação entre a concentração sérica de ácido úrico e resultados maternos e perinatais adversos e correlacionar a concentração sérica do ácido úrico materno com recémnascidos pequenos para idade gestacional e proteinúria materna. Sujeitos e Métodos: Foi realizado estudo retrospectivo, em gestantes com pré-eclâmpsia, as quais foram estratificadas de acordo com a dosagem de ácido úrico sérico em dois grupos: I (inferior a 6 mg/dL) e II (igual ou superior a 6 mg/dL) e avaliados resultados adversos maternos e perinatais. Resultados: No grupo II houve maior frequência de crise hipertensiva(25%), eclampsia(6,9%), síndrome HELPP parcial (7,8%) e síndrome HELLP(6,9%), maior número de recém-nascidos pequenos para idade gestacional(47%), menor peso do recém-nascido, maior porcentagem de óbito fetal(1,8%), de prematuridade(68%) e de índice de Apgar no 1º minuto(38%). Conclusões: Os resultados demonstram que as paciente com ácido úrico elevado apresentam piores resulta... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Preeclampsia is a specific systemic disease of pregnancy with unknown etiology, but it is believed to be due to changes in the process of trophoblastic invasion, leading to an inadequate uterine blood supply and oxidative stress of the placental tissue. Increasing of maternal uric acid serum concentration (UA) in women with pre-eclampsia has been associated with the severity of hypertension, proteinuria and maternal and perinatal outcome on pregnancy. Objectives: Identify the association between serum uric acid and adverse maternal and perinatal outcomes. More specifically, the correlation of maternal UA serum concentration with newborn size for gestational age and maternal proteinuria. Subjects and Methods: Cross observational study in pregnant women with preeclampsia, which were stratified according to dose of serum uric acid into two groups, as follow: I (below 6 mg/dL) and II (greater or equal to 6 mg/dL). Maternal and perinatal adverse outcomes were examined. Results were analyzed by T - Student and chi-square tests and correlations were evaluated by Pearson test. The level of significance used was 5%. Results: In group II there were a greater frequency of hypertensive crisis, eclampsia, partial HELPP syndrome and HELLP syndrome. Also it were observed an increased number of small newborns for gestational age, lower weight of the newborn, the higher percentage of fetal death, prematurity and index Apgar at 1 minute. Conclusions: The results suggest that pati... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Os sistemas de farmacovigilância fundamentam as decisões sobre segurança no uso de medicamentos regulamentados por autoridades de saúde. Estudá-los e propor estratégias de melhorias contribuem para fortalecer os sistemas de saúde, aperfeiçoando a qualidade da assistência à saúde e assegurando a segurança do paciente e coletividade. A Tese objetivou analisar a evolução e desempenho do sistema brasileiro de farmacovigilância, denominado de SINAF, e as notificações dos pacientes com suspeitas de reações adversas a medicamentos (RAMs) registradas no Notivisa-medicamento no período de 2008 a 2013 e propor uma lista-referência de códigos da CID-10 para vigilância de RAMs e intoxicações medicamentosas (IMs). A Tese compreende seis artigos científicos organizados para publicação. No primeiro, uma revisão de escopo apresentou uma perspectiva histórica para caracterizar a evolução do SINAF e lacunas identificadas no processo, como a ausência de comissão de farmacovigilância que atenda aos requisitos mínimos de um sistema de farmacovigilância propostos pela Organização Mundial da Saúde. Os artigos 2, 3 e 4 analisaram características relacionadas com o desempenho do SINAF. O artigo 2 revelou que não há preferência digital da idade na base de dados das notificações de eventos adversos a medicamentos (EAMs) do Notivisa-medicamento. Mediante uma análise comparativa, o artigo 3 mostrou diferenças entre o formulário para notificação de EAMs utilizado no SINAF e de outros doze países latinoamericanos (Argentina, Bolívia, Chile, Colômbia, Costa Rica, Cuba, Guatemala, México, Panamá, Peru, Uruguai e Venezuela), sobretudo na quantidade de variáveis para preenchimento, podendo contribuir com a subnotificação de casos. No artigo 4 – um estudo de avaliação de sistemas de vigilância de saúde pública –, revelou que o desempenho do Notivisa-medicamento foi considerado satisfatório para três atributos (flexibilidade, validade e erro preditivo positivo) e deficitário para a maioria deles (simplicidade, aceitabilidade, representatividade, completude, consistência, oportunidade e clareza metodológica). O artigo 5, mediante estudo descritivo e retrospectivo, encontrou uma taxa de notificação de RAMs de 22,8/ 1 milhão de habitantes/ano. Trata-se de taxa bastante inferior a países de alta renda como Nova Zelândia, Suécia, Austrália e Suíça que possuem mais de 300 notificações por milhão, como em relação a países de média renda, como a África do Sul, com taxa de 77 por milhão de habitantes. A população feminina (60,5%) prevaleceu no total de pacientes (26.554), assim como, a raça/cor branca (58,1%). A idade variou de 0 a 112 anos (mediana = 46 anos). Quase 1/3 (32,5%) das suspeitas de RAMs ocorreram em populações vulneráveis (idosos e crianças). Foram avaliados 54.288 pares de medicamento-reação adversa, onde prevaleceram as reações adversas graves (59,2%), com destaque para as que resultaram em efeito clinicamente importante (83,1%). O estudo 6 propôs uma lista-referência com 691 códigos da CID-10, sendo 360 (52,1%) relacionados com RAMs e 331 (47,9%) com IMs. Um total de 511 (73,9%) códigos estão relacionados com casos de admissão hospitalar e/ou óbito. Os achados da Tese evidenciam a necessidade de mudanças em diferentes aspectos estudados do SINAF, como forma de contribuir na produção de informações completas, fidedignas e mais representativas sobre danos ocasionados por medicamentos comercializados no país. / The pharmacovigilance systems support the decisions on safety when using medications regulated by health authorities. Analyzing them and proposing improvement strategies are ways to make healthcare systems stronger, improving the quality of healthcare assistance, making sure the patient is safe and that the population is ensured. The dissertation was aimed at analyzing the evolution and performance of the Brazilian pharmacovigilance system, SINAF, and the notification of patients with suspected adverse drug reactions (ADRs) registered with the notification system NOTIVISA/medication from 2008 through 2013, as well as proposing a reference list of ICD-10 codes for surveillance of ADRs and intoxication due to medication (IDM). The dissertation is comprised of six scientific articles ready to be published. The first one, a scoping review, presents a historical perspective to demonstrate the development process of SINAF and the gaps identified during the process, such as the absence of a pharmacovigilance commission that complies with the minimum requirements of a pharmacovigilance system as proposed by World Health Organization. Articles 2, 3 and 4 presents an analysis of the performance-related characteristics of SINAF. Article 2 reveals that there is no digital age preference in the adverse drug events (ADEs) database belonging to NOTIVISA/medication. Using a comparative analysis, article 3 shows differences between the form for ADEs notification using SINAF and in other twelve Latin-American countries (Bolivia, Chile, Colombia, Costa Rica, Cuba, Guatemala, Mexico, Panama, Peru, Uruguay and Venezuela), highlighting the number of variables to complete, and it may collaborate with the sub-notification of cases. Article 4 – a study on the evaluation of public health surveillance systems over time – reveal that the performance of NOTIVISA/medication was considered satisfactory regarding three attributes (flexibility, validity and positive predictive error) and deficient regarding most of the others (simplicity, acceptability, representability, integrality, consistency, opportunity and methodological clarity). Article 5, by means of a descriptive and retrospective study, found an ADR notification rate of 22.8/million inhabitants/year. This is a much lower rate than in high income countries, such as New Zealand, Sweden, Australia and Switzerland, which have over 300 notifications per million, when compared against average income, such as South Africa, with a rate of 77/million inhabitants. Female population (60.5%) prevailed in the total number of patients (26,554), as well as white race/color (58.1%). Age was between 0 - 112 years old (median = 46 years). Almost 1/3 (32.5%) of the suspected ADRs occurred in vulnerable populations (elderly and children). 54,288 pairs of medication/adverse reactions were assessed. Severe adverse reactions prevailed (59.2%), and attention is drawn to those resulting in clinically important effect (83.1%). Study 6 proposes a reference list with 691 ICD-10 codes; 360 (52.1%) out of them are ADRs-related and 331 (47.9%) out of them are IDM. A total of 511 (73.9%) codes are related to cases of hospital admission and/or death. The dissertation findings prove the need of changes across different aspects in SINAF as a way to contribute to production of complete, reliable and representative information on damages caused by commercially available drugs in Brazil.

Introdução: Na fase pré-comercialização, os ensaios clínicos randomizados (ECRs) constituem-se em ferramenta primordial no acúmulo de informação sobre a segurança de um medicamento. Recomendações têm sido publicadas no sentido de que a informação sobre eventos adversos seja adequadamente descrita nesses estudos. Na fase pós-comercialização, vigilância ativa e passiva complementam-se e relatos de caso de reações adversas a medicamentos (RAMs) publicados em revistas médicas deveriam contribuir no processo de geração de sinal, alertando o meio científico e auxiliando na adoção de medidas pelas agências regulatórias de medicamentos. Seu impacto, no entanto, é incerto, seja na geração de estudos confirmatórios ou incorporação das RAMs em fontes de informação sobre medicamentos utilizadas na prática médica. Objetivo: avaliar, em revistas de alto impacto da área médica: 1) a adoção das recomendações da versão do CONSORT “Better Reporting of Harms in Randomized Trials: An Extension of the CONSORT Statement” e das recomendações propostas por outros autores em ECRs envolvendo medicamentos publicados em 2009; 2) o impacto de relatos de caso de RAMs novas publicados em 1998, através da geração de estudos controlados confirmatórios e inclusão na base de dados MICROMEDEX e no British National Formulary (BNF). Metodologia: Através de buscas no Medline, foram selecionados todos os ECRs envolvendo medicamentos publicados em 2009 nas revistas British Medical Journal, The Journal of The American Medical Association, The Lancet e The New England Journal of Medicine e os relatos de caso publicados em 1998 nas revistas Annals of Internal Medicine, Archives of Internal Medicine, The Journal of the American Medical Association e New England Journal of Medicine. Baseando-se nas recomendações propostas por Ioannidis e Lau e na versão ampliada do CONSORT, as informações sobre eventos adversos foram extraídas dos ECRs. O impacto dos relatos de caso foi avaliado através da geração de estudos controlados confirmatórios publicados em revistas indexadas no Medline e/ou EMBASE e da incorporação da informação na base de dados MICROMEDEX e no BNF. Resultados: Dos 122 ECRs analisados, 32,8% objetivaram avaliar desfechos de segurança do medicamento em questão (posicionando-se a este respeito na introdução), 72,1% mencionaram riscos no título ou resumo; 10,7% esclareceram como a informação sobre riscos foi coletada; 46,7% apresentaram as frequências dos eventos adversos, separando-os por tipo e braço do estudo e especificando se algum tipo de evento adverso não ocorreu; e 18,0% apresentaram discussão balanceada sobre riscos e benefícios. Dos 32 relatos de caso de RAMs novas avaliados, verificou-se a inclusão da RAM em questão no MICROMEDEX em 16 (50%) relatos de caso e, no BNF, em 10 (32,1%). Observou-se geração de estudos controlados confirmatórios para 4 (12,5%) relatos. Conclusões: Informações importantes sobre eventos adversos permanecem insuficientemente atendidas em ECRs. Relatos de caso publicados em revistas médicas desempenham papel importante no processo de geração de sinal, impactando relativamente na geração de estudos confirmatórios e em fontes de informação da prática médica. / Introduction: In pre-commercialization phase, randomized clinical trials (RCTs) represent an essential tool for obtaining information on drug safety. Recommendations have been published so that the information about adverse events is properly described in these studies. In the pre-commercialization phase, active and passive vigilance complement one another, and case reports of adverse reactions to drugs (ADRs) published in medical journals should contribute for the process of sign generation, making the scientific world alert and supporting the adoption of measures by the regulatory drug agencies. Its impact, nonetheless, remains uncertain, both regarding the generation of confirmation studies and the ADR acceptance in the drug information sources used in the medical practice. This study aims at assessing, in highly-impacting medical journals: the compliance with the recommendations from the CONSORT version ‘Better Reporting of Harms in Randomized Trials: An Extension of the CONSORT Statement’ , as well as with the ones proposed by other authors in RCTs involving drugs, published in 2009; the impact of new ADR case reports published in 1998, through carrying out controlled confirmation studies and including them in the MICROMEDEX databank and in the British National Formulary (BNF). Methodology: Through Medline search, all the RCTs involving drugs published in 2009 in the journals British Medical Journal, The Journal of The American Medical Association, The Lancet and The New England Journal of Medicine were chosen. The same was done for the case reports published in 1998 in the Annals of Internal Medicine, Archives of Internal Medicine, The Journal of the American Medical Association and New England Journal of Medicine. Based on the recommendations proposed by Ioannidis and Lau and in the CONSORT comprehensive version, the information on adverse events was extracted from the RCTs. The impact of the case reports was assessed through carrying out controlled confirmation studies published in journals indexed in the Medline and/or EMBASE and the inclusion of this information in the MICROMEDEX databank and the BNF. Outcomes: Among the 122 RCTs analyzed, 72.1% mentioned risks in the title or abstract; 10.7% explained how information on risks had been collected; 46.7% presented adverse event frequency, sorting them by kind and study ramification, and also specifying whether some kind of adverse event had not occurred; and 18.0% presented a balanced discussion on risks and benefits. Among the 32 new ADR case reports analyzed, it was verified that these ADRs were included in the MICROMEDEX in 16 (50%) of the case reports, and in the BNF in 10 (32.1%). It was observed that controlled confirmation studies were designed for 4 (12.5%) of these studies. Conclusions: Relevant information on adverse events remains insufficient in RCTs. Case reports published in medical journals play an important part in the sign generating process, and they also relatively impact the carrying out of confirmation studies and the information sources of the medical practice.

Introdução. As hemisferectomias são cirurgias utilizadas há décadas para se tratar epilepsias refratárias à medicação anticonvulsivante. Embora o controle das crises seja satisfatório, a morbidade, per e pós-operatória, ainda é considerada um importante fator limitante à sua utilização. Dessa maneira, compreender as complicações mais comuns do procedimento, e os fatores que as influenciam, é essencial para se estabelecer o melhor uso para a técnica. Métodos. Foram coletados dados de 30 pacientes, operados por seis cirurgiões no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo no período entre 1980 e 2003. Foram realizadas 11 hemisferectomias com a abordagem de Rasmussen, três hemisferectomias anatômicas, nove hemisferectomias funcionais extraventriculares e sete hemisferotomias. Foram estudados cinco grupo de pacientes de acordo com a fisiopatologia da doença de base: Dezesseis pacientes eram portadores de Síndrome de Rasmussen, dois da Síndrome de Sturge-Weber, quatro de malformações corticais, dois de lesões sequelares e seis de cistos porencefálicos. Os fatores de morbidade foram avaliados dentro de rês perspectivas: 1- da doença de base; 2- da técnica utilizada; e 3- do fator humano. Resultados. Nossos dados mostraram ausência de diferença estatisticamente significativa entre as técnicas cirúrgicas empregadas nos itens: tempo cirúrgico; tempo de internação na unidade de terapia intensiva; queda da hemoglobina; volume de hemoderivados transfundidos e febre no pós-operatório. Presença de leucograma acima de 15.000 leucócitos/mm3 no pós-operatório imediato foi associada a estadias mais longas na unidade de terapia intensiva A média diária de temperatura dos pacientes, mostrou temperaturas acima de 38º C entre o terceiro e sexto dia pós-operatório. Pacientes com hemimegalencefalia apresentaram temperaturas mais elevadas quando comparados com os portadores de cistos porencefálicos. Doenças com maior manto cortical contribuíram para aumentar o tempo cirúrgico, embora o fator humano tenha sido decisivo nesse item. Ao comparar nossos achados com os da literatura, vimos que os pacientes submetidos à hemisferectomia anatômica apresentaram no pós-operatório temperaturas mais elevadas e reação inflamatória liquórica mais intensa que os submetidos a técnicas de desconexão hemisférica, no entanto, a importância desse dado necessita ser estabelecida. Conclusões: O principal fator de morbidade nas hemisferectomias é a doença de base, assim, os dados presentes na literatura, incluindo nossa casuística, não nos permite concluir que uma técnica seja superior à outra ou que as técnicas desconectivas sejam melhores que as ressectivas / Hemispherectomy has been the treatment of choice in some sorts of refractory epilepsies for decades. Although surgery results in satisfactory control of seizures, its morbidity remains a major concern. Thus, understanding most common complications, as well as the factors that contribute to it, becomes an essential step to learn the limits on technique applications. Methods. Hospital charts from 30 patients operated on by six different surgeons at the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo from 1980 to 2003 were reviewed. Eleven functional hemispherectomies using Rasmussen approach, three anatomical hemispherectomies, nine extraventricular functional hemispherectomies, and seven hemispherotomies were included in this study. Sixteen patients presented with Rasmussen Syndrome, two Sturge-Weber Syndrome, four cortical malformations, two hemispheric lesions, and six porencephalic cysts. Morbidity was evaluated from three different perspectives 1- background disease, 2- employed technique, and 3- human factor. Results: our data presented no statistical difference among the employed techniques regarding 1- surgical time, 2- intensive care unit time, 3- per and postoperative fall of hemoglobin, 4- blood transfusion volume, and 5- postoperative axilar temperature variation. Patients that presented over 15,000 leucocytes per mm3 stayed longer at the intensive care unit, regardless of the surgical technique employed. Daily average temperatures varied around 38 degrees Celsius from the third to the sixth postoperative day. Patients with hemimegalencephaly had higher postoperative axilar temperatures when compared to those with porencephaly. Thicker cortical mantle contributed to increase surgical time, though human factor also showed to be important in this item. Comparing data from this study and the literature disclosed that patients undergoing anatomical hemispherectomies presented an inflammatory response in the cerebrospinal fluid more evident than those submitted to cerebral disconnection, although the importance of this finding is still elusive. Conclusions: The main factors of morbidity in the hemispherectomy are the background disease and patient\'s peculiarities, therefore, it is not reasonable to infer that there is a superior technique or that hemisphere disconnection is better than removal